Изобретение относится к способу получения новых производных гуанидина общей формулы метил; метил или R и .R вместе образует цдпь низшего алкилена содержащую 4-5 атомов углерода, которая в соответствующем случае может быть препвана атомами кислорода или азота; водород или метил; водород, метил, этил, метилтио, триест >рметил или фечил; водород или метил;

Het - гетероалкениленовая группа с 3 членами в цепи, образующая в соответствующем .случае вместе с С-И-звеном пятичленную ненасыщенную гетероциклическую систему с 2-3 гетероатомами, выбранными из атомов кислорода, азота или серы, или Het - гетероалкиленовая группа с 4-6 звеньями в цепи, дополняющая группу С-й до гетероциклического

6-8-членного цикла, содержащего наряду с атомом азота еще один гетероатом, такой как кислород, сера, азот; рот - Фенил,замещенный всоответствующем случае метилом, метокси, хлором или фтором,или ихтауе- томеров,или их солей, которые обладают ценными фармацевтическими свойствами и могут найти применение в медицине, .

Известен способ получения гуанидинов путем взаимодействия аминов с

3 1003752 ф алкилизотиомочевиной 1) или галоид- формул ТТТ содержат отсутствующую формиламидинами (2). Реакцию,«ак пра- в исходном соединении общей Формулы вило1пройодят в органическом раство- азотсодержащую группу Х, Х или У, рителе при нагревании в избытке ами- и целевой продукт выделяют в свобод.на . ном виде или в виде таутомеров или их

Цель изобретения вЂ” получение про- солей.

Ю изводных гуанидина или их таутомеров Соединения общей формулы 1i в заили их солей, обладающих гипоглике- висимости от значений Х, Xg или Х.. мическим действием. могут иметь формулу

Цель достигается способом получе- >6 3 ния произцодных гуанидина формулы йе1 или их таутомеров, или их солей, Pb.-Ì=(вЂ” N -вЂ” --, заключающимся в том, что соединение М В5 общей формулы Х

Х (х

2 В 11a)

1, Ь

° i< (11) где Х - низшая алкилтио или атом

3р гзлогена;

Ph R,В,1,R1 Het и С-М имеют укагд Х, рупп "$- N-, в которой Р ) имеет указанныезначенил

У а анныезначенил, илиМ,или могут быть соединениями общей низший алкилтио или атом гаформулы логена, г1

Х - группа вЂ” и, в которой

К< и К имеют указанные зна чения. или низший алкилтио, 25 (11Ы или атом галогена;

Х - группа 5

Въ где К, Й., g и Не с Имеют указанные35 значения или низший алкилтио,или атом галогена, при условии, что только один из заместителей Х„, X 40 или Х может означать низший алкилтио или атом галогена и где один из заместителей

Х,1, Х или Х соединен 4% двойной свлзью с атомом углерода, подвергают взаимодействию с избытком соединений формулы PhhlH<, HNR R или

56 где Х низшая алкилтио °

Соединения формул 11 а и 11 6 можно использовать в виде солей, предпочтительно в качестве гидрогалогенидов.

Реакции обмена соединений формулы 11Ь с соединением формулы TI1 осуществляют предпочтительно в апротонных растворителях. Примерами пред -" почтительно применяемых растворит рей могут служить эфир, например диэтиловый и тетрагидрофуран, низкомолекулярные алифатические кетоны и слох<ный эфир„ например ацетон, метилэтилкетон и этилацетат, ароматические углеводороды, например бензол, толуол или ксилол, а также ацетонитрил.

Особенно предпочтительно проводить реакцию обмена в диэтиловом эфире или ацетонитриле, Если же в качестве исходного соединения общей формулы 11 используют соединение формулы

55 при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной массы, причем используемые соединения общих

Где Х - алкилтиогруппа, и реакцию ведут с амином Формулы

НМК,<В, как правило, используют спирт

1ЮЮЗ У в качестве растворителя, предпочтительно низкомолекулярный алканол, например этанол, изопропанол или третичный бутанол, Предпочтительно реакцию ведут также в эфире, например диэтиловом эфире.или тетрагидрофуране,или ацетоЧитриле, при температурах от комнатной до температуры кипения реакционной массы. Реакции можно проводить 10 при более высоких температурах и закрытом реакционном сосуде под давлением, например, в тугоплавкой трубке или автоклаве.

Производные гуанидинов общей фор- 15 мулы получают s виде их солей, которые посредством, например, гидролиза в щелочной среде могут быть преобразованы в соответствующие свободные основания. При реакции обмена соеди- ур нений общей формулы Да с амином общей формулы HNR R<, амин предпочтительно используют в стехиометрическом избытке, например, в молярном соотношении 1:(1-2,0) и более. При у использовании лишь незначительного избытка амина или кислотоаддитивной соли целесообразно добавлять дополнительное стехиометрически эквивалентное количество третичного алкиламина,з© например триэтиламина или Я-этилдиизопропиламина, с целью увеличения скорости реакции.

Исходные вещества известны или, если они новые, их можно получить известными способами.

Соединения общей формулы 1(a, в которой Х означает низкомолекулярную алкилтиогруппу, можно получить, например, из соответствующих тиомочевин общей формулы если их подвергать реакции обмена с указанным алкилируащим средством формулы R R>, e которой R> означает низкомолекулярную алкильную группу, например метильную или этильную группу, и Д, означает И -толуолсульфонатную, метансульфонатную, фторсульфонатную или низкомолекулярную алкилсульфатную, например метилсульфатную, группу, предпочтительно галоген, например хлор или бром.

