Способ получения производных цис-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро- 1-нафтиламина или их солей

 

Способ получения .производных цис-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиламина общей формулы I где R, атом водорода или С -С-,-н1 алкил; R, С -Сз-н-алкил; R-, атом водорода, хлора или С -С -алкоксигруппа; 4 и К атомы водорода, фтора, хлора брома или трифторметильные группы, причем одновременно R и R не являются атомами водорода, или их солей, отличающийся тем, что соединение оби1ей формулы II (Л NRiRz значения, обрабатывают амином общей формулы III HNR R, где RV и R имеют указанные значения, в присутствии кислого катализатора, 4 4 такого как четыреххлористый титан, с последующими восстановлением полученного поомежуточного соединения О) боргидридом натрия и выделением це левого продукта в свободном виде или В виде соли.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

NR1R) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 2999197/23-04 (22) 28.10.80 (31) 090240 (32) 01.11.79 (33) СЙА (46) 23 ° 04.83. Бюл. Н 15 (72) Виллард Маккован, Чарльз Армон

Харберт, Билли Кеннет Кое и Аллен

Ричард Краска (СИА) (71)" Пфайзер Инк (СНА) (53) 547.233.07(088.8) (56) 1. Патент СИА Р 4029731, кл. 424-316, опублик. 1979.

2. Бюлер К., Пирсон В. Органические синтезы. Ч. t, М»> "Мир", 1973, с. 483. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДННХ

ЦИС-4-ФЕНИЛ-1,2.3.4-ТЕТРАГИЛРО-1-НАФТИЛАМИНА ИПИ ИХ ГОЛЕИ (57) Способ получения, производных цис-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-l-нафтиламина общей формулы

„„SU„„1014467 A з,,51, С 07 С 87/457//А 61 К 31/135 где R — атом водорода или С -С -и1 > 3 алкил;

R2 — С -С -н-алкил;

КЭ вЂ” атом водорода. Хлора или

С -C3-алкоксигруппа;

R< и К - атомы водорода, фтора, хлора брома йли трифторметильные группы, причем одновременно R4 и Р не явля5 ются атомами водорода, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы I I где .. R» R< и R< имеют указанные значения, обрабатывают амином общей формулы III

HNR1 2 > где R и R имеют указанные значения> в присутствии кислого катализатора, такого как четыреххлористый титан, с последующими восстановлением полученного поомех<чточного соединения боргидридом натрия и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

1 1014467

Изобретение относится к способу тонов и заключается в том, что сополучения новых производных цис-4-фе- единение общей формулы нил-1,2,3,4-тетрагидро-l-нафтиламина

О общей формулы

Е где Я, — атом водорода или С„-С -н-ал- кил;

Ц - С„-С -н-алкил;

R - атом водорода, хлора или

С -С -алкоксигруппа; и К вЂ” атомы водорода, фтора, хлора, брома или трифторметильные группы, причем одновременно

Р,4 иК не являются атомами водорода, или их солей.

Соединения, получаемые данным спо-. собом, обладают антидепрессантными свойствами.

Известно, что некоторые производные 4-фенил-l,2,3,4-тетрагидро-l-нафтиламина, например цис-/1Я// Щ-1 1-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-l-нафтиламина гидрохлорид, проявляют выраженное антидепрессантное действие (1 1, Известна реакция восстановительного аминирования кетонов, которая заключается во взаимодействии кетонов с первичными или вторичными ами-, нами в присутствии кислого катализатора с последующим восстановлением промежуточного соединения боргидридом натрия (2).

Целью изобретения явллетсл расширение средств воздействия на живой организм.

Указанная цель достигается опи1.ываемым способом получения производных цис-4-фенил-1,2,3,4-тетрагид ро-1-нафтиламина общей формулы I, где R4, 82, КЗ, В4 и Вб имеют указанные значения, или их солей, который основан на известной реакции восстановительного аминирования кегде Ry R g..è R g имеют указанные

15 значения, обрабатывают амином общей формулы

Н1а,, (i) где R4 и R < имеют указанные значения, в присутствии кислого катализатора, 20 такого как четыреххлористый титан, с последующими восстановлением получеыного промежуточного соединения боргидридом натрия и выделением целевого продукта в свободном виде или в

25 виде соли.

Пример 1. цис-/151/1R/- 4-Метил-4-(3,4-дихлорфенил)-1, 2, 3, "-тетрагидро-1-нафтиламина гидрохлорид.

Л) 3,4-Дихлорбензофенон, з, Безводный AlC13 (219 г, 1,64 моль) добавляют порциями на протяжении

35-40 мин к перемешиваемому раствору 3,4-дихлор-бензоилхлорида (313,5 г, 1,50 моль) в смеси бензола (1,125 л/ и дихлорметана (75 мл) при поддержа35 о

- нии температуры смеси на уровне 3-5 во время добавления. Реакционную о смесь выдерживают при 0-5 С на протя" жении еще 1 ч, а затем выливают в

2,5 л льда в смеси с водой и перемешивают до тех пор, пока не будет раз40 ложен комплекс, затем разделяют органический и водный слои и органический слой объединяют с органической фазой после первой промывки вод45 ного слоя этилацетатом. Результирующий органический слой дважды промывают водой и один раз насыщенным соленым раствором, сушат над безводным

HgS04, обесцвечивает активированным

5О углем и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из 400 мл горячей смеси этилацетат - пентан. Получают 156,8 г целевого продукта, выход 41, т.пл. 100-102 С.

Элементный анализ.

Найдено, 4: С 62,17; Н 3,46;

Сl 28,06.

10144

3

Вычислено, 4: С 62,21; Н 3,21;

Cl 28,25.

Б) 3-Этоксикарбонил-4-(3,4-дихлорфенил)-4-фенилбут-3-еновая кислота.

Раствор 3,4-дихлорбензофенона (398 г, 1,58 моль) в трет-бутиловом спирте обрабатывают последовательно трет-бутилатом калия (169 г, 1,5 моль) и диэтилсукцинатом (402 мл, о

2,4 моль). Протекает слабоэкзотермическая реакция и первоначально прозрачный раствор застывает в виде твердой массы. Реакционную смесь медленно нагревают до кипения с обратным холодильником, и при этой температуре смесь становится белой суспензией, после чего ее перемешивают при кипении с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 16 ч. Затем реакционную смесь охлаждают и выливают .в 2 л смеси льда с водой. Полученную смесь подкисляют 10 -ной HCl и экстрагируют этилацетатом (3 раза по 1 л1

Объединенный этилацетатный экстракт

25 экстрагируют 1 í. NH„OH (3 раза по

1 л)..и объединенный водный щелочной экстракт промывают этилацетатом (2 л охлаждают до 0-5 С, медленно подкисляют до рН ниже 1,0 концентрированной

HCl и экстрагируют этилацетатом (4 ра-ЗО за по 2 л). Объединенный этилацетатный экстракт сушат безводным MgSOg и упаривают в вакууме. Получают целевой продукт в виде светло-желтого масла, слегка загрязненного диэтил- 35 сукцинатом (477 r, выход 80 >. Аналитическую пробу кристаллизуют из

О петролейного эфира (т.пл. 128-130 С

Элементный анализ.

Найдено, Ф: С 60,37; H 4,35; ю

С1 18,61.

