Способ получения производных меркаптоимидазола или их кислотно-аддитивных солей

 

Способ получения производных мер каптримидазола общей формулы тиенилгруппа, а другой в соответствующем случае - замещенная низшим С - Сд-алкоксилом или галогеном с атомным номером не более 35 фенильная группа Rj - водород или низший алкил/ п - 0,1 илн 2; R - низший С - - Сд-алкил, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение формулы (П) Л {О)„-БФ (I) Ss 1где по меньшей мере один из остафкоц Rj - незамещенная пиридилйош где X - меркаптогруппа или его соль подверггиот взаимодействию с низишм 02 - С алкеном и полученное соединение t вьще- g ля1от в виде сульфинилили сульфЪнилпроизводного , или пиридил-Нгоксида, или в виде соли.

Р

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

° Н IlATEHTY (ПУ

31 )- (0)„-з, ;9 ° ) { 3 (2 )2747651/3213105/23-04 (22)08.12,80 (23)10.04.79 (46)30.04.83. Вюл. 9 16

{72)Пьер Дхоржо Феррины и Рихард Гешке {Швейцария )

{71)йиба-Гейги АГ {швейцария ) (53)547.781.785.07(088.8) (56).1; Вейганд-Хильгетат, Методы эксперимента в органичесиой химии. М., "Химия", 1968, с. 551. (54) СПОСОВ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЭВОДНЫХ

МЕРКАПТОИМИДАЭОЛА ИЛИ ИХ КИСЛОТНОАДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ, {57)Способ получения производных меркаптоимидазола общей формулы,где по меньшей мере один из остаткоа й, и R> - неэамещенная пиридил- или

„„30„„101б824, А

g(5f) С 07 0 233/84 A 61 К 31/415 тиенилгруппа, а другой в соответствующем случае - замешенная низшим С вЂ” С -алкоксилом или галоге1 ном с атомйым номером не более 35 фенильная группа, R3 - водород или низший алкил, и -0,1 или 2;

14 - низший С 2 - Са алкилУ или их кислотно-аддитйвных солей, отличающийся тем, что соединение формулы где Х - меркаптогруппа или его соль подвергают взаимодействию с низшим C2 - С -алкеном и по=

4 лученное соединение формулы 2 выде,Р .ляют в виде сульфииил- или сульфонил- производного, или пиридил-й-.оксида, или в виде соли.

1015824

Изобретение относится к способу получения»»овых производных мер»таптоимидазола общей формулы

8(O)ë- 4 (1) ! где по меньшей мере один из остатков

R4 и R2 означает незамещенную пиридил или тиенил-труппу, а другой в соответствующем случае озна«ает замещенную низшим С „ — С4 алкоксилом или галогеном с атомным номером не более 35 фенильную группу, и — водород или низший алкил, и — равно 0,1 или 2, R4 — С 2 — С4 — низший алкил, или к их кислотно-аддитивным солям, обладающим ценными фармакологическими свойствами.

Известна реакция присоединения меркаптанов по С=С связям в среде органического растворителя в пр»»сутствии основного катализатора (1 ).

Цель изобретения — синтез новых соединений, проявляющих противовоспалительное, антиноцицептивное и/или антитромботическое действие, а также деиствие, тормозящее синтез простаг- ЗО ландинов.

Поставленная цель достигается способом получения производных меркаптоимидазола вышеуказанной формулы (Т ), заключающимся в том, что соединение 35 формулы где Х вЂ” меркаптано-группа,или его соль, подвергают взаимодействию с С вЂ” С,»низшим алкеном и полученное соединение формулы (1) выделяют в виде сульфенил- или сульфонилпроизводного, или пиридил-N-оксида, или в виде соли.

Пример 1. Через суспензию 10 г

4-фенил-5-(3-пиридил )-имидазолин-2- 50

-тиона в 90 мл диметилформамида и

3 мл диизопропиламина пропускают по порциям в течение 1 ч 25 г этилена.

Смесь перемешивают в автоклаве с мешалкой 6 ч при комнатной температуре. 55

Затем концентрируют до половины, выливают в смесь воды со льдом и перемешивают 3 ч, до тех пор, пока не выкристаллизуется в масляном виде осадок. Кристаллы отсасывают, дополни- 6р тельно промывают водой и перекристаллизовывают из изопропанола/петролейного эфира ° Получают 2-этилтио-4-(5 )-фенил-,5(4 )-(3-пиридил )-имидазол с т.пл. 195-198 С.