Соединения формулы lit), в которой Х в качестве отщепляемой группы означаст галог ен, и редпочт ит ельно хлор, получают по известному способу, подвергая изоцианиддигалогенид формулы

1 реакции обмена с амином формулы HNR R

Н ., в присутствии триалкиламина, напри- мер триэтиламина, в инертном апротонном безводном растворителе.

Соединения общей формулы Г1Ъ в которой отщепляемая группа означает, например, галоген, можно легко преобразовать известным способом в соединения формулы Л Ь, в которой

Х означает низкомолекулярную алкоксигруппу.

B зависимости от условий осуществления способа и исходных веществ получают конечные продукты в свободной форме или в виде их солей, в частности кислотоаддитивных. Кислотоаддитивные соли новых соединений можно известным способом превратить в свободные соединения, например, основными средствами, например щелочами или ионообменниками. Полученные свободные основания могут образовывать соли с органическим или неорганическими кислотами, Для получения кислотоаддитивных солей применяются, в частности, такие кислоты, которые пригодны для формирования применимых в терапии солей, например следующие кислоты - галогензамещенные водородные, серные, фосфорные, азотная, хлорная, алифатические,.алициклические, ароматические или гетероциклические карбоновые кислоты или сульфокислоты, например муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая,i малеиновая, гидроксималеиновая или пировиноградная кислоты, фенилуксусная, бензойная, И--аминобензойная, антраниловая, >-гидроксибензойная, салициловая или И-аминоса. ициловая, эмбоновая кислоты, метансульфокисло" та, этансульфокислота, гидроксиэтансульфокислота, этиленсульфокислота, галогензамещенная бензолсульфокислота толуолсульфокислота, нафталинсульфо" кислота или сульфаниловая кислота, метионин, триптофан, лизин или аргинин.

Эти или другие соли новых соединений, например пикраты, могут служить

10037 также для очистки полученных свободных оснований, если перевести свободные основания в соли, отделить их и снова высвободить из солей основания.

Пример 1. В охлажденный до

5 С раствор 24,2 г (0,1 моль) 2,5-дио метил-3-изоксазолидинимин-гидроиодида в 120 мл ацетонитрила добавляют по каплям с перемешиванием 21,25 г (0,21 моль ) триэтиламина. При даль- to нейшем охлаждении добавляют по порциям 22,47 r (0,1 моль) М -фенил-4-морфолинка рбоксимидоилхлорида, причем температура реакции поддерживается равной 5-10 С. После окончания до- 1 бавления реакционную массу перемешивают еще в течение 0,5 ч при 10 С и в течение 1 ч при комнатной температуре„ Реакционную смесь фильтруют, остаток на фильтре промывают небольшим количеством ацетонитрила и фильтрат упаривают в вакууме. Остаток смешивают с ледяным 2 н. натровым щелоком и неоднократно экстрагируют хлороформом. Объединенные, промытые до нейтральной реакции водой фазы хлороформа после сушки над сульфатом натрия упаривают и получают сырой f4--(2,5-диметил-3-изоксазолидинилиден)-N -фенил-4-морфолин-карбоксимидамид.

Фумарат, полученный посредством реЭО акции с фумаровой кислотой, плавится после перекристаллизации из этанол/

/этилацетата при 192-193 С.

Пример 2. Аналогично приме" ру 1, исходя из 12,1 г (0,05 моль) И

2,5-диметил-3-изоксазол.-:динимин-гидро иодида, 11,13 г (0,03 моль) й-фенил-1-пиперидин-карбоксимидоилхлорида;

10,63 г (0,105 моль) триэтиламина и

60 мл ацетонитрила, получают сырой

H-(2,5-диметил-3-изоксазолидинилиден)- Я -фенил-1-пиперидин-карбоксимидамид. Полученный из него с помощью фумаровой кислоты фумарат плавится при 171,5-173 С после перекристалли- 45 зации из изопропанол/этилацетата.

Пример 3. Аналогично примеру 1, исходя из 11,4 г (0,05 моль)

2-метил-3-изоксазолидинимин-гидроиодида; 11,23 г (0,05 моль) Н-Фе$6 нил-4-морфолин-ка рбоксимидоилхлорида;

10,63 г (0,105 моль) триэтиламина и 60 мл ацетонитрила, получают сырой

1 >-(2-метил-3-изоксазолидинилиден )-N -фенил-4-морфолин-карбоксимидамид (т.пл. 80-88 С, из петролейного эфи" ра). Полученный из него с помощью фумаровой кислоты фумарат плавится

52 8 при 167-168 C после перекристаллиза- ции из этанол/эфира.

Пример 4. Аналогично примеру 1, исходя из 12,8 г (0,05 моль)

2,5,5-триметил-3-изоксазолидинимин-гидроиодида; 11,25 г (0>05 моль) й"фенил-4-морфолин-карбоксимидоилхлорида; 10,63 г (0,105 моль) триэтиламина и 60 мл ацетонитрила, получают сырой М -(2,5,5-триметил-2-изоксазолидинилиден)-й -фенил- 4-морфолинкарбоксимидамид. Полученный из него с помощью фумаровой кислоты фумарат плавится при 203-204 С после переФ кристаллизации из этанол/эфира.

Пример 5 ° В раствор, содержащий 12,26 г (0,05 моль) й,й-тетраметилен-Я -фенил-хлорформамидиний хлорида (соответствует фенилимино-хлоругольная кислота-пирролидиниламид-гидрохлорида и 12,1 r (0,05 моль) 2,5-диметил-3-изоксазолидинилимин-гидроиодида в 50 мл ацетонитрила, добавляют с перемешиванием и охлаждением 15,18 г (0,15 моль) триэтиламина. Температуру реакции поддерживают равной 5-10 С. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре, а затем фильтруют. Фильтрат выпаривают в вакууме и фильтруют остаток с хлороформом через силикагель с диаметром зерен 0,063-0,200 мм. Фракции, содержащие необходимый продукт, объединяют и промывают ледяным натрооым щелоком и водой. Фазу хлороформа сушат через сульфат натрия и выпаривают в вакуу,ме, причем получают сырой и вЂ” (2,5-диметил -3-изоксазолидинилиден)- Й Фенил-1-пирролидин-карбоксимидамид.Полученный из него с помощью малеиновой кислоты малеат плавится при 114116 С после перекристаллизации из этилацетат/изопропанола.