Вычислено, 3: С 60,17; Н 4,26;

С1 18,70.

В) 4-(3,4-Дихлорфенил)-4-фенилбут-3"еновая кислота. 45

1

Суспензию 3-этоксикарбонил-4"(3,4-дихлорфенил)-4-фенилбут-3-еновой кислоты (227 г, 0,60 моль) в смеси

48 "ная водная НВг: ледяная уксусная кислота (1:1, 1,80 л) перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 36 ч, а затем охлаждают до комнатной температуры. Из реакционной смеси выделяют смолообразное вещество, которое отделяют декантированием водного слоя, а затем растворяют в этилацетате (2 л). Полученный органический раст67 4 вор экстрагируют 104 ным водным

NH<0H (2 х 2 л). Объединенный экстракт охлаждают до 0-5 С, медленно подкисляют до рН ниже 1,0 концентрированной HCl и экстрагируют этилацетатом (4 х l л). Этилацетатный экстракт промывают водой ° cyiuaT(+$504) и упаривают в вакууме до светло-коричневого масла (120 г), которое кристаллизуют из гексана (91,4 г, выход 50 » т.пл. 115-120 С). Аналитическую пробу названного соединения кристаллизуют из горячей смеси этилацетат-гексан.

Элементный анализ.

Найдено, 4: С 62,56; Н 4,02;

Cl 23,22.

Вычислено : С 62,58; Н 3,94;

Cl 28,10.

Г) 4-(3,4-Дихлорфенил)-4-фенилбутановая кислота.

Раствор 4-(3,4-дихлорфенил)-4-фенилбут-3-еновую кислоту (223 г, 0,73 моль) в этилацетате (2 л) гидрируют над 8 г катализатора (54-ный

Pd/Ñ ) при атмосферном давлении и комнатной температуре до прекращения отбора водорода (около 24 ч ). Катализатор отделяют фильтрованием и фильт" рат упаривают в вакууме до светлокоричневого масла, содержащего следы .растворителя (выход около 100 ;). Аналитическую пробу названного соединения кристаллизуют из гексана (т.пл.

118-120 С) .

Элементный анализ.

Найдено, 4: С 62,08; Н 4,56;

Сl 23,16.

Вычислено, 4: 62,17; Н 4,57;

Cl 2?,94.

Д) 4 (3,4-Дихлорфенил)-3,4-дигидро-1-(2Н) -нафталинон.

О

Раствор 4-(3,4-дихлорфенил)-4-фенилбутановой кислоты (228 г, 0,74 моль) в толуоле (1,2 л ) обрабатывают тионилхлоридом (66 мл, 0,90 моль) . Полученный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 75 мин, обеспечивая улавливание газообразного HCl, выделяющегося из кипящего реакционного раствора.

Реакционный раствор затем упаривают в вакууме с получением 230 г свет ло-коричневого масла. Масло растворяют в сероуглероде (360 мл) и полученный раствор добавляют к хорошо перемешиваемой суспензии А1С1> (1,5 кг, 12,5 моль) в сероуглероде (1,20 л) при поддержании температуры

5 10144 смеси ниже 8 С на протяжении периода о добавления, После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, а затем медленно выливают на лед (бурная реакция). Полученную суспензию экстрагируют этилацетатом (2 х 4 л), экстракт промывают водой, насыщенным водным раствором би" карбоната натрия, сушат и упаривают to в вакууме до остатка, который кристаллизуют из гексана (500 мл) с получением целевого продукта (104,1 г, выход 48, т„пл. 99-101 С).

Элементный анализ. 15

Найдено, 3: С 66„06; Н 4)28.

Вычислено, 3: С 66,00; Н 4,16.

E) Целевое соединение (цис-рацемат).

Раствор 4-(3,4-диxлopфeнил)-3,4- щ

-дигидро-1-(2Н)-нафталинона (50 r, 0,17 моль) в тетрагидрофуране (800 мл) охлаждают до 0-5 С и обрабатывают

52 мл (1,20 моль) метиламина (конденсирован при 0 С). Тетрахлорид титана (10 мл, 0,087 моль) добавляют каплями к полученному раствору (бурная реакция) при перемешивании реакционной смеси при температуре ниже

10 С на протяжении периода добавления. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в течение 17 ч при комнатной температуре в атмосфере азота,, а затем фильтруют. Твердое вещество тщательно промывают тетрагидрофураном и объеди- ненные фильтраты концентрируют в вакууме до 600 мл с удалением избыточного метиламина. Дальнейшее упаривание досуха и растирание остатка с гексаном дает Шиффово основание (т ° пл. 145-146О С) .

Содержащий Лиффово основание концентрат гидрируют в течение 2 ч над катализатором (103-ный Г"/С ) при 45 атмосферном давлении и комнатной температуре. Отбор водорода прекращается по истечении 2 ч реакции. После удаления катализатора фильтрованием реакционную смесь упаривают в вакууме.

Остаток растворяют в безводном диэти. ловом эфире (1 л). Полученный раствор обрабатывают газообразным хлористым водородом с получением белого осадка °

И

Указанный осадок объединяют с продуктом, полученным во второй серии эксперимента, исходя из 0,15 моль

4-(3,4-дихлорфенил)-3„4-дигидро-167 6

"(2Н)-нафталинона. Соль, которая содержит около 704 цис-рацемата и 30/, транс-рацемата N-метил-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиламина гидрохлорида, растворяют в горячем метаноле (2 л).

После добавления диэтилового эфира (1200 мл) и охлаждения в течение ночи осаждается целевое соединение (47 r, т.пл. 290-291 С). Надосадочную жидкость упаривают в вакууме до сухого остатка и остаток растирают с ацетоном. Растираемый осадок (около 901 цис-рацемата, 104 транс-рацемата) кристаллизуют из смеси метанол - эфир (1:1), получают еще 20 г целевого соединения (т.пл. 289-290 С)

Полный выход (67 г) из нафталинона составляет 68

Элементный анализ.

Найдено, б: С 59 79. Н 5 < 0.

N 4,16; С1 30,83.

Вычислено, 3: С 59,58; H 5,29

4,09; С1 31,04.

Пример 2. цис-(1S)-й-Метил-4-(3 4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетра. гидро-1-нафтиламина гидрохлорид.

67,1 г цис-/15 t! 1R/-N-метил-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиламина гидрохлорида распределяют между 203-ным водным NaOH u этилацетатом с получением раствора свободного основания — цис-рацемата (60,2 г, 0,197 моль) — в этилацетате.

Этот раствор растворяют в абсолютном этаноле (600 мл ) и обрабатывают 1)—

" {-)-миндальной кислотой (29,94 г, 0,197 моль). Полученную смесь нагревают на паровой бане для обеспечения растворения, а затем выдерживают при комнатной температуре в течение ночи для получения белого кристаллического вещества. Это вещество отделяют фильтрованием, промывают диэтиловым эфиром и сушат на воздухе (38,7 г, т.пл. 188-189 С), а затем перекристаллизовывают из горячего абсолютного этанола (32,6 г, т.пл.190191 С). Дополнительную порцию (4,4 г, т.пл. 190-191 C) получают упариванием маточных растворов в вакууме до остатков с последующей кристаллизацией остатков из кипящего этанола (150 мл).

