Способ получения производных дигидро-ас-триазино (5,6- @ ) хинолина или его хлоргидрата
Способ получения производных дигидро-ас-триа.,6-с хинолина общей формулы где R - алкия с 1-8 атомами углерода с прямой и разветвленной цепью , фенил, фенилалкил с 23 атомами углерода в алкильной цепи, причем в двух последних остатках бензольные кольца могут содержать 1-3 метоксильных остатка или ме-, тильных радикала, бензил; водород, алканоил с 2-5 атомами углерода, трифторацетил; Х2- водород, ацетил, водород, ацетил, пропионил, Z - валентная связь совместно с Х или Х-5 при условии, что если Х - водород, Х и Xj, которые не участвуют в этой связи, отличны от атомов водорода, или его хлоргидрата, о т л и ч а - ю щ и и с я тем, что дигидро-ас-триазино 5 ,6-с хинолин-гидрохлорид об|Щей формулы (Л где R имеет указанные значения; Z - водород, ацетил, пропионил; 4 4ik , Z - атомы водорода или Z. или Z образуют с Z валентную связь, СЛ ацияируют ангидридом алканкарбоновой кислоты () или ангидридом трифторуксусной кислоты и полученный продукт выделяют в виде основания или хлоргидрата,
СО1ОЭ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИК
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ
К ПАТЕНТУ
Z3 I. Х вЂ” N» Я р. 1 — . .3 Ю, 4ь вВ . Сп ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3273760/23-04 (22) 17, 04. 81 (31) 939/80 (32) 18.04.80 Ю (33) ВНР (46) 23.04.83, Бюл. и 15 (72) Эдит Береньи, Петер Герег, Каталин Грассер, Иболиа Кошоцки, Агнещ Ковач и Луиза Петец (ВНР) (71) Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр(ВНР1 (53) 547.836.3.07(088.8) (56) 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М,, "Химия", 1968, с. 450. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ДИГИДРО-АС-ТРИАЗИНОЬ,6-СЗХИНОЛИНА ИЛИ ЕГО ХЛОРГИДРАТА . (57) Способ получения производных дигидро-ас-триазино(5,6-с1хинолина общей формулы где R - алкил с 1-0 атомами углерода с прямой и разветвленной цепью, фенил, фенилалкил с 23 атомами углерода в алкильной цепи, причем в двух по„,SU„„1014475 А 3 @ С 07 0.471/04 // A 61 К 31/47. следних остатках бензольные кольца могут содержать 1-3 метоксильных остатка или ме-! тильных радикала, бензил; Х„- водород, алканоил с 2-5 атомами углерода, трифторацетил," Х2- водород, ацетил, Х - водород, ацетил, пропионил, . 2 - валентная связь совместно сХ или Х при условии, что если Х - водород, Х и Х>, которые не участвуют в этой связи, отличны от атомов водорода, или его хлоргидрата, о т л и ч а— е шийся тем, что дигидро-ас-три" азино(5,6-с)хинолин-гидрохлорид об,щей формулы I где R имеет укаэанные значения; Zg - водород, ацетил, пропионил;, Z и 2 - атомы водорода или 2< или Z образуют с 2 валентную связь, ацилируют ангидридом алканкарбоновой . кислоты (С -C ) или ангидридом трифторуксусной кислоты и полученный продукт выделяют в виде основания или хлоргидрата. 1014475 Изобретение относится к способу получения новых производных дигидро-ас-триазино15,6-с)хинолина -биологически. активных соединений, которые могут найти применение в медицине. Известно использование.