Пример 6. а) При размешивании к 200 мл изопропанола прибавляют 19,5 г (0,05 моль) и -(1,3-диметил-2-имиаазолиаинилиден)-й -Фенилкарбамимидотиометиловый эфир-гидроиодида и

10,66 г (0,15 моль) пирролидина . Реакционную смесь кипятят в течение

30 ч с обратным холодильником и затем выпаривают. Остаток перенося в хлороформ и 1 н. натровый щелок. Промытая водой и высушенная сульфатом натрия органическая Фаза выпаривается и остаток смешивают со смесью хлороформ/метанол/концентрированный ам9 1003 миак в соотношении 40:10:l, филвтруется через силикагель с диаметром зерен 0,063-0,200 мм. Фракции, содержащие целевые продукты, выпаривают в вакууме. Полученный сырой М -(1,3-диметил-2-имидазолидинилиден)-М -фенил-1-пирролидин-карбоксимидамид пере» водят путем взаимодействия с малеиновой кислотой в малеат, который плавится при 126-127 С,йосле аерекристал-10 лизации из этилацетат/изопропанола.

Исходный продукт, М -(1,3-диметил"2-имидазолидинилиден)-М-фенилкарбамимидо-тиометиловый эфир-гидроиодид1

)) получают следующим способом. Is

6).В раствор 44,1 г (0,5 моль2 .

g, Я -диметилэтилендиамина в 300 мл толуола добавляют по каплям при перемешивании в течение 1 ч раствор 52,9 бромциана в 300 мл толуола. Реакци- 2в онную смесь перемешивают в течение

2 ч при 30 С. Реакционную массу охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и промывают остаток простым эфиром. Полученный после сушки в ва- д кууме сырой 1,3-диметил-2-имино-имидазолидин-гидробромид плавится при

153-160 С. в) Взвесь 58,2 г (0,3 моль) 1,3-диметил-2-иминоимидазолидин-гидроброми30 да в 470 мл хлороформа смешивается при перемешивании при 5 С с 30,4 r

1 0,3 моль) триэтиламина. Затем добавI ляют по каплям раствор 40,6 г

0,3 моль) фенилизотиоцианата в 235 мл хлороформа и кипятят реакционную смесь З с обратным холодильником в течение

15 ч. После охлаждения его промывают водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Получают сырую

Й-(1,3-диметил-2-имидазолидинилиден - 4В

-Я -фенилтиомочевину, которая после перекристаллизации из этанола плавится при 195-19 С. г) Во взвесь 24,8 г (О,! моль)

II-)1,3-диматил-2-имидааолидинилидан)-141 -фенилтиомочевины в 165 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям с перемешиванием при комнатной температуре раствор 21,3 г (0,15 моль) метилиодида в 35 мл тетрагидрофурана. Перемешивают в течение 15 ч при комнат-. ной температуре и затем переносят реакционную смесь в 160 мл простого эфира. Осадок отфильтровывают, промывают простым эфиром и сушат в вакууме. Полученный Ц вЂ (1,3-диметил-2-имидазолидинилиден)-g-фенилкарбэмимидо-тио752 10 метиловый эфир-гидроиодид плавится при 157-158 С.

Пример а Раствор 19,6 г Й.- 3-метил-4«

-(1,3,4)-тиадиазолин-2-илиден - М -фенилкарбамимидо-тиометиловый эфир-гидроиодида и 10,7 r пирролидина в 150 мл изопропанола кипятят в течение 15 ч с обратным холодильником. Затем реакционную смесь выпаривают до сухости и остаток хроматографируют через короткую, наполненную силикагелем колонну. Вначале элюируют хлороформом и затем смесью хлороформа и ацетона (95:5) . Последние фракции объединяют, размешивают с простым эфиром и полученный гидроиодид с помощью ноно" обменника преобразуют в гидрохлорид.

Полученный й-(3-метил-4-(1,3,Ц-тиадиазолин-2-илиден)- К -фенил-1-пирролидин-карбоксимидамид-гидрохлорид плавится при 217-218 С (разложение .

Используемый в качестве исходного соединения М-(3-метил-4-{1,3,4 .-тиадиазолин-2-илиден)-М -фенилкарбамимидо" тиометиловый эфир-гндроиодид получают следующим путем. б) Взвесь 52,7 .г 2-имино-3- метил-4-1 1,3,4)-тиадиазолин-гидроиодида и 24,3 r калий-трет-бутилата в 500 мл тетрагидрофурана перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и фильтруют через слой диатомовой земли. В фильтрат добавляют по каплям в течение 5 мин 29,3 r фенилизотиоцианата и перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем реакционную;смесь выпаривают до сухоro состояния, остаток смешивают с простым эфиром, фильтруют и еще раз перемешивают с горячим изоп1 опанолом.

Получают N-13-метил-4-(1,3,4)-тиадиа. золин-2-илиден)-И -фенилтиомочевину, Г т.пл. 174-175 С. в) Раствор 25,5 r полученного соединения в 300 мл ацетонитрила смешивают с 43,4 г метилиодида. Раствор нагревают в течение 30 мин с обратным холодильником. Выделейные при охлаждении кристаллы фильтруют, промывают сначала ацетонитрилом, затем простым эфиром и сушат. Таким образом получают й-$ З-метил-4-(1,3,4)-тиадиазолин-2-илиден)-И-фенилкарбамимидотиометиловый эфир-гидроиодид, т.пл.