Объединенные порции соли миндальной кислоты суспендируют в этилацетате (около 2 л ). Этилацетатную суспензию обрабатывают 1 01-ным водным раствором НаОН, превращая тем самым

7 10144 амин в свободное основание. Результирующий этилацетатный раствор осушают, разбавляют диэтиловым эфиром (2 л }, а затем обрабатывают избыточным количеством газообразного хлористого водорода с получением желеобразной суспензии, которая кристаллизуется на протяжении ночи. Кристаллический продукт (соль с HC1) отделяют фильтрованием, промывают диэтиловым эфи- lo ром и сушат на воздухе (25,96 г, выход 39, т.пл. 243-245 С), Гс Э =

= +37,9 (СН ОН, С = ?).

Элементный анализ.

Найдено, 3: С 59,42- H 5,24;

N 5 05; С1 30,84.

Вычислено, б: С 59)58; H 5,29;

N 4,09; С1 31,04.

Пример 3. цис-(1к)-N-Метил-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетра-2О гидро-1-нафтиламина гидрохлорид.

По методике примера 2 целевое соединение получают при использовании

L-(+)-миндальной кислоты вместо Э— †(-)-миндальной кислоты в качестве

2S избирательного осадителя (т.пл. 243245-C), . .с .1 = -37,25 (метанол).

Элементный анализ.

Найдено, Г: С 58,43; H 5,5?;

N 3,91.

Вычислено, 1: С 59158; H 5,29; и 4,09 °

Пример ы 4-6. цис-й- метил-4-(4-хлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиламина гидрохлорид.

По методике примеров 1-3 целевое соединение получают из 4-хлорбензофенона и разделяют его энантиомерные формы. Результаты приведены в табл. 1.

ll р и м е р 7. цис- 1БД 1Ц-Ч-Метил-4-(4-фторфенил) -1, 2, 3, 4-тетрагидро-1-нафтиламина гидрохлорид.

Л) 3-Этоксикарбонил-4-(4-фторфенил)-4-фенилбут-3-еновая кислота.

Раствор 4-фторбензофенона (42 r, 0,21 моль) диэтилсукцината (43,6 г, 0,25 моль) и трет-бутилата калия (23,7 г, 0,21 моль) и трет-бутанола (250 мл) перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 6 ч, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь подкисляют 6 н. хлористоводородной кислотой (200 мл), упаривают в вакууме для удаления SS трет-бутанола и экстрагируют диэтиловым эфиром (1 х 250 мл). Обьединенный эфирный экстракт экстрагируют 103-ной

67 8 водной гидроокисью аммония (2 х х 350 мл). Водную фазу промывают диэтиловым эфиром (7. х 200 мл), по" вторно подкисляют 6 н. хлористоводо- родной кислотой и вновь экстрагируют эфиром (? х 400 мл). Эфирный экстракт сушат (MgS0g), фильтруют и упа" ривают в вакууме до масла, которое кристаллизуют из гексана (100 мл}.

Получают 48 г целевого продукта, выход 701, т.пл. 98-99 С.

Элементный анализ.

Найдено, 4: С 69,34; Н 5,36;

F6,,09 °

Вычислено, В: С 69,50; Н 5,22;

F 5,78.

Б) 4-(4-Фторфенил)-4-фенилбут-3-еновая кислота.

3 Этоксикарбонил-4-(4-фторфенил)—

-4-фенилбут-3-еновую кислоту (47 г:, О, l43 моль) добавляют к смеси ледяной уксусной кислоты (1000 мл) и

48l-ной водной бромистоводородной кислоты (500 мл),полученную смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь затем концентрируют в вакууме и концентрат экстрагируют диэтиловым эфиром (3 х 500 мл). Эфирный экстракт экстрагируют 43-ной водной гидроокисью аммония (5 х 200 мл). Водный слой подкисляют 6 н. хлористоводородной кислотой до рН 6,5 и вновь экстрагируют диэтиловым эфиром (3 х х 250 мл}. Эфирный экстракт сушат (MgS04), фильтруют и упаривают в вакууме до масла, которое затвердевает при стоянии. Растирание с гексаном дает 15 r целевого продукта (выход

473, т.пл. 98-100 С).

Элементный анализ.

Найдена, 3: С 74,69; Н 5,40;

F 7,17.

Вычислено, 3: С 74,99; Н 5,11;

F 7,41.

В) 4-(4-фторфенил)-4-фенилбутановая кислота.

Раствор 4-(4-фторфенил)-4-фенил" бут-3-еновой кислоты (15 г, 0,068 моль) в этаноле (200 мл) гидрируют над

1,0 г катализатора (!04-ный Pd/С) в течение 2 ч при комнатной температуре и давлении водорода 3,52 кгс/см

Реакционную смесь затем фильтруют и упаривают в вакууме с получением тверI дого вещества, которое перекристаллизовывают из смеси диэтилового и петролейного эфира (10,6 г, выход 70, т.пл. 75-75,5 C).

10144

Элементный анализ.

Найдено, : С 74,62; Н 5,87;

F 7,15.

Вычислено, й,: С 74,40; Н 5,85;

F 7,36.

Г) 4-(4-фторфенил)-альфа-тетралон, 4-(4-Фторфенил)-4-фенилбутановую кислоту (5 г, 0,019 моль) обрабатывают безводной фтористоводородной кислотой (20 мл) и полученную смесь пере!а мешивают в течение 16 мин при комнатной температуре.. Затем реакционную смесь разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (200 мл). Эфирный экстракт промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), промывают водой (50 мл), сушат (MgSOy ), фильт" руют и упаривают в вакууме с получением твердого вещества, которое перекристаллиэовывают из кипящего гексана (3,2 r, выход 691, т.пл. 7475 С).

Элементный анализ.

Найдено, : С 80,00; Н 5,66.

Вычислено, ь: С 79,98; Н 5,45.

Д) Целевое соединение (цис-рацемат аствор 4-(4-фторфенил)-альфатетралона (3,0 г, 0,012 моль) в толуоле (50 мл) охлаждают до 10 С и обрабатывают при этой 1емпературе метиламином (2,0 r, 0,064.моль), а затем по каплям добавляют тетрахлорид титана (1,73 г, 0,009 моль). Реакционную смесь перемешивают в те- З$ чение 16 ч при комнатной температуре, фильтруют и упаривают в вакууме. Неочищенный 1-имин растворяют в метаноле (50 мл), метанольный раствор обрабатывают боргидридом натрия 40 (1,0 г, 0,026 моль) и полученную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь упаривают в вакууме до маслянистого твердог- вещества, которое растворяют в диэтиловом эфире (200 мл), Эфирный раствор промывают водой (3 х 50 мл), сушат (МО504), фильтруют и упаривают в вакууме до масла. Масло хроматографируют на силикагеле с использованием для элюирования смеси этилацетат/гексан/диэтиламин (16/16/0,3) с целью разделения цис- и трансиэомероа. цис-Изомер элюируют первым

$$ и обрабатывают газообразным хлористым водородом. Гидрохлорид перекристаллизовывают из смеси метанола и эфира с получением 380 мг цепено67 10 го соединения (цис-рацемат, выход

113 т,пл. 28 1-282 С) .

Элементный анализ.