Аналогичным образом, исходя из

3 г 4,5-6Нс-(2-тиенил)-имидазолин-2-тиона и 10 г этилена получают 2-этйпт»»о-4, 5-бис- (2-тиенил )-имидазол с

T.»»ë. 209-210 », выход 0.9 г (27Ъ тесретическ»,)и исходя из 4 г 4(5)- и-фторфенил) -5 (4 ) — (2-тиенил)) -имидазолин — 2-тиона и 12 г этилена получают

2-этилтио-4(5 )- (n-фторфенил )-5 (4 ) - (2-тиенил )-имидазол с т. пл. 160-163", выход 2,1 г (49,6Ъ теоретически ).

Пример 2. Аналогично описанному в примере 1 способу подвергают взаимодействию 10 г 4-фенил-5-(3-пиридил)-имидазолин-2-тиона с 37,5 г пропилена в присутствии 3 мл диизопропиламина. Получают смесь из 2-пропилтио-4(5 )-феыил-5(4) †(3-пиридил) — ими.дазола и 2-изопропилтио-4(5 )-фенил-5 (4) †(3-пиридил)- имидазола, которая

» лавится приблизительно при 125 С.

Зту смесь можно разделить посредством фракционированной кристаллизации из изопропанола/гексана.

Получают 3,3 г (28,2Ъ теоретически ) 2-птопилтио-4(5)-фенил-5(4)-(3--пирид» л ) -имидазол с т. пл. 143-144 и

2,6 r (22,2Ъ теоретически ) 2-изопропилтио-4 (5 )-фенил-5 (4 )- (3-пиридил )-имидазола с т. пл. 182-184О.

Аналогичным образом, исходя из

4,5 r 4 (5) — (и-метоксифенил)-5 (4) — (4-пиридил)-имидазолин-2-тиона и 20 r пропилена получают изомерную смесь из 2-изопропилтио-4(5) †(и-метоксифенил )-5(4) — (4-пиридил )-имидазола с т,пл. 207-209, выход 1,0 г (21Ъ теоретически), которую можно отделять и исходя из 2 г 4(5) †(п-фторфенил ) — 4- (4-пиридил )-имидазолин-2-тиона и 8 г пропилена получают изомерную смесь из 2-изопропилтио-4(5)-(и-метоксифенил )-5 (4 )- (4-пиридил )-имидазол с т,пл. 263-264, выход 0,62 г(26,7Ъ теоретически ), которую можно отделять.

II р и м е р 3. К суст ензии 8 г

2-этилтио-4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил);-имидазола в 400 мл хлороформа при перемешивании прибавляют по каплям раствор 6,3 г 85Ъ-ной м-хлорбензойной кислоты в 70 мл хлороформа. Образовавшийся раствор оставляют стоять в течение ночи и затем последовательно промывают раствором бикарбоната натрия и водой, сушат сульфатом натрия

»т выпаривают досуха. Остаток дважды перекристаллизовывают из изопропанола/петролейного эфира. Получают 2-зтансульфинил-4(5)-фечил-5(4 )-.J3-пиридил j-имидазол с т.пл. 162-164О.

:Выход 4,0 г (47,2Ъ теоретически ).

Аналогичным образом, исходя из

8 г 2-этилтио-4(5)- (n-фторфенил)-5 (4 )- (2-тиенил)-имидазола, получают

?-этансульфинил-4(5 )-(и-фторфенил)-5(4 )-(2-тиенил )-имидазол с т.пл.

143-145в, выход 6,6 г (78Ъ теорети1015824 чески) и, исходя из 0,5 г 2-пропилтио-4(5)- Ь-метоксифенил)-5-{4)-(4-пиридил )-имидазола, получают 2-пропансульфинил-4(5)-(в-метоксифенил)-5 (4 )-(4-пиридил)-имидазола с т.пл.

180-181, выход 3,4 r (50% теоретически.).