190 С (разложение).

П ример 8. а) Раствор 17,6 r 2-амино-5-метил-1,3,4-тиадиазола в 350 мл изопропа11 10037 нола смешивают с 65,1 г этилиодида.

Реакционную массу нагревают в течение

l5 мин с обратным холодильником. 3атем реакционную смесь выпаривают досуха, кристаллический остаток смешивают с уксусноэтиловым эфиром и растворитель отфильтровывают. Кристаллический остаток промывают сначала уксусноэтиловым эфиром, затем простым эфиром и сушат. Получают 2-имино-3,5- 1в

"диметил-4-11,3,4)-тиадиазолин-гидроиодид с т.пл. 208 С (разложение).

Аналогично можно получить следующие соли 2-иминосоединений:

--имино-3-метил-5-этил-4-(1,3,Ц-тиадиазолин-гидроиодид, т.пл. 137138 С (разложение};

2-имино-3-метил-5-трифторметил-4-(1,3,4)-тиадиазолин-гидроиодид, т.пл. 187-188 С (разложение);

2-имино-3-метил-5-метилмеркапто-4-(1,3,4)-тиадиазолин-гидроиодид, т.пы. 205-20Р С;

2-имино-3-метил-4-фенил-4-тиазолин-гидроиодид, т.пл. 235ОC (разложение);

2-имино-3 5-диметил-4-тиазолинУ о гидроиодид, т.пл. 137-138 С;

2-имино-1,3-диметил-4-пмидазолингидроиодид, т.пл. 126-327 С, 2-имино-3-метил-4-оксазолин-гидроиодид, т.пл. 191-192 С (разложение);

2-имино-3,4,5-триметил-4-оксазолин-гидроиодид, т.пл. 169-171 С;

2-имино-3,5-диметил-4-(1,3,4)-окса диазолин-гидроиодид, т.пл. 169 С о (разложение);

Пример 9. Согласно примеру

7 б, но с применением эквимолекуляр ного количества полученного в примере 8 2-иминосоединения при реакции обмена с эквимолекулярным количеством фенилизотиоцианата получают следующие тиомочевины:

М-(3,5-диметил-4-(1,3,4)-тиадиазолин-2-илиден) -М -фенилтиомочевина, т.пл. 175-176 С;

N-(3-метил-5-этил-4-(1,3,4)-тиадиазолин-2-илиден)-N -фенилтиомочеви. на, т.пл. 135-136 С;

М-f3-метил-5-метилмеркапто-4(- (1, 3, 4) -тиадиазолин-2-илиден1-N -фенилтиомочевина, т. пл. 160-161О С;

N-(3-метил-4-тиазолин-2-илиден)-N-фенилтиомочевина, т.пл. 174-175 С; i

М-(3-метил-4-вменил-4-тиазолин-2-илиден) -N -фенилтиомочевина, 1 т . пл. 183-184 С;

52 12

IV - (3, 5-димет ил-4- т иазолин-2- илиден)- М -фенилтиомочевина, т,пл. 185186 С;

N- (1,3-диметил-4-имидазолин-2-или-: ден)- 1 1 -фенилтиомочевина, т.пл. 221-

222О С;

N-(3-метил-4-оксазолин-2-илиден)I

-N -фенилтиомочеоина, т.пл. 169-l70 С>

N -(3,4,5-триметил-4-оксазолин-2-илиден) -М -фенилтиомочевина, т,пл.

192-192,5ОС.

Аналогично получают из

2-имино-3-аллил-4-тиазолин-гидроиодида и фенилизоцианата N-(3-аллил-4-тиазолин-2-илиден)-N -фенилтиомочеI вину, т.пл. 129,5-130,5 С;

2-имино-3-метил-тиазолидин-гидроиодида и фенилизоцианата N-(3-метил-тиазолидин-2-илиден)-N -фенилтиомочевину, т.пл. 170-172 С.

Пример 10. Согласно примеру 7 в, но с применением приведенных в примере 9 мочевин в соответствующих раствори;е -. получают метиловыЕ эфир-гидроиодиды: в изопропаноле Я-(3 5-диметил-4У

-(1,3,4)-тиадиазолин-2-илиден)- Я -фенилкарбамимидо-тиометиловый эфир-гидроиодид, т.пл. 134-135 С; в тетрагидрофуране Я- 1,3-метил-5-этил;4-(1,3,4)-тиадиазолин-2-илиден)- Й-фенилкарбамимидо-тиометиловый эфир-гидроиодид, красное масло; в тетрагидрофуране 1 (3-метил-5-метилмерканто-4-(1,3,4)-тиадиазолин-2I

-илиден1- Й-фенилкарбамимидо-тиомети ловый эфир-гидроиодид, т.пл. 160,161вС; в тетрагидрофура не f4-(3-метил-4-тиазолин-2-илиден)- Й -фенилкарбамимиI до-тиометиловый эфир-гидроиодид, т,пл, 174-175 С; в тетрагидрофуране М-(3-метил-4-фенил-4-тиазолин-2-илиден) вЂ .h} -фенилкарбамимидо-тиометиловый эфир-гидроиодид, т.пл. 183-184о С; в тетрагидрофуране N-(3 5-диметил-4-тиазолин-2-илиден)-М -фенил-! карбамимидо-тиометиловый эфир-гидроиодид, т.пл. 185-186чС в ацетонитриле N-(1,3-диметил-4-имидазолин-2-илиден)-М -фенилкарбам(» имидо-тиометиловый эфир-гидроиодид, т.пл. 221 222 С; в изопропаноле N-(3-метил-4-окса1 золи н-2-илиден) - N -фен илка рбамимидо-тиометиловый эфир-гидроиодид, т.пл.