Найдено, ): С 69у79 Н 6 48;

N 4,78.

Вычислено, ь: С 69,98; Н 6,56; и 4,80.

Пример ы 8 14. В соответствии с методиками примеров 2, 3 и 7 из соответствующих замещенных бенэофенонов получают цис-изомерные соединения, в некоторых случаях разделенные на их энантиомерные формы, приведенные в табл. 2.

Исходные замещенные бензофеноны для примеров 3-14 получены путем, описанным для 4-трифторметилбензо1 фенона.

А) 4-Трифторметилбензофенон.

2,91 M раствор фенил-магний-бромида в диэтиловом эфире (90 мл, 0,26 моль) добавляют каплями на протяжении 45 мин к раствору 4-трифторметилбензонитрила (40 г, 0,23 моль) s диэтиловом эфире (400 мл), полученную смесь перемешивают в течение 3 сут при комнатной температуре, затем Охлаждают льдом, медленно обрабатывают насыщенным водным раствором хлорида аммония (150 мл) и затем н. НС1 (100 мл) . Эфирный слой удаляют и водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром (2 х 200 мл). Объединяют три эфир.ных слоя, промывают 1 н. НС1 (2 х х 100 мл), промывают водой (2 х х 200 мл), осушают (МАМБО+), обрабатывают активированным углем, фильтруют и упаривают в вакууме с получением твердого вещества, которое затем кристаллизуют из 200 мл горячего гексана (36 г, выход 62>, т.пл. 107-108 С).

Аналитическую пробу указанного соединения перекристаллизовывают из гексана (т.пл. 116-118 С).

Пример 15. цис-/.1 !/1R/-N - етил-4-(4-хлорфенил)-7-хлор-!,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиламина гидрохлорид

Аналогично примеру 7 (А- В и Л) указанное соединение (цис-рацемат) получают иэ 4,4-дихлорбензофенона (т.пл. 300-301 С).

Элементный анализ °

Найдено, : С 59,64; Н 5,06;

N 4,13, Вычислено, Ф: С 59,55; Н 5,29;

N 4,09.

Вместо стадии Г использмт гп дую щyiþ методикY.

67 12

Готовят рас твор 4-броманизола (25 г, 0,134 моль) в тетрагидрофуране (100 мл). Магний (3 ?4 г

0,123 моль) обрабатывают небольшой порцией этого раствора и нагревают до тех пор, пока на начнется реако ция (55 C) . Остальной раствор добавляют каплями и после завершения добавления смесь перемешивают в те,.о чение ? ч при 55 С. После этого реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и к ней медленно добавляют раствор 1-тетралона (17,92 г, 0,123 моль) в тетрагидрофуране (100 мл). Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение

16 ч после завершения добавления.

Затем к реакционной смеси добавляют диэтиловый эфир (200 мл) и воду (200 мл) с последующим добавлением

101-ного водного раствора хлористого аммония (100 мл). Эфирный слой отделяют, осушают (М0504),фильтруют и упаривают в вакууме, получая масло, которое используют без дальнейшей очистки на следующей стадии (118 г, выход 58 ).

Б) 1-(4-Метоксифенил)-3,4-дигидро.нафталин.

Раствор 4-(4-бромфенил)-4-Фенилбут-3-еновой кислоты (5,0 r, 35

0,0157 моль) в ледяной уксусной кислоте (50 мл) обрабатывают 56,9/-ной водной иодистоводородной кислотой (22,5 мл) и красным фосфором, полученную смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры, разбавляют насыщенным водным раствором хлористого натрия (?50 мл) и экстрагируют метиленхлоридом (250 мл)

Экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия (2 х х 100 мл), осушают (Мц504) и упаривают в вакууме. Целевой продукт ис- 50 пользуют на следующей стадии без дальнейшей очистки (5 г масло, выход около 991) .

11 1Ï»<4

Г) 4- (4-Хлорфенил) -7-хлор-альфатетралон.

4,4-Ди- (4-хлорфенил) -бутановую кислоту (3,5 г, 0,0113 моль) обрабатывают полифосфорной кислотой (80 г) и результирующую смесь обрабатывают в течение 4 ч при 120ОС. Реакционную смесь затем выливают на измельченный лед и продукт экстрагируют диэтиловым эфиром (3 х 150 мл). 1О

Объединенный эфирный экстракт промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (3 х 100 мл), промывают водой (100 мл), осушают (М0504) > фильтруют и упаривают в ваку-1ь уме ° Получают указанный тетралон (2,2 г), выход 67, т.пл. 106-107 С.

П р и м ер 16. цис-jlS/t 1Р)-Ч-Метил-4-(4-бромфенил}-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиламина гидрохлорид.

Аналогично примерам 7 (A, Б и

Д) и 15 Г указанное соединение получают из 4-бромбензофенона (т.пл.274275 С).

Элементный анализ.

Найдено, .б: С 57,48; Н 5,29;

М 3;95.

Вычислено, 3: С 57.89: Н 5,43>

N 3,97.

Вместо стадии 7 В используют сле30 дующую методику.

В) 4-(4-Бромфенил)-фенилбутановая кислота.

Пример 17. цис- 1Б!! 1RI-Ì-Метил-4- (4-метоксифенил) -1, 2, 3,4-тетра55 гидро-1-нафтиламина гидрохлорид.

A) 1-Гидрокси-1-(4-метоксифенил)— тетралин.

Раствор 1-гидрокси-1-(4-метоксифенил) -тетралина (18 г,0,071 моль) a толуоле (250 мл) обрабатывают 11-толуолсульфокислотой (5 мг) и полученный раствор перемешивают .при кипении с обратным холодильником в течение

16 ч, до полного удаления воды с помощью ловушки Дина-Старка. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, последовательно промывают li-ным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл), водой (100 мл сушат (МОЯ14) и упаривают в вакууме, получая масло, которое очищают хроматографией на силикагеле (элюированием градиентом смеси гексан-толуол).

Получают 12 г указанного соединения (выход 67:, масло).

В) 1-(4-Метоксифенил)-тетралин.

1-(4-Метоксифенил)-3,4-дигидронафталин (12 г, 0,051 моль) добавляют к смеси катализатора (!0Х-ный Щ на угле, 1,0 г) « T H (250 мл) и гидрируют в течение 4 ч при комнатной температуре и давлении водорода.

Затем реакционную смесь Фильтруют и упаривают в вакууме до масла, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки (11,2 г, выход 92,5") .

13 10144

Г) 4-Гидрокси-4-(4-метоксифенил)"

-l-тетралон.

E-(4-Метоксифенил)"тетралин (1l,2 r, 0,047 моль) растворяют в растворе перманганата калия (36,7 г) у в ацетоне (1,6 л) и воды (33 мл) и ре, зультирующую.смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение !6 ч. Реакционную смесь затем фильтруют, снова обрабатывают 10 перманганатом калия (36,7 г) и перемешивают при кипении с обратным холодильником еще в течение 16 ч. Этот процесс повторяют до тех пор, пока не будет проведено три цикла реакции. 15

llo прошествии третьего 16-часового реакционного Периода реакционную смесь фильтруют, обрабатывают активированным углем, фильтруют и упаривают в вакууме досуха. Остаток раст- ур воряют в этилацетате (200 мл) и этилацетатный раствор промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия (200 мл), фильтруют, снова промывают насыщенным водным. раствором хлористого натрия (200 мл), осушают (MgS0 ), фильтруют и упаривают в вакууме, получая твердое вещество, которое перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гексана (3,8 г, выход 23 ).