в качестве . ацилирующего агента ангидридов кислот. Так, ацилирование циклических аминов осуществляют уксусным ангидридом при кипячении j 1). Цель изобретения - синтез новых биологически активных соединений, обладающих интересными фармакологическими свойствами. Поставленная цель достигается способом получения производных дигидро-ас-триазино(5,6-с1хинолина общей формулы где йХ Х х2или его в том ч хинолин алкил с 1-8 атомами углерода с прямой или разветвленной це« пью, фенил, фенилалкил с 2-3 атомами углерода в алкильной цепи, причем в двух последних остатках бенэольные кольца могут содержать 1-3 метоксильных остатка или метильных радикала, бензил; водород, алканоил с 2-5 атомами углерода, трифторацетил, водород, ацетил, водород, ацетил, пропионил, валентная связь совместно с Х или Х при условии, что если Х. - водород, Х . и Х у, которые не участвуют в этой связи, отпичны от атомов водорода, хлоргидрата, заключающимся то дигидро-ас-триазино 5,6-с) гидрохлорид общей формулы где R имеет указанные значения Z - водород, ацетил, пропионил; Z и Z, - атомы водорода, или 2 или Z> образуют с Z валентную связь| 5 ацилируют ангидридом алканкарбоновой кислоты (С -С ) или ангидридом трифторуксусной кислоты и полученный продукт выделяют в виде основания или хлоргидрата. Пример 1. 1-Ацетил-3-амил-1,2-дигидро-ас-триазино15,6-с)хинолин, 13,0 г (0,045 моль) З-амил-1,2-дигидро-ас-триазино15,6-с)хинолина 5 гидрохлорида с 30 мл ангидрида уксус ной кислоты кипятят 15 мин. Исходное вещество растворяют после 5-минутного кипячения и после дальнейшего 5-минутного кипячения начинает вы20 деляться продукт в виде красных крис таллов. Выделившиеся кристаллы после охлаждения суспенэии отфильтро" вывают, промывают этилацетатом. Таким путем получают 11,2 г (74,84 от теории) 1-ацетил-3-амил- 1,2-дигидро-ас"триазино(5,6-с)хиноли. на гидрохлорида с т,пл. 212-213 C. 6,0 г (0,018 моль) йолученного соединения суспендируйт в 40 мл во" 30 ды и;значение рН суспенэии доводят до 7 хлористоводородной кислотой. Полученные желтые кристаллы отфильтровывают и промывают водой. Таким образом получают 5,26 г (98,53 от теоЗ5 рии) целевого соединения с т.пл. 178180 С., Пример 2. 1,2-Диацетил-3" -амил" 1,2-дигидро-ас-триаэино(5,6"с)хинолин, 9,5 r {0,032 моль) 1-ацетил-3"амил"1,2-дигидро-ас-триазино(5, 6-с) хинолина с 85 мл уксусного ангидрида кипятят 4 ч и полученный раствор выливают в воду. Выделившиеся светло4> желтые кристаллы отфильтровывают и промывают водой, Таким путем получают 9,25 г, (85,33 от теории) целевого соеди.-" нения с т.пл. 116-117 С. 0 Пример 3. 4-Ацетил-3-фенил" -1,4-дигидро-ас"триаэино(5,6-с)хинолин, l0,0 г (0,033 моль) 3-фенил-1, 1-дигидро-ас-триазиноф,б-с)хинолина >> гидрохлорида с 20 мл уксусного ангид1 ида кипятят 1 ч. Темно-фиолетовая окраска исходного соединения во время реакции исчезает и выделяются кристаллы кирпично-красного цвета. 3 1014 Таким путем получают 6,2 г (55,6 ь от теории) 4-ацетил-3-фенил-1,4-дигидро-ас-триазино(5,6-с)хинолина гидроклорида с т.пл. 256-258 С. 6,2 г (0,018 моль) полученного соединения суспендируют в 100 мл воды и значение рН доводят до 7 путем добавления концентрированного раствора бикарбоната натрия. Выделившиеся желтые кристаллы отфильтровывают 1в .и промывают водой. В итоге получают 5,0 г (923 от теории) целевого соединения с:т..пл.267 268 С. Пример 4. 1,4-Диацетил-3-фе" и нил- 1,4-дигидро-ас-триаэино(5,6-с)хинолин, 10,0 r (0,033 моль) 3-фенил-1,4-.дигидро-ас-триазино(5,6-с1хинолина гидрохлорида е 50 мл ангидрида уксус. ной кислоты кипятят 3 ч. Полученный раствор выливают в воду, выделенные кристаллы отфильтровывают и промывают водой. Таким путем получают 7,0 г (681 от, теории) целевого соединения с т.