140-141 С;

13 1003 в изопропаноле N-(3,4,5- триметил-4-оксазолин-2-илиден)N -фенилкарбамимидо-тиометиловый эфир-гидроиодид, т.пл. 192 192,5 С; в тетрагидрофуране N-(3 4 )-три- з метил-4-оксазолин-2-илиден)-й -фенилкарбамимидо-тиометиловый эфир-гидроиодид, т.пл. 139-141 С.

Пример 11. Согласно примеру 7 а соответствующие метилтиогидро-. 11 иодиды из примера 10, а также соответствующие амины общей формулы

НМВ В в молярном соотношении t:3 преобразуются в кипящем с обратным холодильником изопропаноле, третичном 1з бутаноле или этаноле в следующие соединения в виде гидроиодидов. Vak таковые гидроиодиды изолируют с помощью анионообменной смолы, преобразуют в гидрохлориды или при необходимости с помощью водного раствора щелочи преобразуются в свободные основания. Посредством реакции обмена свободных оснований с соответствующей кислотой можно также получить и другие соли. й- Я,5-диметил-4-(1,3,4)-тиадиазолин-2-илиден)-й -фенил-1-пирролидин-карбоксимидамид .(свободное основание), т.лл. 98-99 С1 й-(3-метил-5-этил-4-(1,3,4)-тиадивзолин-2-илиден)-й -фенил-1-пирролидин-карбоксимидамид (свободное основание), т.гл. 85-. 86 С;

N$3-метил-5-метилмеркапто-4-., -(1,3,4)-тиадиазолин"2-илиден)-N -фе- Зз нил-1-пирролидин-карбоксимидамид(свободное основание), т.пл. 98-99 С; й-(3-метил-4-тиазолин-2-илиден)-Й-фенил-1-пирролидин-карбоксимидамид (свободное основание),т.пл. 129-130ОС; ® й-(3-ме ил-4-фенил-4-тиазолин-2-илиден)-N -фенил-1-пицролидин-карбоксимидамид (гидрохлорид 1, т.пл. 190197 С;

14 (3 5-диметил-4-тиазолин-2-или- 4s

t иден)-И-фенил-1-пирролидин-карбоксимидамид (гидрохлорид Jl, т.пл. 220,5221,5 С; и -(1,3-диметил-4-имидазолин-2-или»

1 ен)- Я -фенил-1-пирролидин-карбокси-> мидамид- 2НС F, т.пл. 17(С {разложение);

Я - (3-метил-4-оксазолин-2-илиден)- N -вменил-1-пирролидин-карбоксил идt амид (свЭ одное основание), т.пл. И

94,5-95,5 С;

И-(3,4,5-триметил-4-оксазолин-2-илиден)- N -фенил-1-пирролидин752 14 карбоксимидамид (гидрохлорид 1, т.пл. 161-163 С;

М - 3-метил-бi-(1,3,4)-тиадиазолин-2-илиден - К -фечил-диметиламинокарбоксимидамид (основание), т.пл.9192 С;

H --(3,4,5-триметил-4-оксазолин-2-илидан)-N1-фенилпирролидин-карбоксимидамид (гидрохлорид 1, т.пл. 225226 С

И -t3,5-диметил-4-(1,3,5) -тиадиазолин-2-илиден - К -фенилдиметиламинокарбоксимидамид (гидрохлорид), т.пл. 238-239«5 C (разложение);

g-(3,4,5-триметил-4-оксазолин-2-илиден) вЂ” N -фенилдиметиламино-карбI оксимидамид (Свободное основание j, т.пл. 84-86 С.

П ример 12. Раствор 9,3 г

2-имино-3-метил-тиазолидинаов 10,3 r

И-этил-диизопропиламина в 50 мл ацетонитрила в течение 15 мин добавляют каплями при комнатной температуре в раствор 14,8 r g-фенил-4-морфолин"

-карбоксимидоилхлорида в 50 мл ацетонитрила. Затем перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре и после этого в течение 3 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривают до осушки, кристаллический остаток замешивают с изопропанолом, фильтруют растворитель и полученный твердый продукт смешивают в течение

30. мин с водой, фильтруют, промывают сначала водой, затем изопропанолом и сушат Полученный и -(3-метил-тиазолидин-2-илиден) -й -фенил-4-морфолинI карбоксимидамид плавится при 144,5145,5 C.

Пример 13. Из 18,5 г 2-иминоЗ-метил-5-трифторметил-4-й-(1,3,47-тиадиазолин-гидроиодида 10 -ным натровым щелоком высвобождают основание, экстрагируют хлористым метиленом, сушат сульфатом магния и выпаривают.

Полученное основание и 7,6 r g -этилдиизопропиламина растворяют в 50 мл ацетонитрила и в течение 15 мин добавляют каплями в раствор 11,Ч r

Й-фенил-4-морфолин-карбоксимидоилхлорида в 50 мл Ацетонитрила. Затем в течение 4 ч перемешивают при комнатной температуре, реакционную смесь выпаривают до осушки, остаток смешивают с простым эфиром, фильтруют, эфирную вытяжку выпаривают и остаток после выпаривания хроматографируют через короткую, наполненную кизельгуром колонну. Элюируют сначала хло10037 ристым метиленом, затем смесью,пористого метипена с ацетоном в соотношении 97:3. Средние фракции обьединяют, их смешивают с небольшим количеством гексана, фильтруют, п !амываэт гексаном и сушат. Полученный

Я-{3-метил-5-трифторметил-,4-(1,3,4)-тиадиазолин-2-илиден)- Я -фенил-4-морфопин-карбоксимидамид плавится при

l10,5-112 С.