Д)й -Метил-4-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-1,2,3,4"тетрагидро-l-нафтиламин.

Раствор 4-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-1-тетралона (3,9 г,0,0138 моль) З5 в тетрагидрофуране (40 мл) охлаждают до О С .и охлажденный раствор обрабатывают метиламином (5 мл) с последующим добавлением по каплям тетрахлорида титана (1 мл), 40

Полученную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, фильтруют и упаривают в вакууме, получая масло, которое растворяют B абсолютном этаноле (20 мл).

Этанольный раствор обрабатывают боргидридом натрия (1,0 г, 0,0264 .моль) и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь упаривают в вакууме, ос- . таток растворяют в этилацетате (125 мл). Этилацетатный раствор промывают водой (125 мл), насыщенным водным раствором хлористого натрия (125 мл), сушат (NgSOq)> фильтруют и упаривают в вакууме, получая масло, которое используют на следующей стадии без дальнейшей очистки (3,4 г, 67 14 выход 833> смесь цис" и транс-иэомеров) .

Е) 1! "Метил-4-(4-метоксифенил)—

-1,2-дигидро-l-нафтиламина гидрохлорид.

Раствор Н -метил-4-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиламина (1,9 г, 0,0069 моль, смесь цис- и транс-иэомеров) в диэтиловом эфире (50 мл) обрабатывают газообразным хлористым водородом.

Раствор упаривают в вакууме, получают белое твердое вещество, которое перекристаллизовывают из этилацетата (1>5 г> выход 723> т.пл.221222 С).

Н) Целевое соединение (цис-рацемат).

11-Метил-4-(4-метоксифенил )-1,2-дигидро-1-нафтиламина гидрохлорид (1,5 г, 0>0049 моль) смешивают с этанолом (30 мл ) и 104-ным палладием на угле в качестве катализатора

I,250 мг), гидрирование проводят в течение 4 ч при комнатной температуре и давлении водорода 3,16 кгс/см .

Реакционную смесь фильтруют и упаривают в вакууме досуха. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюирование этилацетатом, содержащим 14 гидроокиси аммония) для разделения цис- и транс-изомеров. цис-Изомер переводят в гидрохлорид, который перекристаллизовывают из смеси хлороформа и диэтилового эфира (221 мг, выход !63, т.пл. 224-226 C) .

Элементный анализ.

Найдено, Ф: С 70,61; Н 7,52;

Ы 4,64.

Вычислено, : С 71, 15; H 7,29;

И 4,61.

Пример ы 18-19, По методике примера 17 из 2-броманиэола и

3-броманизола получают соединения (цис-рацематы), приведенные в табл.3.

Пример 20. цис- (1S/ /!RE -hl-Me тил-4-(2,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетра. гидро-1-нафтиламина гидрохлорид.

По методике примера 15 указанное соединение (цис-рацемат, т.пл. 288289 С) получают из 2,4-дихлорбензофенона.

Пример 21, цис-/1 1)>) -И-)le. тил-4-(4-хлорфенил)-7-метокси-1,2,3, 4-тетрагидро-1-нафтиламина гидрохпоРид °

По методике примера 17 (А, Г-Е) указанное соединение (цис-рацемат) получают из 4-бромхлорбенэола и

15 10144

6-метокси-1-тетралона. Стадии Б и В

1 примера 17 опущены. Вместо стадии Ж, используют следующую методику.

М) Целевое соединение (цис-рацемат).

Раствор N-метил-4-(4-хлорфенил)"7-метокси-1,2-дигидро-l-нафтиламина гидрохлорида (1,6 r, 4,8 ммоль) в этаноле тетрагидрофуране обрабатывают катализатором - РйО (1,0 г), насыщают газообразным НС1 и гидрируют в течение 2 ч при комнатной температуре и давлении водорода (3,52 кгс/см ).

Выделенный продукт реакции переводят в свободное основание и хроматографи- s руют на силикагеле (элюция этилацетатом, содержащим 1 гидроокиси аммония) для разделения цис- и транс-изомеров. цис-Изомер переводят в гидрохлорид, который кристаллизуют из этилацетата (300 мг, выход 19, т.пл. 276-277 С).

Элементный анализ.

Найдено, Ф: С 63,60; Н 6,40;

" 3 99.

Вычислено, 4: С 63,91; Н 6,26; и 4,14.

Пример 22. цис- (1Я (1к(-Й, Й-Диметил-4-(3-трифторметилфенил)-1, 2,3,4-тетрагидро-l-нафтиламина малеат.

По методике примера 7 (Л-Г ) целезо вое соединение (цис-рацемат ) получают из 3-трифторметилбензофенона (т.пл.

120-121 С, 1/4 моль М20 на моль названного соединения).

Элементный анализ. 35

Найдено, i: C 62,97; H 5,49;

8 3>11.

Вычислено, ь: С 62,79; Н 5,61;

Й 3,18.

Д) Целевое соединение (цис-раце- 40 мат).

Раствор 4-(3-трифторметилфенил}-альфа-тетралона (3,0 г, 0,010 моль) в толуоле (50 мл) обрабатывают диметиламином (3 мл, 0,045 моль) при охлаждении льдом, а затем тетрахлоридом титана (добавление по каплям

1,2 мл, 0,011 моль). Затеи реакционную смесь перемешивают в течение

16 ч при комнатной температуре, фильт-so руют и упаривают в вакууме досуха.

Неочищенный енамин добавляют к смеси ледяной уксусной кисло"ы (5 мл), боргидрида натрия (1,3 г, 0,034 моль) и тетрагидрофурана (50 мл) и голуSS ченную смесь перемешивают в течение

3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем упаривают в вакууме до маслянистого твердого ве67 16 щес гва, которое обрабатывают водой (100 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (200 мл). Эфирный экстракт сушат (MgSQ ), фильтруют и упаривают в вакууме. Оставшееся масло с целью разделения цис- и транс-изомеров хроматографируют на силикагеле с использованием для элюции смеси 0,5ь диэтиламина и гексана. цис-Изомер элю" ируют первым.

Элюированные фракции упаривают в вакууме, несколько раз растворяют в метаноле и снова упаривают в вакууме досуха (0,99 r). Оставшееся масло растворяют в метаноле (15 мл) и метанольный раствор обрабатывают малеиновой кислотой (0,36 r>, 0,0031 моль), нагревают для растворения кислоты, а затем упаривают в вакууме до полутвердого вещества, которое кристаллизуют растворением е этилацетате с последующим добавлением диэтилового эфира. Получают

0,80 г целевого продукта, выход 18 .

Пример 23-24 A. С использованием методики примера 22 из подходящих замещенных бензофенонов получают соединения (цис-рацематы), приведенные в табл. 4.