пл. 200-202Р С. Указанный продукт возможно также получить путем дополнительного нагревания с уксусным ангидридом 4-ацетил-3-фенил-1,4-дигидро-ас"триаэино(5,6-с)хинолина, полученного . по примеру 3, или его соли, полученной присоединением кислоты. Пример 5. 1-Пропионил-2-аце" тил-3-амил-1;2-дигидро-ас-триазино-(5 б-с)хинолин. 3,5 r (0,01 моль,) 1-пропионил-3" -амил-1,2-дигидро-ас-триазино(5,6"с) . хинолина с 30 мл уксусного ангидрида кипятят 3 ч. Реакционную смесь выливают в воду, выделенные кристаллы отфильтровывают и промывают водой. Таким образом получают 2,4 г (683 iS от теории) целевого соединения с т.пл. 115"116 С, Пример 6. 1-Ацетил-3-бутил- 1,2-дигидро-ас-триаэино(5,6-с)хинолин, 3-Бутил-1,2-дигидро-ас-триазино 50 (5,6-с)хинолин гидрохлорид ацилируют уксусным ангидридом описанным в примере 1 способом. Сначала получают 1-ацетил-3-бутил-.1,2-дигидро-ас-триазино(5,6-с1хинолин гидроялорид с т.пл. 218-220 С, а после этого целевое соединение а т.пл. 168-170 С. Выход 611 от теории. 475. Пример,7. 1-Ацетил-3-октил-1,2-дигидро-ас-триазино(5,6-с) хинолин. 3-0ктил-1,2-дягидро-ас-триазино (5,6-с)хинолин гидрохлорид ацилируют уксусным ангидридом, как описано в примере 1. Сначала получают 1-аце.тил-3-октил-1,2-дигидро-ас-триазино (5,6-с)хинолин гидрохлорид с т,пл.210 . 212 С, а затем целевое соединение с т.пл. 97-99 С. Выход 633 от теории. Пример 8. 1-Ацетил-3-изобутил-1,2-дигидро-ас-триазино(5,б-с)хинолин. 3.-Изобутил-1,2-дигидро-ас-триазино(5,6-с1хинолин гидрохлорид ацилируют уксусной кислотой, как указано в примере 1. Получают 1-ацетил-3-изобутил-1,?-дигидро-ас-триазино(5,6-с3 хинолин гидрохлорид с т.пл. 206-208 С, а затем целевое соединение с т.пл.234236 С. Выход 654 от теории. Пример 9. 1-Ацетил-3-трет-бутил-1,2-дигидро-ас-триазино(5,6-с) хинолин, З-трет-Бутил-1,2-дигидро-ас-триазино(5,6-с) хинолин гидрохлорид ацилируют уксусным ангидридом, как указано в примере 1. Получают 1-ацетил-З-трет-бутил-1,2-дигидро-ас-триазино(5,б-с)хинолин гидрохлорид с т.пл. 268-270 С, а после этого цео левое соединение с т,пл. 272-274ОС. Выход 714 от теории. П р и,м е р 10. 1-Ацетил-3-(3 -метил-1 -бутил)-1,2-дигидро-ас триазиI но(5, б- с) хи ноли н . 3-(3 -Метил-1 -бутил)"1,2-дигидро-ас-триазино(5,6-с) хинолин гидрохлорид ацилируют уксусным ангидридом по методике гримера 1. Получают сна" чала 1 ацетил-3-(3 -метил-1 -бутил)- 1,2-дигидро-ас-триазиноГ5,6-с)хинолин гидрохлорид с т.пл. 194-196 С, а затем целевое соединение с т.пл.124. 126 С, Выход 524 от теории, Пример 11. 1-Ацетил-3-(1 -этил-I -пропил)- 1,2-дигидро-ас-триаэино 5 б-с|хинолин. 3-(1 -зтил-1 -пропил)"1,2"дигид- . 1 ро-ас-триазино(5,6-с)хинолин гидрохлорир ацилируют уксусным ангидридом по способу, описанному в примере 1. Сначала получают 1-ацетил-3-(1 -этил-1 -пропил)-1,2-дигидроI -ас-триазино(5,6-с)хинолин гидрохлорид с т,пл, 212-214ОС, а затем целевое соединение с т,пл. 245-247 С. Выход 753 от теории, 45 Пример 16, 1-Пропионил"3-амид-1,2-дигидро-ас"триаэино15,6-с) хинолин гидрохлорид. 3-Амил" 1,2-дигидро-ас-тпиазино $5р6-с)хинолин гидрохлорид ацилиру- у ют ангидридом пропионовой кислоты по способу, описанному в примере, 1. В итоге получают целевое соединение с т.пл. 236-238 С. 5 10144 Пример 12. 1-Ацетил-3-(2 2 -диметил-пропил)- 1,2"дигидро-ас-триазино(5,6"с)хинолин. 