Пример 14. Из 14,6 г 2-имино-3-метил-4- (1,3,4) - тиадиазолин- гидроиодида 301-ным натровым щелоком высвобождают основание, включают в хлористый Не Tèëåí, сушат безводным суль- 15 фатом магния и выпаривают. Полученное основание и 7,1 г этил-диизопропиламина растворяют в 50 мл ацетонитрила и в течение 15 мин добавляют по каплям в раствор 11,2 г М-фенил-4-морфолин- 2О карбоксимидоилхлорида в 50 мл ацетонитрила. Затем в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре и в течение 3 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривают до д осушки и остаток выпаривания хроматографируют через наполненную кизельгуром колонну. Элюируют хлороформом, и полученное основание с помощью спирта„ насыщенного хлористым водородом, Зя преобразуют в гидрохлорид. После перекристалпизации из ацетонитрил-уксусного эфира получают чистый N -($-метил-4-(1,3,4)-тиадиазолин-2-илиден)1-М -фенил-4-морфолин-карбоксимидамид-гидрохлорид с т .лл,201,5-202,5 С, >5

Пример 15. Аналогично примеру 14 из 8,0 r 2-имино-3-метил -{1,3,4)-тиадиазолина и 16,7 г И -фенил-1-пиперидин-карГоксимидоилхлорида получают и -(3-мети--4-(1,3,4) -тиа- 4 диазолин-2-илиден)- 1l{- !reei n-1-пиперидин-карбоксимидамид, т.пл. 94,595,5 "-.

П р «е р 1б. Аналогично примеру 14 из 6,3 г 2-имино-3-метил-4-тиа- 45 волина и 11,2 r й-фенил-4-морфолин-карбоксимидоилхлорида получаютй -(3-метил-4-тиазолин-2-илиден)-И -фенил-4-морфопин-карбоксимидамид, т.пп.209210 Г. 50

П р и и е р 17. 120 г 2имино-3, 5-диметип-4- (1, 3,4) -оксадиазолингидроиодида подвергают реакции обмена с 11,2 r l4-Äe» a-4-морфолин-карбоксимидоипхлорида. Реакционную смесь пере-55 мешивают при комнатной температуре в течение l6 ч. Реакционную смесь выпаривают и хроматографируют через на52 16 полненную силикагелем колонну. Элюируют сначала хлороформом, затем смесью хлороформа с ацетоном в соот ношении 95:5 и смесью хлороформа с ацетоном в соотношении 95:5. Из последних фракций получают гмдрохлорид, который смешивают с 304-ным натровым щелоком. Вначале маслянистое основание вскоре кристаллизуется . Полученный N-(3,5-диметил-4-(1,3,4)-оксадиазолин-2-илиден1-N -фенил-4-морфолин-карбоксимидамид плавится при

117-118 С.

Пример 18. В 200 мл тетрагидрофурана и 111 мл 203-ного раствора фосгена в. толуопе {0,21 моль) добавляют с перемешиванием 43,3 г (,0,21 моль

N-фенил-N1,N -тетраметилентиомочевину, причем температура не должна превышать 35 С. Перемешивают еще в течео ние 15 мин при 20 С, охлаждаю до

10О С и смешивают реакционную смесь

{суспензию N,N-тетраметилен-N -фенил-!

-хпорформамидиний-хлорида) со 100 мл ацетонитрила и 50,8 г (0,21 моль)

2,5-диметил-3-изоксазолидинимин-гидроиодида. После добавления по каплям

64,8 г (0,64 моль) триэтиленамина пои

10-15О С взвесь перемешивают еще в течение l2 ч при 20 С. Фильтруют, выпаривают фильтрат в вакууме и растворяют остаток в ледяной 2 н. соляной кислоте. Сырой й-(2,5-диметил-3-изоксазолидинилиден - В -фенил-1-пирролидин-!

» карбоксимидамид-гидрохлорид экстрагируют хлороформом и экстракт хлороформа промывают 2 н. натровым щелоком и

Мю водои, сушат ерез сульфат натрия и выпаривают. Получают сырой М -(2,5-диметил-3-изоксазолидинилиден)- К -фенил-1-пирролидин-карбоксимидамид. Получаемый из него с малеиновой кислотой малеат плавится при 114-116оС (из этилацетата).

В а р и а н т, Упрощение способа заключается в том, что в раствор пирролидина в эфире или тетрагидрофуране добавляют по каплям фенилизотиоцианат, в образовавшуюся взвесь 1%-фенил-й, Й -тетраметилентиомочевины вво-! дят эквивалентное количество фосгена и далее обрабатывают реакционную. смесь, как описано, Пример 19. В раствор 8,7 r (0,05 моль1 фенипизоцианиддихлорида в 120 мл ацетонитрила добавляют кап" пями с перемешиванием при температуре от -10 до 0 С смесь 3,6 г (0,05 моль) пирролидина и 15,2 г

17 1 003 (0,45 моль) триэтиламина. РеакционнцО смесь перемешивают еще в течение

15 мин при 0 Г и затем добавляют

12,1 г (0,03 молi)) 2,5-диметил-3-изо" ксазолидинимин-гидроиодида, причем 3 температура не должна превышать 10 С.

Взвесь перемешивают в течение 1 ч при.

20 С. Фильтруют, выпаривают фильтрат и распределяют остаток между хлороформом и 2 н. натровым щелоком. Нейт-. 10 рально промытая водой и высушенная сульфатом натрия хлороформная Фаза вы париваетсл, и лолтиают сырой N-(2 р-диметил-3-изоксазолидинилиден - М -фенил"1-пирролидин-карбоксимидамид.