П р и и е р 24 Б-В. С использованием методики примера 17 получают следующие соединения (цис-рацематы) и их соли, исходя из 2-фтор-4-броманизола и 2-фтор-5-броманизола, соответственно:

Пример Соединение

24 Б цис- j l ß / 1R(-N-Иетил-4-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,2, 3,4-тетрагидро-l-нафтиламин

24 В цис-(15((1К(-н-Иетил-4-(3-метокси-4-фторфенил )-1,2, 3,4-тетрагидро-l-нафтиламин

Пример 75. Блокада синаптосо. матического обратного захвата серотонина (5НТ), дофамина (D Л ) и норадре" налин. (ИЕ) in vitro под действием цис-(1Б}-N-метил-4-(3,4-дихлорфенил)

-1,2,3,4-тетрагидро-l-нафтиламина гидрохлорида.

Длл изучения блокады используют крыс-самцов породы Sprague-0awley СО массой 180-2?О г. Сырую синаптосоматическую фракцию Corpus Str1а цл крыс (для определения захвата 5НТ и DA) или ткань гипоталамуса (для захвата

МЕ) подготавливают гомогенизацией ткани (25 мл/г влажного продукта) в охлаждаемой на льду 0,32 И сахароэе, содержащей 1 мг/мл глюкозы, 0>0001 И

17 10144

ЭДТА и трис- (гидроксиметил) -аминометан (рН 7 4) . Гомогенат центрифугируют при 1000 g a течение 10 мин при 0-4 С, осадок отбрасывают, а надосадочную жидкость центрифугируют при 17000< о в течение 20 мин при 0-4 C Результирующий осадок повторно суспендируют в охлажденном на г<ьду 0,32 М растворе сахарозы (рН 7,4) при 10 мл/г исходной ткани (мокрой) для Согрцв lO

Striature и 5 мл/г исходной ткани (мок. рой ) для гипоталамуса. Подготавливают инкубационный буфер: 26 мМ трис-(гидроксиметил)-аминометан, доведенный до рН 7,1! добавлением НС1, содержащий

124 мМ ИаС1, 4,5 мМ КС1, 0,0125 мМ ниаламида гидрохлорида и 2,9 мм СаС1 .

Продублированные порции по 0,1 мл суспенэии ткани инкубируют в течение

10 мин при 37 С с 0,02 мл раствора,содержащего известное количество названного испытываемого соединения, и

1,0 мл инкубационного буфера, содержащего дополнительно 1 мг/мл глюкозы и 0,0001 мМ меченого моноамина (" C-5HT, "4 С-3А или Н-И Е) . После инкубирования смеси фильтруют через мил. липоровые фильтры (0,45 мкм) и фильтры промывают инкубационным буфером.

Отфильтрованные материалы растворяют

3в в 1,0 мл 2-метоксиэтанола и анализируют на радиоактивность с использова. нием жидкостного сцинтилляционного о счетчика (захват при 0 С принимают в качестве радиационного .истого фона). Захват рассчитывают в пикомолях З

5 НТ, D A или ИЕ на 1 мг белка (белок определяют измерением с помощью фенольного реактива фолина!. Величину

1С< - концентрацию названного испытуемого соединения 1, выраженную в микро- О молях на литр в приблизительно 1 мл инкубационной смеси,i, ингибирующего захват на 50 в сравнении с величиной, рассчитанно< для не имеюших испытуемого соединения контрольных порций, !л: оценивают по графикам процента ингибирования захвата в зависимости от концентрации в полулографических координатах. Эта величина составляет

0,060 мкмоль для 5HT„ 1,3 мкмоль для

0А и 0,54 мкмоль для NE. Отношение !

С о (5ÍÒ)/1С (ИЕ) составляет

0,11.

П р и м с. р ы 26-49. По методике примера 25 определяют блокаду

<;инапносоматического обратного за,в,<та «< zitго для соединений, при«<.де <ных в табл. 5.

67 !8

Пример 50. Потенцирование индуцированных 5-гидрокситриптофаном поведенческих симптомов in vivo под действием цис-(1S)-!1-метил-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиламина гидрохлорида.

Группам по 10 мышей-самцов породы Swiss Webster CD массой 17-21 г, подвергнутых голоданию, дают различные пероральные дозы названного испытываемого соединенИя и спустя ч внутрибрюшинно 5-гидрокситриптофан (5HTP) в дозе 100 мг/кг массы тела. Эта доза 5НТР сама по себе не вызывает каких-либо явных поведенческих эффектов, но вызывает синдром, проявляющийся в треморе у мышей, которым введены вещества, блокирующие захват серотонина. Оценка состояния мышей по наличию этого симптома производится < неискушенным наблюдателем < спустя 10-20 мин после введения 5НТР. Величина Е0<о (уровень пероральной дозировки, при .> котором появляется симптом) оценена в 1,0 мг/кг массы тела по трвмору.

Пример ы 51-67. По методике примера 50 для перечисленных ниже соединений определяют потенцирование индуцированного 5-гидрокситриптофаном тремора. Результаты приведены в табл, 6.

Пример 68. Способность цис†/ -N-метил-4-(3,4-дихлорфенил)—

-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиламина гид. рохлорида противодействовать индуцированной резерпином гипотермии у мышей, Некоторое число мышей-самцов породы Би1ьь ИеЬэ ег CD (17-21 г) помещают в комнату с температурой среды

o„

20 С. Мышей по отдельности содержат в пластмассовых камерах с картонным дном. Всем мышам подкожно вводят инъекцию реэерпина 2 мг/кг массы тела, и их оставляют при 20 С на 18 ч. 3атем измеряют ректально температуру мышей и сразу же после этого мышей делят на группы по пять для испытаний. Каждой группе перорально вводят либо соль (контроль), либо названное испытываемое соединение (10 мг/кг массы тела) и спустя 2 ч ректально измеряют результирующую температуру. Средняя ректальная температура (+ стандартное отклонение ) для пяти мышей с введенным названным испытуемым соединением составляет 20,3+0,3 Г для двухчасовой отметки, B сра вне Н<111 со

4467 20

Гредняя для контроля — средняя для испытания

Средняя для контроля

19 101 средней величиной для двадцати мышей в контрольной группе, равной 20,4 +

1,2 C для двухчасовой отметки. Этот факт согласуется с другими указаниями, что противодействие реэерпиновой гипотермии коррелирует с ингибированием захвата норадреналина, но не с ингибированием захвата серотонина, Пример 69. Способность цис-(15)-й-метил-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-l-нафтиламина гидрохлорида .противодействовать индуцированному Г1-хлорамфетамином (PCA) истощению по серотонину в мозгу крыс

in vivo.

Вещества, блокирующие захват серотонина, проявляют зависящее от дозировки противодействие серотонинистощающему эффекту РСА, лекарственного препарата,. который предполагает взаимодействие 5 НТ с 5НТ-нейронами для обеспечения своего действия. Кры. сы-самцы породы Spt.ague-0аи1еу CD (130-220 г) в группах по пять особей получают две одновременные подкожные инъекции либо названное испытываемое соединение (при различных дозировках)+6,5 мг/кг массы тела PCA и воду +6,6 мг/кг массы тела РСА, либо воду + воду (контроль). Крыс обезглавливают спустя 4 ч и их мозг целиком анализируют на содержание серотонина методом Богданского. Гомогенаты мозга в 0,2 í. HCl подщелачивают боратным буфером и экстрагируют бутвнолом. Растворимую фазу затем экстрагируют 0,1 н. НС1. Водные экстракты подкисляют концентрированной

НС1. и измеряют на спектрофотометре характеристическую флуоресценцию серотонина. ЕО,„ т.е. доза, дающая

504-ное обращение индуцированного

Для различных дозирояок названного испытуемого соединения (мг/кг) получают следующие значения МРЕ, Доза МРЕ

0,10 7,9

0,32 24

1,00 17

3,20 4 .