Пример 4, К 1,0 г 2-этансульфинил-4(5 )-фенил-5(4) -(3-пиридил )-имидазола прибавляют 8 мл уксусной кислоты и 0,38 мл 30% перекиси водо рода и перемешивают в течение ночи при -70 . Охлаждают, нейтрализуют натровым щелоком и отсасывают. Получают 0,62 г (55,1% теоретическими 2-этанс льфонил-4(5)-фенил-5(4)-(3-(1-15

-оксидопиридинио) -имидазола с т.пл. ,208-218О, выход 4,1 г (45,6%втеоретически

Пример 5 ° 15 г 2-этилтио-4(5)-фенил-5(4 )-(3-пиридил )-имидаэол 20 суспендируют в 15 мл этанола и посредством прибавления зтанольной соляной кислоты значение рН доводят до

1, при этом образуется прозрачный раствор соли, которую можно осадить 25 посредством прибавления диэтилового эфира. Дигидрохлорид 2-этилтио-4(5)-фенил-5(4)-(3-пиридил )-имидазола отсасывают и перекристаллизовывают на атаноле. Плавится при 176О, выход 30 составляет 17,1 г (90% теоретически).

Аналогичным образом можно полу,чить 2-этилтио-4(5 )-фенил-5 (4)- (3-пиридил )-имидазол-биаметансульфонат с т.пл. 150-152О, выход 27,0 г (93,7% теоретически ).

Пример б. 5 6 r 2-этилтио-4(5)-фенил-5(4) †(З-пиридиг.)-имидаэола растворяют в 150 мл тетрагидрофурана. Затем прибавляют 8,5 г сырой 4() (приблизительно 85% ) м-хлорбензойной кислоты. Реакционную смесь перемешивают б ч при 70eÑ. Избыток м-,хлор. бензойной кислоты можно затем восстановить при комнатной температуре гид-45 росульфитом или диметилсульфитом.

Растворитель значительно спускают в вакууме. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой, высушивают в вакууме и хроматографируют на 90 r силикагеля сперва при помощи хлороформа/сложного эфира уксусной кислоты (1:1) и затем уксусным эфиром в качестве растворителя.

Фракцию сложного эфира уксусной кислоты собирают, упаривают досуха и кристаллический остаток перекристаллизовывают (из этанола). Получают

2-этан-сульфонил-4 (5 )-фенил-5 (4 )- (3-пиридил )-имидазол, т.пл. 190-192, Выход 5,0 г (74,5% теоретически ). .60

Аналог.очным образом, исходя из

1 г 2-этилтио-4 (5 )- (n-фторфенил. ) -5 (4 )- (2-тиенил )-имидазола, получают

2-этансульфонил-4 (5 )- (и-фторфенил )-5 (41-(2-тиазол)-имидазола с т.пл.

180-182 ", выход 0,4 г (38,1% теоретически ). В случае предлагаемых фармацевтических препаратов, которые содержат соединения формулы T или П или фармацевтически совместимые соли их,речь идет о таковых для кишечного, как перорального. или ректального, или парентерального введения, а также для локального применения для теплокровных, которые содержат фармакологическое биологически активное вещество индивидуально или вместе с фармацевтически используемой основой. Дозировка биологичесйи активного вещества зависит от вида теплокровного, возраста и индивидуального состояния, а также от вводимого вида. В обычном случае примерно на

75 кг веса теплокровного или пероральном применении примерная суточная доза составляет примерно 30300 мг, предпочтительно в виде нескольких одинаковых частичных доз.

Новые фармацевтические препараты содержат, примерно 10-80% предпочтительно примерно 20-60% биологически активного вещества. Фармацевтические препараты для кишечного или перентерального применения представляют собой, например, в таких формах дозиметрических единиц, как драже, таблетки, капсулы или свечи, ампулы. Их готовят известным образом, например, с помощью конвенционных способов смещения, гранулирования, дражирования, растворения или лиофилизации. Так, фармацевтические пре-.. параты для пероральногр применения можно получать благодаря тому, что биологически активное вещество комбинируют с твердыми основами, полученную смесь пранулируют, и смесь или гранулят, если желательно или необходимо, после добавки пригодных вспомогательных веществ перерабатывают в таблетки или ядра драже.