Получаемый из него с малеиновой кислотой сырой малеат очищают фильтрованием через силикагель с крупностью зерен .0,063-0,2 мм смесью растворителя хлороформа с метанолом в соотно- 20 шении 95:5. Чистый t4 --((2,5-диметил-3-изоксазолидинилиден)- и -фенил-1-!

-пи рролиди н-ка рбоксимидамид-малеат плавится после перекристаллизации из зтилацетата при 112-114 С. о

tl р и м е р 20. Взвесь 3 г й-(;4-метий-морфолин-3-илиден -N-фенил-5-метил-изотиомочевина-гидроиодида в

25 мл ацетонитрила смешивают, перемешивая; с 2,5 r морфолина. Смесь З0 кипятят в масляной ванне с обратным, холодильником в течение 36 ч, Ацетонитрил выпаривают при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из смеси изопропанола и этилового .

33 эфира уксусной кислоты. Получаютй -(4"метил-морфолин"3-илиден)-М-фенил-4-морфолин-карбоксимидамид-гидроиодида, который после перекристаллизации из смеси ацетона и этилового

40 эфира уксусной кислоты плавится при

165о С.

Исходное вещество для указанного синтеза получают следующим образом.

Раствор 23 г .4-метил-морфолин-3она в 100 мл безводного хлористого метилена перемешивают с охлаждением с 30 r тризтилоксоний-фторбората в

100 мл хлористого метилена. Реакционную смесь перемешивают в течение

16 ч в атмосфере, азота. Затеи в смесь в течение 3 ч вводят аммиак. Реакционную смесь оставляют на 30 ч при комнатной температуре, и раствор выпаривают на водяной ванне при 4ц С при пониженном давлении. Сырой 4-ме" тил-3-имино-морфолин растворяют в

100 мл ацетонитрила и, перемешивая при комнатной температуре, смешивают

752 18 с 24 r фенилизотиоцианата в 60 мл ацетонитрила. Смесь перемешивают и концентрируют в течение 14 ч, причем выделяется кристаллический продукт. Его перекристаллизовывают из смеси изопропанола и этилового эфира

1 уксусной кислоты. Получают N- (4-метил-морфолин-3-илиден)-й -фенилтиоо мочевину,которая плавится при 121-122 С.

Раствор 15 г N -(4-метил-морфолин-3-илиден)-й-,фенилтиомочевины в 50 мл диоксана смешивают, перемешивая, по каплям с 10 r метилиодида в 30 мл диоксана. Смесь нагревают на водяной ванне в течение 3 ч. Диоксан получают при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из смеси ацетона и этилового эфира уксусной кислоты. Получают М вЂ (4-метил-xopQorivH-3-илиден)-М-фенилос ;метил-изотиомочевина-гидроиодид, который плавится при 155 С.

Пример 21. Гмесь 3,6 r N-geнил-1-(морфолинил)-9-метилизотиомочевина-гидроиодида и 2 r 2-амино-2-тиазолина в 30 мл ацетонитрила кипятят с обратным холодильником в течение

8 ч ° Растворитель выпаривают при пониженном давлении, остаток превращают с помощью щелочи в основание и зкстрагируют хлористым метиленом. Сырое основание хроматографируют на силикагеле в этиловом эфире уксусной кислоты и колонну элюируют этиловым эфиром уксусной кислоты, содержащим возрастающие количества метанола.

Поздние фракции дают масляное основание, которое обрабатывают хлористым водородом в изопропаноле. Получают

1-(4-морфолинил)-й -фенил-М -(2-тиаТ золинил) -формамидин-гидрохлорид, который после перекристаллизации из смеси метанола и диэтилового эфира плавится .при 225-227 С.

Пример 22. Аналогично примерам 1-21 получают следующие соединения: I и - (т иоморфолин-3-илиден1 вЂ” Й -фен ил-4-морфолин- ка рбоксимидамид- r ид роиодид, т.пл. 2200С;

К-(тиоморфолин-3-илиден) вЂ” N -4-дифенил-1-пиперидин-кар оксимидамидгидроиодид, т.пл. 210 С; е и -(морфолин-3-илиден) вЂ” М -фенил-4-морфолин-карбоксимидамид-гидроиодид т.пл. 228 С;

Й- морфолин 3-илидент-Ы -фенил-4-пиперидин"карбоксимицамид-гидроиодид, т.nji. 202 С;

1003752 где Х l х х

М-1морфолин-3-илиденj- М -фенил-2,6-диметил-4-морфолин-карбоксимидамид-гидроиодид> т.пл. 230 С;

М -(тиоморфолин-3-илиден)- 1J -фенилI

-2,6-диме тил-4-морфолин-ка рбокс имидамид-гидроиодид, т.пл. 246 С;

Й -(морфолин-3-илиден)-й -фенил-1-пирролидин-, карбоксимидамид-гидроиодид, т.пл. 226 С;

М -1 4-карбзтокси-пиперазин-2-или- 1В цен)-й -фенил-1-пирролиден-карбоксимидамид-гидроиодид, т.пл. 246-247 С;

1 -(гексагидро-5Н-1,4-тиазепин-5-илиден1-Н"фенил-4-wopgozva-карбокси"мидамид-гидроиодид, т.пл. 225 С.

Новые соединения общей формулы Г и их аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами обладают ценными фармакологическими свойствами, в частности гипогликемическим действием, как это доказывается на крысах с нормальным обменом веществ после введения через рот доз, начиная с 3 мг/кг, а также на крь:сах, которые посредством инъекцию стрептозотоцина были приведены в состояние обмена веществ, близкое к диабету..

