Способ получения производных пиримидона

 

1020003 A

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ . РЕСПУ6ЛИК (1% (И1

>LSD C 07 0 405/12; С 07 О 409/12. д 61 K 31/505

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ .ИЗОБРЕТЕНИ -.:, -::. „(К ПАТЕНТУ ( «d j

< >z®

О о.(21 »724499/28911041 3261990/23-04 (22) 24.03,81 (23 ) 12.02 . 79; 05. 03. 80 (31 ) 44259/78 (32 ) 13, 11 . 78 (33) Великобритания (46) 23.05.83. Бюл. h 19 (72 ) Томас. Генри Браун и Роберт

Джон Айф (Великобритания ) (71) Смит Клайн энд Френч Лабораториз ЛТД (Великобритания) (53 ) 547. 854. 2/8. 07 (088. 8 ) (56 ) 1 . .Вейганд-Хиль гетаг. Иетоды . эксперимента в органической химии.

° И., "Химия", 1968, с. 756. . (54) (57) 1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ .ПИРИИИДОНА общей формулы

1Ц, См,а .нАнснгС -сн,нсн сн нн- 0 я

2. где R u R — алкил с 1-4 атомами углерода или R u R вместе с об.щим атомом азота образуют пирролидиновый цикл;

В - пиридил, который может быть замещен одним или более алкилами с

l-4 атомами углерода, или 5-(1,3-бензодиоксолил ), отличающий ся тем, что соединение общей формулы где В имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с реактивом

Ианниха.

2, Способ по и. 1, о т л и ч а— ю шийся тем, что в качестве реак- 2 тива Ианниха используют формальдегид и амин формулы "К к NH,где R" и и (г имеют указанные значения..

3. Способ по и, 1, о т л и ч а юшийся тем, что для получения ь соединения„в котором Й и R - метил, в качестве реактива Ианниха используют формальдегид и диметиламин, диметил (метилен )аммониевую соль мны или бис- (диметиламино )метан. ©) 1020003

М- Щ

СН О, !

CH

Изобретение относится к способам получения новых производных пирими-. дона, обладающих свойствами антагонистов гистамина Н 2 и Н, которые могут найти применение в качестве 5 лекарственных средств. . Известна реакция аминометилирования (реакция Манниха ) формальдегидом и первичными или вторичными аминами, диалкил(метилен )аммониевыми

10 солями или бис-(диметиламино)метаном 1 1), Цель изобретения - получение новых производных пиримидона, обладающих ценными фармакологическими.свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных пиримидона общей формулы

20 он в Рл нГОснуингсн знЪ о

2 где R u R - алкил с 1-4 атомами углерода или R u R вместе с общим атомом азота образуют пирролидино.вый цикл;

8 - пиридил, который может быт ь замещен одним или более алкилами с

1-4 атомами углерода, или 5-(1,3-бензодиоксолил), соединение общей формул ы

HM

- en,$снгснгнн

О где В имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с реактивом40

Ианниха.

Кроме того, в качестве реактива

Ианниха предпочтительно использование формальдегида и амина формулы

К R МН, де R u R имеют укаэан ы 45

2. и значения, Причем для получения соединения, в котором R u R - метил; в качестве

2. реактива Ианниха используют формальдегид и диметиламин,диметил (метилен)аммониевую соль или бис-(диметиламино )метан, Соединения общей формулы T - производные 4-пиримидона, однако зти производные находятся в равновесии с

55 соответствующим таутомерами б-пирими. дона. Кроме того, эти соединения существуют (в меньшей степени ) в качестве окси-таутомеров, так что пиримидоновое кольцо может существовать в следующих таутомерных формах.

Новые производные пиримидона обладают. активностью антагонистов гистамина Н и Н, и могут быть использованы в качестве ингибиторов секреции желудочного сока повышенной кис.лотности, противоспалительных и анти аллерги чес ких средст в.

В таблице приведены данные по активности соединений в качестве средств, снижающих стимулированную гистамином желудочную секрецию у крыс.

TAN ó

R1 сйг >

1 (Шрр

Соединение R„, R < 8

СН, 1 . 0,06

СН„У 0,1

-"-"" 0,23 (ПУЯОлУдин0) ЕД соединений общей формулы 1 соответствует дозе в микромолях на килограмм веса, необходимой для снижения на 504 стимулируемой гистамином секреции желудочного сока у крыс, анестизированных с помощью уретана.

ll р и и е р 1. (1 ) Металлический натрий (1,15 г) растворяют в метаноле (50 мл) и к охлажденному .раст вору приба вляют нит рогу анидин (4, 7 r ). Cèåñü. кипятят с обратным холодильником 45 мин, после чего прибавляют к ней порциями 2-кормил-3-(3-пиридил) пропионат (9,3 г).