Пригодными основами являются в особенности наполнители, как сахар, ° например, лактоза, сахароза, маннит:. или сорбит, целлюлозные препараты и/или фосфаты кальция, например, трикальций фосфат или вторичный фосфат кальция, далее, связующие, как крахмальный клейстер, при применении, например, кукурузного, пшеничного, рисового или картофельного крахмала, желатины, траганта, метилцеллюлоэы и/или полнвинилпиролидона, и/или, если желательно, смазки (Sprengrnittel), как вышеуказанные крахмалы, далее карбоксиметильные крахмалы, поперечносшитый поливинилпирролидон, агар, альгиновая кислота или ее соль, как альгинат натрия. Вспомогательными средствами в первую очередь являются регулирующие текучесть средства и смазки, например, кремниевая кислота, тальк, стеариновая кислота или ее со1015824 ли,,как стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоль. Ядра драже снабжаются пригодными при известных условиях устойчивыми к желудочному соку покрытиями, причем используют концентрированные растворы сахара, которые при этих условиям содержат гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/идти двуокись титана, лаковые растворы в прн10

15 годных органических растворителях или смесях растворителей, или, для получения устойчивых к желудочному соку покрытий, растворы пригодных целлюлозных препаратов, как фталат ацетилцеллюлозы или фталат оксипропилметилцеллюлозы. К таблеткам или к покрытиям драже могут добавляться красители или пигменты, например, для идентификации или для отличия различных доз биологически активных веществ.

Другими перорально используемыми фармацевтическими препаратами являются разъемные капсулы из желатины, а также мягкие, закрытые капсулы из желатины и пластификаторы, как глицерин или сорбитол. Разъемные капсулы могут содержать биологически ак20

25 тинное вещество в виде гранулята, например, в смеси с наполнителями, как лактоза, связующие, как крахмал, и/или мягчители, как тальк или стеаЗО рат магния, н при известных условиях со стабилизаторами, В мягких капсуЛах, тинозные ректальные капсулы, которые содержат комбинацию биологически активного вещества с основной массой, в качестве основ принимают во внимание, например, триглицернды, полиэтиленгликоли или парафиноные углеводороды.

Для перентерального применения пригодны в первую очередь водные растворы биологически активного вещества в водорастворимой форме, например, в виде нодорастноримой соли, далее, суспензии биологически активного вещества, как соответствующие масляные суспензии для инъекций, 55

65 биологически активное вещество предпочтительно растворено или суспен- 35 дировано в пригодных жидкостях, как жирные масла, парафиновое масло или жидкие полиэтиленгликоли, причем также могут быть добавлены стабилизаторы. 40

В качестве ректально используемых фармацевтических препаратов принимают во внимание, например, свечи, которые состоят из комбинации биологически активногр вещества с основной45 массой свечей. В качестве основной массы свечей пригодны, например, природные или синтетические трнглицериды, парафиновые углеводороды, полиэтиленгликоли или высшие спирты. Далее, могут применяться также желапричем используют пригодные липофильные растворители или индиферентные основы лекарственных препаратов, как жирные масла, например, сеэамол, или синтетические сложные эфиры жирных кислот, например, зтилолеат или триглицериды, или водные суспензии для инъекций, которые содержат повышающие вязкость вещества, например, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, сорбит и/или декстран, и при известных условиях также стабилизаторы.

В качестве локально используемых фармацевтических препаратов в перную очередь принимают но внимание кремы, мази, пасты, пены, настойки и растворы, которые содержат примерно 0,520% биологически активного вещества.

Кремы представляют собой эмульсии масло в воде, которые содержат более чем 50% воды. В качестве масляной основы применяют в первую очередь жирные спирты, например, лауриловый, цетиловый или стеариловый спирт, жирwe кислоты, например, пальмитиновую или стеариновую кислоту, носки от жидких до твердых, например, изопропилмистат, шерстяной воск или пчелиный воск и/или углеводороды, например, вазелины (петролатум f или парафиновое

МаСло. В качестве эмульгаторов принимают во внимание поверхностно-активные вещества с преобладающими;гидрофипьными свойствами, как соответствующие неионные эмульгаторы, например, сложные эфиры жирных кислот с многоатомными спиртами или их аддукты с этиленоксидом, как сложный полиглицериновый эфир жирной кислоты или цолиоксиэтиленсорбитановый сложный эфир жирной кислоты (твин), далее, простые полиоксиэтиленовые эфиры жирных спиртов или сложные полиоксиэтиленовые эфиры жирных кислот, или соответствующие ионные эмульгаторы, как соли щелочных металлов сульфатов жирных спиртов, например, лаурилсуль-. фат натрия, цетилсульфат натрия или атеарилсульфат натрия, которые обычно применяются в присутствии жирных спиртов, например, цетилового спирта или стеарилового спирта.

Добавками к водной фазе являются, между прочим, средства, которые уменьшают высыхание крема, например, многоатомные спирты, как глицерин, сорбит, пропиленгликоль и/или полиэтиленгликоли, далее, консерванты, душистые вещества и т.д.