10,0 57

17,8 57

32,0 66

Иэ приведенных данных величина

МРЕ ф), т.е. дозировка, дающая 50 "13

33 0

P CA се ротонинов ого ис тощени я, г рафически оценена в полулогарифмическом масштабе величиной 0,2 мг/кг массы тела.

Пример 70. Снижение поведенческого отчаяния in vivo (модифицированный метод Порсолта) под действием цис-(15)-N-метил-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-l-нафтиламина гидрохлорида.

Используют модифицированную методику, описанную Порсолтом. Некоторое число мышей-самцов породы Swiss Webster CD массой 25-30 г содержат в стандартных лабораторных условиях в течение минимум одной недели до эксперимента. Затем группам по 10 особей подкожно делают инъекцию либо названного испытываемого соединения в указанной дозе, либо воспринимающую среду препарата (54 Emulphor, 53 этанола, 90 нормального солевого раствора). Спустя 1 ч мышей по отдельности помещают в химические стаканы емкостью 1 л, содержащие воду при ?5 С до высоты 7 см от дна. Начиная со второй минуты после погружения, каждую мышь наблюдают по проявлению признаков малоподвижности, выраженных в плавании без движений в воде. Делают десять наблюдений, каждое из которых оценивают как "0 — животное движется, плавает, пытается выбраться" или 1 — животное неподвижно".

Для каждой особи подсчитывают число положительных наблюдений и для группы из десяти особей рассчитывают средний балл неподвижности. Для анализа в зависимости от дозировки эти данные преобразуют в МРЕ (",)(максимально возможный эффект), определяемый как: ное снижение неподвижности в сравнении с контролем, определенная линейно-регрессионным анализом, составляет 7,6 мг/кг массы тела для названного испытуемого соединения.

Пример 71-77.

По методике примера 10 для перечисленных выше соединений определено снижение ступени поведенческого отчаяния. Результаты приведены в табл.

1(! «(М67 гг

I (1

1

I

I

1 (OО

Ю .=г.I и» I

fgft

=Г t (1 (С(I

IQ I.1

Щ I

)» 1

I (б

Щ

I Х

I Щ

I (>S

t 11 Х

I Q

I X (Э

1 (I Cc7

I

С>О

in л

in ((м л О

С>О

О1 (( О (>!

S с

fg

Х

fg

>Х

2l

Х

IZ

Э

Э

Ц

СЪ

1 ! !

М1

in л (Ч м

>О

-а

СЧ л

>О О

1 Щ

I (1 О> !

I O.

1 (O е

1 g,"

I fg

1 Z а ! Cf;

1 О>

I ! Q с

1

Щ х

Q.

Ц с л

Э с

K (-> т ° (((> т. ((> ((>

ГСю л

CD

r»

С. (>

О

Ц

О>

Cl.

0 е

О х

О (>> г

),о (((Р

I ц

f (>

Ж

О (-> л(Ж %

О (;

Х

Щ (() о

С>О л

СЧ

+! юл, I Ц

1 Z

) с4Я ((-1 (z (Q

) 1--(I

Ю

in сО

CO

С 4 (Э о с (:

I— о

CO

С>

О>

OO (м

+ (л

) (л(1

- ( л

СМ (1

t

1

1

1

1

I

I (>

I л с

1 (Il

X

X

IZ

fg

Z.. ф м

CV

С4 м

О О (Ч

I л О (М ((I (Ч м ((1 а

I Э

0 ! S

I (х

1 Щ

t Х

I ((Ъ

I(g

Э л с

I Q

I X а

I С: а

Э

X

>п

I 1

1 1 ! 1

I д Р (° (!

Х 1 1

Q 1 ч (х

>Х 1 1

Щ I г — ! 1 ! 1

1 1

I I

I (-Э

I !

I 1

1 I

1 1

I 1 (М I

1 — --)

° I I

0 х

Э I 1 х

v,t

X 1- — -(J I 1

2 1 I

СО 1

I 1 (L) I

t à — — — - I

1 Сл(1

I

1 Щ

I 2Г

1 X

I с

1 )0 ( (Щ

I II

I

I

1

I

t

I

I

1

1 (I ! (!

I, I

I l

1, 1

Ч

1 Щ

1 j ! (I

1

1

1

1

1

1 (1

I

I (I

I

1 (!

I

1

1

I

1

1

1 (1 (.> 1 д Р I 1

z — !

Э I !

СХ 1 I

٠I I (— -) 1

I !

1

1 — л-4

&(> 1 f

I 1

0 !

Х Z !

Э ) t с г — (о

S 1 1

Т 1 Z !

2 I 1

Ш Ь--4! I

О I

23

1014467

1

I

I

I

I

1 !

0

0 а

CI

I

1

1

>Х

Z с (Q а

S

"О м

С4

>О

S

>Х

Z я с (Q ° (t o

Х

X Х

Ф

S с (Q

Z (Ц

СГ> ((1

Ю м

>Х

2i

Ir

Э

Э м

СО (> 1

СО

1 (Q (Ч

>О

LA (Ч

>О

Х

О.

К с

О>

Э с

0 (> о г> (> Л: т ф((Z

С.Р- . (Э ((1 л (Х

С(> ( (Ю г тО> (> с(Ю л

l г

CI> (рт (з..

СО

Хт

С» (ч1

Х

0 о

LA

СО

CV

Р

C м м

I о

СО ( ((+

Ш

С7\ (3

СЧ

СО

CV

СЧ

LA

0С>

C)

CV

1

С:> ((С

C

IСЭ

CV

СО (!

СЧ

-з.

М1

C>i

I м

LA

С 4

М1 (Ч

1 м

LA (4

O.

Э

0

Ir (Q

Г) 1(Q

Е

Э

=т (Q

CL

Э

X %

CL (Х

1 !

1 о

1,(С

1» 0

1 Z

1 Ц ((1

I 1Ф

I !

1 I

I 1

I оЕ Z 1

1 1

0 !

Г 1

Э 1 1 (X 1

>Е 1 I (Q I 1

:Г Г «(1 I

1 1

1 О 1

1 !

1 I

1 LI l

1 1

I I

1А

1 1

I I

»Xo I Z

1 1

Х 1 — 4

Э I 1

1 1 о х

S 1 1 г ь — л 1 1

CC> I 1

I 1 ! О I

I 1

1 1

1 I

Ф

С:> С:>

a a (Q

0 X

1- S

u a

Э С

Ф .(>

2i Э

Z е 0

lQ S

0 1Л Х.й (Q с z

u (Q

Z (Q СО

10 (Q с а о э

S X х

0 а е (= с (Q

Iu (Q а X (Q Э

:Т (О (Q a

1 (С

I Э (I Qj (Х

CL (Q

10 С с т о

s o

0 r

Е Э

Ф с 1о, о

О Iа э (Q Ф о 1Х 0!

Q o о

1 (D 1— 0

1 о

+ S х

1014467 г6

Ю

Ч:3

«

I

1

1 !