3-(2,2 -Диметил-пропил)-1,2-дигидро-ас-триаэино(5,6-с)хинолин гидрохлорид ацилируют уксусным ангидридом по способу, описанному в при" иере 1, Получают сначала 1-ацетил--.3-(2,2 -диметил-пропил)-1,2-дигидро-ас"триазино(5,6-с)хинолин гид- 1© рохлорид с т,пл. 235-.237 С, а затем целевое соединение с т.пл ° 248-250 С. Выход 453 от теории. Пример 13. 1-Ацетил-3-бенэил-1 2-дигидро-ас-триазино15,6-с)хинолин. 3"Бензил" 1,2-дигидро-ас-триазино(5,6-с)хинолин гидрохлорид .ацилируют уксусным ангидридом по способу, описанному в примере 1. Получают сна- 2в чала 1"ацеМл-3-бензил- 1,2-дигидро"ас-.триазино(5,6.-с)хинолин гидрохлорид с т.пл. 215-?16 С, а затем целевое соединение с т..пл, 195-197 С.Выход 634 от теории. 2$ Пример 14. 1-Ацетил-3-(бета-фенил-этил)-1,2-дегидро-ас-триазино 5,6-с хинолин. .3-(Бета-фенил"этил)- 1,2-дигидро-ас-триазино(5,6-с)хинолин гидрохло- зв рид ацилируют уксусным ангидридом по способу, описанному в примере 1. Получают сначала 1-ацетил-3-(бета-фенил-атил)- 1,2-дигидро-ас-триази-, но(5,6-с)хинолин гидрохлорид с т.пл. 206-208 С, а затем целевое соединение с т.пл. 238-240 С. Выход 353 от теории. Пример 15. 1-Ацетил-3-(3 4 -диметокси-бенэил) -1,2-дигидро-ас-триазино(5,6-с)хинолин гидрохлорид ацилируют уксуоным ангидридом по способу, описанному в примере 1. Получают сначала 1-ацетил-3-(3,4 -диметокси-бензил)-1,2-дигидро-ас-триазино(5,6-с3хинолин гидрохлорид с т.пл. 235-236 С, а после этого целевое соединение с т,пл. 200-202 С. Выход 54 от теории. 75 6 Il р и м е р 17. 1-Бутирил-3-амил"-1,2.-дигидро-ас-триазино(5,6-с1 хинолин. 3-Амил-1,2-дигидро-ас-триазино (5,6-с)хинолин гидрохлорид ацилируют ангидридом масляной кислоты по способу, описанному в примере 1, Получают сначала 1-бутирил-3-амил-1,2-дигидро-ас;триазино(5,6-с)хино,пин гидрохлорид с -т.пл, 220-222 С, . а затем целевое соединение с т.пл.123 125 С. Выход 733 от теории. Пример 18. 1-Валероил-3-амил. -1,2-дигидро-ас-триазино(5,6-с)хинолин. 3.Амил-1,?-дигидро-ас-триазино 1 5,6-с хинолин гидрохлорид ацилируют ангидридом валерьяновой кислоты по способу., описанному в примере 1. Получают сначала 1-валероил-3-амил-1,2. -дигидро- ac-триазино(5,6-с)хинолин гидрохлорид с т.пл. 216-218 С, а за.тем целевое соединение с т,пл. 118120 С; Выход 814 от теории. Пример 19. 1-Трифторацетил-3-амил-1,2-дигидро-ас-триазино(5,6-с) хинолин, 3-Амил-1,2-дигидро-ас-триазино (5,6-с)хинолин гидрохлорид ацилируют ангидридом трифторуксусной кисло" ты по способу, описанному в примере 1. Сначала получают 1-,трифторацетил-З-амил-1,2-дигидро-ас-триазино l5 6-с)хинолин гидрохлорид с т.пл.160 161 С, а затем целевое соединение с т.пл. 187- 189 С, Выход 734 от теории, Пример 20. 1,2-Диацетил-3-бутил" 1,2-дигидро-ас-триаэино(5,6-с) хинолин. 1-Ацетил"3-бутил-1,2-дигидро-ас-тряаэино(5,6-с)хинолин ацилируют уксусным ангидридом по способу, опи" санному в примере 2. Получают целевое соединение с т.пл..104-106 C. Выход 95ь от теории. Пример 21. 1,2-Диацетил-3-октил-1,2-дигидро-ас-триаэино(5,6-с1 хинолин. 1-Ацетил"3-октил-1,2-дигидро-ас-триазино15,6-с)хинолин ацилируют ук сусным ангидридом по способу, описанному в примере 2. Получают целевое соединение с т.пл, 95-97 С. Выход 804 от теории. П р и м е,р 22. 1,2-Диацетил-3I -(3 -метил-1 -бутил)-1,2-дигидро-а< -три азино(5, 6- с)хи нолин, 7 10 1-Ацетил-3-(3 -метил-1 -бутил)-1, 2-ди гидро- ас-т ри аз и но 5, 6- с )хи нолин ацилируют уксусным ангидридом по способу, описанному в примере 2. Получают целевое соединение с т.пл.1 16 118 С. Выход 601.от .теории. П р- и м е. р 23. 