Мази представляют собой эмульсии вода в масле, которые содержат до

70% примерно 20-50% воды или водной фазы. В качестве жировой фазы приниМаI ют во внимание в первую очередь углеводороды, например, вазелины, парафиновое масло и/или твердые парафины, которые для улучшения связыванйя с воцой содержат пригодные гидроксиль1015824

Составитель Г. Жукова

Редактор Е. Лушникова Техред С.Мигунова Корректор A. Ильин

Тираж 418 Пбдписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Хосква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 3237/52 о

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 ные соединения, как жирные спирты или их сложные эфиры, например, цетиловый спирт или спирты шерстяного воска, соответственно шерстяной воск. Эмульгаторами являются соответствующие липофильные вещества, также как сложные эфиры сорбитана с жирными кислотами (SpsA5 ), например, сорбитанолеат и/или сорбитаниэостеарат. Добавками к водной фазе являются средства для удержания лажности, как многоатомные спирты, например, глицерин, пропилеигликоль, сорбит и/или полиэтиленгликоль, а также, консерванты, душистые вещества и т.д.

Жирные мази безводны и содержат 15 в качестве основы,в особенности углеводороды, например, парафины, вазелин и/или жидкие парафины, природные или полусинтетические жиры, например, триглицерид кокосовой жирной кислоты, gp или отвержденные масла, например, гцдрированное арахнсовое или касторовое масло, неполные сложные эфиры жирной кислоты с глицерином, напри- . мер,. глицерин-моно- и днстеарат, а также, например, упомянутые в связи с мазями, повышающие способность к поглощейию воды жирные спирты, эмульгаторы и/или добаэки.

Пасты представляют собой кремл и мази с секретоабсорбнрующими порошкообраэными составными частями, как окислы металлов, например, окись титана или окись цинка, далее, тальк и/или силикаты алюминия, задачей которых является связывать имеющуюся влагу или секреты.

Пены выделяются из сосудов под давлением и представляют собой находящиеся в аэрозольной форме жидкие эмульсии масло в воде, причем в ка- 40 чертве вспенивающего агента применяются галогеиированные углеводороды, как хлорфтор (низшие 1алканы, например, дихлорфторметан и дихлортетрафторэтан. 8 качестве масляной фазы 45 применяют углеводороды, например, парафииовое масло, жирные спирты, например, цетиловый спирт, сложные эфиры жирных кислот, например, иэо-. пропилмиристат, и/нлн другие воски.

В качестве эмульгаторов применяют смеси таковых с преобладающими гидрофильными свойствами,.как сложные полиоксиэтнленсорбнтановые эфиры жирных кислот (твины ), и таковые с преобладающими липофнльными свойствами как сложные сорбитановые эфиры жирных кислот (SраиsJ. К ним добавляют обычные добавки, как консерванты и т.д.

Настойки и растворы обладают чаще всего водно.-этанольной.основой, K которой добавлены многоатомные спирты, например, глицерин, гликоли, н/или полиэтилепгликоль, в качестве средств для поддержания влажности и для предотвращения испарения, и обратно замасливающие вещества, как сложные эфиры жирных кислот с низшими полиэтиленгликолями, т.е. растворимые в водной смеси липофильные вещества в качестве замены для удаляемых с кожи с помощью этанола жировых веществ, и, если необходимо, другие вспомогательные вещества и добавки.

Приготовление локально применяемых фармацевтических препаратов осуществляется например, путем раствореиия нли суспендирования биологически активного вещества в основе нли в ее части, если необходимо. При переработке биологически активного вещества в виде раствора его, как правило, растворяют эмульгированием в одной из обеих фаз;при Переработке в виде суспензии его смешивают после эмульгирования с частью основы н затем к остатку добавляют полученную смесь.

Предлагаемый способ позволяет применять соединения формул I н П и солей таких соединений с солеобразующими свойствами для лечения воспалений, в первую очередь воспалительных хронических заболеваний ревматической группы нозологических форм, особенно хронических артритов.

Способ получения производных меркаптоимидазола или их кислотно-аддитивных солей Способ получения производных меркаптоимидазола или их кислотно-аддитивных солей Способ получения производных меркаптоимидазола или их кислотно-аддитивных солей Способ получения производных меркаптоимидазола или их кислотно-аддитивных солей Способ получения производных меркаптоимидазола или их кислотно-аддитивных солей 

 

Похожие патенты:
Наверх