I

1

I

1

I !

I

I

I

I

3

1.

1

1

1

1

3 Р)

1 С

1 333

z ! Щ

1 >Х

1 21

X !

1 !33

1 333

3-.

03

1

I

I

1 !

I

Ф

I м м, л

О1

CV а

Ю л

Ю а

Ю л л м а л

СГ м! л

СЧ

Ю л!

1

1

1

1

1

l ! !

1

I !

I

1

I

l

1

1

1

1 !

1

1

С3 м (:!

С4 т

Ю г т

О>

< г

z с4

СР

От

1 и

I С3 а

1 ° с

l э

1 !в

1

1 л

С 3

С 3

1 О

3 3

П3

1

I ! х

I т (Э

С!

1 м т (!

1

СЧ

1 ! CL ! !33

I ! X !!

М

I lQ с !

I CL

1 О е !

1 III

I X

1 CL

С

I C

1 >

l !33 с о

Е

3 l

1 I

I I

1 М I

I 1

3 Ъ ! дФ 1 1

1 l

3 о 3т

I I

Q 1 1

Ct à — -3

> I I

СО ! 1

1 1 и ! ! 1

I 1 1

1 I I

1 3

I 1

1 1 1

1 1 X 1

1 1 1

1 1 1

I дР I I

1 3 — — 4

I ° !

О! Z 1 I

1 Э 1 1! Q I 1 и

I X 1

1 У 3 — — — 3

1 З I I

I СС .3 I I

1 I

С Э I

3

1 ! !

1

I

I

I

1

1

I

I

1

1

I

1

1 ! ! !

I !

1

I !

1 ! ! !

I

1 !

1 !

1

1

I

1 !

I

I

1 ! !

I

1

I

1

I

3 !

1 !

1 !

I

1

I !

1 !

I .1

I

I

l

I

I

I !

1

l

1 !

10144б7

3 Ч

C) 13 \

3М м

3М

СО

LA

СМ

- и О

S с

333

Х

f33

>Я

ji х

lZ

333

0Ъ

LA м . .О

3 3

CV м!

- 3

Ю м О ь

Я

С ч

М

Е

CJ а

3

l

1

1

1

I

I

I

1

1 !

1

l

1

1

l

333 с

О>

X о

0&

333

CL

К ч

» х

>33

Ц о

3 ) л:

Ю (3 т м

Ю ь х! ь

3 Г> о

Х3 3

3 r

03

С»:

33 С с.

С3>

33 С

С 3

Ю

3Ч !

СГ

С1

3.Э

32 сС

3 3

1

1 !

1

I

1

3

I

1

1

1

1

1

I

1 !

I

I

fj

1

I () о с

3:

1.О

СЧ

4А (3 а (D

S а

С:

3 I

1 1 ! 1

0>0 1 1

1 I

3 I а

l

1 !

1

Z 1

1 33) 1 1 ч 1

>S 1

1 333 1 Х I

z 1

I I 1

1 I!

1 I 1

1 1

1 3 1

I 1 1

1 1 L7 I

1 1 l

1 I I

I 1 1

Г Т Г

1 1

1 1 1

I I I

1 1 1 ! I 2

1 0%0 l I

1 1 1

1 1 I

О 1 1

z 1

1 ID 1

I 3-> I I

I 3.3 1 I

S l l

Г 3 т

I 2i 1 1

I й) — — -1

l I

1 1 1

1 I 1

1 I 1

I

1 ! 0 >

à —— х т м

LA м

3М

LA

3

LA О м м

LA

3.3 \

СО

3Г

>Г>

Ю

E/)

33>

3 3 (.Э г

1

I

I

1

1

3

3

I

1

1

1 ! !

1 !

I

1

1

1

1

3

1

1

1

1

1

1

l !

1

1

I

I

I

I !

I

l

I

1014467

30

Пример, Ю

) С (NE)

NE

l)A

5НТ

0,074

0 72

0,10

0,32

0,46.0,30

1,5

1,4

0,26

0,19

0,46

3,5

0,092

5,0

1 5

1э2

1,7

0,74

4,7

1,7

2 3

9,8

7,8

0,084

0,82

9,4

6,4

0,18

5,6

0,10

2 5

4,3

0,051

0,22

1,5

6,8

0,35

3,6

0,10

2,4

)4

l,3

0,54

0,55

0,30

0,14

1,4

0,14

1,6

0,19

4,2

3,0

0,23

1,8

2,3

5,0

1,4

5,4

0 31

1,61

0 ° 5

1,7

0,47

0,44

0,40

0,19

46

0,89

0,19

7,0

0,2t

0,35

0,025

?4

0,24

5,6

1.2

0.20

С оединение, полученное в примере, Л"

)Г мкмоль/л

Corpus Striatum

Hypotha1amus

Таблица 5

)С - (5НТ) 1014467

32

Продолжение табл. 5

1С о 5НТ

Пример, N !

С, мкмоль/л

lс (НЕ) Hypothalamus

24 nt07

0.4П

0,175

2,0

1,8

Сопоста- 3,5 вительный пример"

5,1

Н - высокая активность, М - средняя активность. L,- ниэкая активность.

Для блокады захвата 5 НТ и D А, Н, 1Г мень е 1 мкмоль; M 1Cr 1-5 мкмоль„

Ь, 1С. выше 5 мкмоль. Для блокады захвата NE, Н, 1С меньше О, мкмоль; о

И, 1C, 0,1-0,5 мкмоль 1, 1С выше 0,5 мкмоль.

«еиееестное соединение — иис-115! I 1RI-й-метил-д-делил-1,2,т,д-тетоегидоо-1-нафтиламина гидрохлорид. Таблица 6

ЕР о мк/кг (ораль но) Пример, Ие

Соединение, полученное в примере,Г

3,2-5,6

53

10 32

56

10-32

58

<32

59

61

62

14

64

3,2-10

Соединение, полученное в примере, М

Corpus Striatum

5НТ (1 0-32

110-3,2

3,2-10

1014467 34

Продолжение табл. 6

Е0 мк/кг (орально) Соединение, полученное в примере,H

Пример, У

23 32-56

Сопоста- б вительный пример

Примечание. а — Явный тремор отсутствует при l0 мг/кг> наивысшей из испытанных доз1 б - явный тремор отсутствует при

32 мг/кг, наивысшей из испытанных доз;

n — известное соединение цис-(19J (1R) -N-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетра гидро-1-нафтиламина гидрохлорид.

Т а б л и ц а 7

MPE мг/кг

Пример, >

Соединение, полученное в примере,N

4,5

13",41

18

76 22

77 Сопоставительный пример

П р и м е ч а н и е. а — Процент

MPE упал с 45 при 32,0 мг/кг до .10 при 56,0 мг/кг, что отражает очевидную передозировку, MPE (б 7 для доз выше 32 мг/кг не включен в расчет MPE ; б — при дозировке

56,0 мг/кг не наблюдается влияния на иммобильность (относительно контроля); s - известное соединение цис-/1SI /1R/-N-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиламина гидрохлорид> г - при дозировке 32 мг/кг не наблюдается влияния на иммобильность (относительно контроля).

За»аз 3044/68 Тираж. 416 Подписное

ВНИИПИ филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4