1,2"Диацетил-3-изобутил-1,2-дигидро-ас-триаэино f 5,6-с)хинолин. 1-Ацетил-3-изобутил-1,2-дигидро-ас-триазино(5,6-с !хинолин ацилируют 1 уксусным ангидридом по способу, описанному в примере 2, Получают целевое соединение с т.пл, 184186 С. Выход 58 от теории, Пример 24, 1,2-Диацетил-3-(,1--этил-1 -пропил)-1,2-дигидро-ас-триазино(5,6-с)хинолин. 1-Ацетил-3-(1 -этил-1 -пропил)-1,2-дигидро-зс-триазиноф,б-с)хинолин ацилируют уксусным ангидридом по способу, описанному в примере 2, Получают целевое соединение с т,пл. 124 126 С. Выход 67 от теории. Пример 25. 1,2-Диацетил-3-бензил- 1,2-дигидро-ас-триазино (5,6-фхинолин; 1-Ацетил-3-бенэил-l,2-дигидро-ас-триазино1 5,6-с)-хинолин ацилируют уксусным ангидридом по способу, описанному в примере 2, Получают целевое соединение с т,пл. 125-127 С Выход 62 от теории. Пример 26..1,2-Диацетил-3-(бета-фенил-этил}- 1,2-дигидро-ас-триазино(5,6-с)хинолин. 1-Ацетил-3-(бета-фенил-этил)-1,2-дигидро-ас-триазино(5,6-с)хинолин ацилируют уксусным ангидридом по..спо. собу, списанному в примере 2. Получают целевое соединение с т.пл.203205ОС. Выход 683 от теории. Пример 27, 1,2-Диацетил-3-(3,4 -диметокси-бензил)- 1,2- !игидро-ас-триаэино(5,6-с)хинолин. l-Ацетил-3-(3,4 -диметокси-бенэил)-1,2-дигидро-ас-триаэино(5,6-с) хинолин ацилируют уксусным ангидридом по способу, описанному в примере 2. Получают целевое соединение с т,пл. 196- 197 С. Выход 98 от теории. Пример 28, 4-Ацетил-3-(и-толил)-1,4-дигидро-ас-триазино(5,6-с) хинолин. 3-(и-Толил) -1,4-дигидро-ас-триазино(5,6-с)хинолин,гидрохлорид ° ацилируют уксусным ангидридом по способу, описанному в примере 3. По 14475 8 лучают сначала 4-ацетил-3-(п-.топил)т, . -1,4-дигидро-ас-триазино 5,6-с)хино- лин гидрохлорид с т.пл. 254-256 С> а затем целевое соединение с т.пл.280 282 С. Выход 664 от теории. Пример 29. 4-Ацетил-3-(и-метокси-фенил)-1,4-дигидро-ас-триазино 5,6-с)хинолин, 3-(и-Метокси-фенил)- 1,4-дигидроte -ас-триаэино 5,6-с)хинолин гидрохлорид ацилируют уксусным ангидридом по способу, описанному в примере 3. Получают целевое соединение с т,пл, 240-241 С. Выход !03 от теории 1S Пример 30. 4-Пропионил-3-фенил-1,4-дигидро-ас-триаэино(5,6-с) хинолин. 3-Фенил-1,4-дигидро-ас-триазино t 5,6-с)хинолин гидрохлорид ацилиру" 20 ют ангидридом пропионовой кислоты по I способу, описанному в примере 3. Получают целевое соединение с т,пл. 236-238 С. Выход 53 от теории П р и и е р 31. 1,4-Диацетил-325 -(n-толил)- 1,4-дигидро- ас-триээино(5,6-с)хинолин, 3-(n-Толил)- 1,4-дигидро-ас-триазино(5,6-с)хинолин гидрохлорид ацилируют уксусным ангидридом по 5в способу, описанному в примере 4. По" лучают целевое соединение с т.пл.204205 С. Выход 773 от теории. Пример 32. 1,4-Диацетил-3-(n-метокси-фенил)- 1,4-дигидро-ас35 -триазино(5,6-c| хинолин. 3-(n"Èåòîêñè-фенил)- 1,4-дигидро-ас-триазино!.5,6-с)хинолин гидрохлорид ацилируют уксусным ангидридом по способу, описанному в примере 4, Получают целевое соединение с т,пл. 193- 194 С. Выход 804 от теории. Пример 33. 1,4-Диацетил-3- (3,4,5-триметоксифенил)-1,4-дигидро-ас- Tðèàçèíot 5,6-c) хинолин .. 3-(3,4,5 -триметоксифенил) -1,4-! дигидро-ас"триазино 5,6-с)хинолин гидрохлорид ацилируют уксусным ангидридом по способу, описанному в примере 4, Получают целевое соединение с т.пл.. 222-223 С. Выход 603 от теории. Пример 34. 1,4-Дипропионил-З-фенил-1,4-дигидро-ас-триаэино Q,6-с)хинолин, 3. Фенил-1,4-дигидро-ас-триазино 1 5,6-.