Снижение уровня сахара в крови не сопровождалось гиперлактатемией. Данные фармакологического исследования характеризуют новые соединения общей формулы 1 и их фармацевтически приемлемые соединения кислотоаддитивных солей как противодиабетические средства, которые можно применять путем 35 введения через рот для лечения runepi-ликемии млекопитающих, в частности са; dl3vG1 о диабета.

Формула изобретения водород или метил; водород, метил, этил, метилтио, трифторметил или вменил; водород или метил; е1 - гетероалкениленовая группа с 3 членами в цепи, образующая в соответствующем случае вместе с С-Я-звеном пятичленную ненасыщенную гетеро, циклическую систему с 2-3 гетероатомами, выбранными из атомов кислорода, азота или серы, или Не1 - гетероалкиленовая группа с 4-6 звеньями в цепи, дополняющая груп.пу С-Й до гетероциклического

6-8-членного цикла, содержащего, наряду с атомом азота, еще один гетероатом, такой как кислород, сера, азот;

Pb вЂ” фенил, замещенный в соответствующем случае метилом, мет.окси, хлором или фтором, или их таутомеров, или их солей, о тл и ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы 11 1 6=X5 х группа p$-Я=, B которой Р4 имеет указанные значения, или низший алкилтио или атом галогена; г группа вЂ” N, в которой К1

К 1 и Я имеют указанные знач ния, или низший алкилтио или атом, галогена; группа

1. Способ получения производных гуанидина общей формулы

В 4.

Vb М= -%=A

Не1

= к в, 1 " в

1 2. гдe P, вЂ” метил;

Ц - метил, или Я„и R вместе образуют цепь низшего алкилена, содержащую 4-5 атомов углерода, которая в соответствующем случае может быть прервана атомами кислорода или азота; где К, R4 р и Не имеют указанные значения, или низший. алкилтио или атом галогена, при условии, что только один из заместителей Х„, Х или Х.3 может означать низший алкилМ тио или атом галогена и где один из заместителей Х„, Х или Х соединен двойной связью с атомом углерода; 5

R5 при температуре от комнатной до тем.пературы кипения реакционной массы, причем используемые соединенйя об"

21 а подвергают взаимодеиствию с соединений общих формул@ ран, HNR,ß,è

1003752 22 избютйом щих формул i l.i содержат отсутствующую в исходном соединении общей фор" мулы Ц. азотсодержащую группу Х, Х или Х, и целевой продукт выделяют в свободном виде или .в виде таутоме- . ров или их солей, Источники информации, принятые .во внимание при экспертизе

1. Патент СССР ii 382280, . 1ф кл. С 07 С 129/12, опублик. 1973 °

2. Von F. Kuhle. Umsetzungen ÷în

Isocyaniddinafogen. - Ang. Chem., 1969, 81, 18-32.

Составитель Ж. Сергеева

Редактор Г. Безвершенко Техреду Т.Иаточка Корректор С. Шекмар

Заказ lб08/49 Тираж 41б Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам ивобретений и открытий

113035 Москва Ж-35 Раушская наб. 8. 4/Б

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, .ул. Проектная, 4

Способ получения производных гуанидина или их таутомеров или их солей

Гидробромид -пропил- -(бензтиазолил-2-тиоацетил)- -валеролактона, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность // 879943

Способ получения прозводных фенотиазина или их кислотно- аддитивных солей // 867309

Способ получения аминотиазоловили их кислотно-аддитивных солей // 843746

Способ получения -окси- - - бензотиазин- -карбоксамид- - диок-сидов или их солей c неоргани-ческими или органическими ocho-ваниями // 841588

Способ получения гуанидиновых производныхили их кислотно- аддитивных солей,или их комплексов c неорганическимисолями металлов // 828967

2-изопропилиденгидразино-4-фенил-5-[n-(2,6- диметоксипиримидил-4)сульфамоил фенилазо]тиазол, обладающий активностью в отношении candida albicans // 803381

2-(м-фторбензилиденгидразино)-4-хлорметил-5-п-n-замещенные сульфамоилфенилазоселеназолы, обладающие активностью в отношении антракоида и candida albicans // 792873

Способ получения -(5-тетразолил) -4-оксо-4н-пиримидо (2,1-в) бензотиазол-3-карбоксамидов или их основных солей // 784782

Продукты азосочетания диазотированного этазола с 2- арилиденгидразино-4-хлорметилселеназолами, обладающие активностью в отношении антракоида // 776035

Способ получения производных простых ариловых эфиров или их фармацевтически приемлемых солей (его варианты) // 997606

Способ получения производных фенилпирролидона или их кислотно-аддитивных солей // 878197

4-/п-(3-арил-5-фенил-2-пиразолинил-1)бензилиден/-2- фенилоксазол-5-оны в качестве органических люминофоров оранжево-красного и красного свечения // 792881

Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно, к 4-[п-(3-арил-5-фенил-2-пиразолинил-1)бензилиден]-2-фенилоксазол-5-онам формулы где Ar-фенил, п-бифенилил, п-нитрофенил или стирил, в качестве органических люминофоров оранжево-красного и красного свечения, в частности в качестве люминесцентных красителей для полимерных материалов, для термочувствительных флуоресцентных индикаторов и других целей

4- и 5-/п-(5-фенилоксазолил-2)-фенил/амино-1,8-нафтоилен-1', 2'-бензимидазол в качестве люминофора зеленого свечения // 731737

Способ получения арилтрифторэтиламинов или их солей, или их оптических изомеров, или смесей их оптических изомеров // 725561

Способ получения производных ариламинопиримидинов // 679143

Способ получения производных гуанидина // 571193

Способ получения ацилоксиалкил- гетероциклических соединений // 420180

Способ получения ацилоксиалкилгетероцикли-ческих соединений // 416947

Способ получения аминотиазоловили их кислотно-аддитивных солей // 843746