с)хинолин гидрохлорид ацилируют ангидридом пропионовой кислоты по способу, описанному в примере 4. Ро! о Терапевтический индекс Значение ED при приеме через рот, мг/кг Соединение по примеру 125 2000 320 2000 100 20 2000 Парацет- амол 2000 180 2000 2000! 2001 1100 Мепробамат Фенилбутазон 11ÎÎ 540. Парацетамол Триметадион 2050 Амитриптилин 225 9 . 10 лучают целевое соединение с т.пл.156. 157ОС. Выход 463 от теории. Описываемые соединения обладают ценными фармакологическими действи" ями, например болеутоляющим, противовоспалительным, противосудорожным, успокаивающим и усиливающим наркоз. : "Ороведены биологические испытания описываемых соединений. Острая токсичность новых соединений общей формулы. 1 и поинятых для сравнения веществ - мепробамата ((2-метил-2-пропил-пропан-l,3-диол)-дикарбомата), фенилбутаэона 54-бутил-1,2-дифенил-пиразолидин-3,5-диона), парацетамола (Й окси"вцетанилида), триметадиойа Г3,5,5-триметил-оксазолидин-2,4-диона ) и амитриптилина (5-.(3-диметиламино-пропилиден)-10, 10-дигидро-5Н, дибензо(а,Дциклогептена) установлена на мышах обоего пола весом 18-22 г при введении через рот. Полученные значения LD представ о лены в табл. 1. ! Таблиц а 1 Соединение по при Значение Отопри меру приеме через рот, мг/кг .. Болеутоляющее действие предлага:емых соединений и парацетамола и фенилбутазона исследуют на мышах, проводя опыты по "искривлению", обуслов" 14475 10 ленному болевым ощущением при воэ" действии уксусной кислоты, Сопровождающие болевые ощущения реакции в виде искривлений подсчитывают спустя 5- 10 мин после внутрибрюшинного введения 0,4 см 0,5Ф-ного раствора уксусной кислоты. После обработки число болевых искривлений, установленных в течение 5 мин, выражают в процентах относительно соответствующей величины, полученной при "слепом" или контрольном опыте. Подопытных животных обрабатывают каждый раз эа 1 ч до введения уксусной кислоты подлежащим исследованию. соединением, или же одним носителем, не содержащим активного вещества, путем приема через рот. Полученные результаты сопоставлены в табл. 2, где приведены как значения, Е0, так и значения терапевтического индекса (значение LD< . значение ЕО О) . Таблица2 фенилбутазон 60 16. Противовоспалительное действие предлагаемых соединений и фенилбутазона с одинаковой направленностью действия и общепринятой хорошей эффективностью измеряют на крысах посредством задержки развития искусственно вызываемого отека на лапке крыс 0,1 мл 13-ной суспензии ирландского или жемчужного мха вводят путем инъекции в подошву задней лапки животного. 3а 1 ч до введения суспенэии мха крысам скармливают через рот исследуемые соединения. Животных контрольной группы обрабатывают путем .скармливания через рот носителя, не содержащего;активного вещества. Объем лапки измеряют посредст-; ll 1014475 12 Терапевтичев кий индекс 10 Значение ЕО при приеме через рот, мг/кг Соединение по.примеру 100 . 36 200 10 Таблица 5 Соединение по примеру Фенилбута" эон Терапевтический индекс Значение Е при приеме через рот; мг/кг 10. 100 22,2 350 5,7 72 165 Триметадион 4,3 490 3S.Таблица4 Соединение по примеру Терапевтический ин- ° Значение ЕО, при приеме через рот,. мг/кг декс 160 1295 4,4 200 Трииетадион " 400 5,3 вом ртутного плетиэмометра до.введе-: ния суспенэии, вызывающей воспалительный процесс и через 3. ч после введения. 8 табл. 3 сопоставлены полученные значения ЕО и терапевти- . ческих индексов. о Таблица) Противосудорожное действие предлагаемых соединений и триметадиона с хорошей эффективностью действия испытывают на мышах весом 20-25 r по .способу вызывания судорог подпдей" ствием электрошока. Электрошок вызывает наложением корнеальных электродов, при длительности пропускания тока 0,4 с. Сила тока составляет 45 м А, частота тока 50 Н2. Критерием противосудорожного действия служит полное предотвращение танического раэгибания задней лапки. Исследуемые соединения скармливают крысам через рот за 1 ч до вызывания электрошока. Полученные результаты представлены в табл. 4. Противосудорожное действие предлагаемых соединений триметадиона с хорошей эффективностью действия исследуют, кроме того, утем предотвращения вызываемых пентаметилентвтразолом (6,7,8,8-тетрагидро-5Н-тетразолазепин ) судорог у групп по 6 мышей каждая. Пентаметилентетразол вводят мышам внутрибрюшинно при до-. зировке 125 мг/кг; причем регистрируют тоническое вытяжение задней лапки. Подлежащие исследованию соединения скармливают мышам через рот. за 1 ч до введения пентаметилентетразола. Полученные результаты совместно со значениями ЕО и терапевso тических индексов представлены в табл. 5. Действие предлагаемых соединений в отношении усиления наркоза, вызываемого гексобарбиталом t 5- (1-циклоге ксения)-1,5-диметилбарбитуровая кислота1, в сравнении с мепробаматом, 9 обладающим такой же направленностью действия и имеющим эффективность, испытывают на группах по 6 мышей каждая. Подлежащие исследованию соединения скармливают мышам через рот и часом позже вводят внутривенно гексобарбитал при дозировке 40 мг/кг. Как реагирующих положительно оценивают таких животных, у которых продолжительность сна превышала на 1504 среднее значение, полученное при "слепом " опыте или же с контрольными- животными. Число животных с поло-, $$ жительной реакцией сравнивают с общим числом обработанных животных. Вычисленные значения ЕО и терапевти, ческйе индексы представлены в табл. 6. 13 101 Таблица 6 « « ° Ф» Соединение по примеру Значение ЕО при приеме через рот, мг/кг Терапевтичес кий индекс 200 150 13 3 Табли н а 7 « «« Значение ЕО> при приеме . через рот, мг/кг Соединение по примеру Терапевтичес кий индекс 70 28,5 . 100 20 100 Мепробамат 260 4,2 14,5 138 54.37 Амитрипти.,пин 12 Составитель В.Волкова Редактор Г,Безвершенко Техред Т.фанта Корректор Г . Решетни к Заказ 3044/68 Тираж 416 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 М ю филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул, Проектная, 4 Противоположное тетрабеназину дей. ствие предлагаемых соединений и амитриптилина, обладающего такой же направленностью действия в сочетании с эффективностью, исследуют на гр ппах по 10 мышей в каждой. Подлежащие . испытанию соединения скармливают мы" шам через рот. Спустя 30 мин мышам вводят внутрибрюшинно тетрабенвзин 13-изобутил-9,10-диметокси- 1,2,3,4, 6,7-гексагидробензо(а)хинолизин"2он) ,при дозировке 50 мг/кг. Число живот" 4475 14 ных с закрытыми веками устанавливают через 30, 60, 90 и 120 мин. Данные, полученные для отдбпьных значений времени измерения складывались. Расчеты производились по отношению к торможению при контрольном: опыте. Полученные значения ED и терапевтические индексы обобщенйв табл. 7. 1О I На основании проведенных испытаний эффективности биологического действия предлагаемые соединения могут использоваться как активные 30 вещества в лекарственных препаратах.