Эту реакционную смесь кипятят = обратным холодильником в течение 45 ч, а затем упаривают досуха. К остатку прибавляют воду и смесь экстрагируют хлороформом . Водную фазу подкисляют до рН 5 уксусной кис102000 лотой, выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, промыва. ют, сушат до постоянного веса. по-. лучают 2-нитроамино-5-(3-пиридилметил )-4-пиримидон с т..пл, 214,5- 5

216 С и выходом 383 (ll) Полученный 2-нитроамино=5(3-пиридилметил )-4-пиримидон (12,36 г ) прибавляют к перемешиваемой смеси

:гидрохлорида 2(5-фурилметилтио ) 10 .зтиламина (10 65 r ) и этилата натрия (полученного из 1,26 r металлического натрия ) в сухом этаноле (300 мл), смесь кипятят с обратным холодильником в течение 44 ч, после чего упаривают досуха, Остаток растирают с водой (водную фазу

:отбрасывают ) и перекристаллизовываet из водного 2-пропанола, получают 2-1.2-(2-фурилметилтио)этиламино1-5- (3- иридилметил )-4-пиримидон с т. пл, 136-139" С. (Ш }. Смесь полученного пиримидона (1,71 г ), гидрохлорида диметиламина(0,51 г), водного формальдегида (374-ный раствор формалина, 0 5 мл ) и уксусной кислоты (10 мл, нагревают при 100ОC в течение

20 мин, затем выдерживают при комтнатной температуре в течение ночи и после этого упаривают досуха. Остаток растворяют в воде и смесь подщелачивают водным раствором карбоната натрия, выпавший твердый осадок отфильтровывают, объединяют с остат35 ком,. полученным в результате упаривания зтилацетатного экстракта водной фазы, оставшейся в виде фильтра. та после, отделения выпавшего твердого осадка, обрабатывают зтанольным раствором хлористого водорода и. перекристаллизовывают из метанола, Получают целевой 2-С2.-(5-диметиламинометил-2-фурилметилтио)этиламино -5-(3-пиридилметил }4-пириии 1он

45 тригидрохлорид с т.пл. 218-220 С (с разложением).

Пример 2. (1) Этиловый эфир

3-(6"метил-3-пиридил )пропионовой кислоты формилируют этилформиатом и гид-5О ридом натрия в среде 1,2-диметоксмзтана, в результате получают этил-

2-формил-3-(6-метил-3-пиридил)пропионат с т.пл, 142-!44 С. (П) Раствор полученного этил-2-фор- 55 мил-3- (6-метил-3- пиридил) -пропион ата. (1,55 г) в метаноле (20 мл) прибавляют к раст вору . метилата натрия

3 d (полученному из 0,161 г натрия) в метаноле (20 мл). Затем прибавляют порциями в течение 5 мин тщательно высушенный нитрогуанидин (0,729 г) и реакционную смесь кипятят о обратным холодильником при перемешивании в течение ночи, после чего упаривают досуха. Остаток растворя ют в воде (50 мл) и раствор экстрагируют в делительной воронке хлоро.формом (двумя порциями по 25 мл, которые затем отбрасывают). Оставшуюся водную фазу подкисляют до рН g уксусной кислотой, образовавщийся при этом твердый осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси метанол - уксусная кислота, получают 0,5 г 2-нитроамино-5(-6-метил-3-пиридилметил )-4пиримидона с т.пл. 215-216 С (с разложением). (Ш) Смесь 5,8 г (0,0234 моль)

2-нитроамино-.5- (6" метил-3-пиридилметил)-4-пиримидона, 3,88 г (0,0246 моль) 2- (2-фурил-,метилтио)-. этиламина и пиридина кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч, после чего упаривают досуха. Остаток промывают водой и перекристаллизовывают из водного 2-пропанола, получают 6,96 г 3-Г2-(2-фурилметилтио )этиламино 5- (6-метил-3-пиридилметил)-4-пиримидона с т,пл.166-168 С.

O (И). Смесь 33 r 2-(2-(2-фурилметилтио)этиламино 5- (6-метил-3-пиридилметил )-4-пиримидона, 9,86 г диме- тил(метилен)аммонийхлорида и 220 г у ксу сной кислоты перемеаи вают при

50 С. К этой перемеыиваемой смеси медленно (в течение 10 мин) прибавляют 9,81 г 37 -ного формалина. При этом наблюдает ся з кзоте рми чес кая реакция. Затем реакционную смесь наг- ревают при 80 С в течение получаса, после этого охлаждают до комнатной температуры, упаривают досуха. К остатку прибавляют воду, смесь подщелачивают до рН 9 прибавлением водного раствора. карбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Органический экстра.-, упаривают досуха и получают в остатке целевой 2-(2-(5-диметиламинометил-2-фурилметилтио )этиламино1-5-(6-метил-3-пиридилметил)-4-пиримидон, который обрабатывают раствором хлористого водорода в этаноле и перекристаллизовывают из смеси 1-пропанола и этанола, получают

1020003

Составитель А, Орлов

Техред М .Гергель Корректор M. Шароши

Редактор О. Половка

Заказ 3740/56 Тираж 418 Подписное .ВНИИПИ Государственного. комитета СССР по делам изобретений и открытий ! 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5

Филиал ППП "Патент". r. Ужгород, ул. Проектная, 4

15,1 г тригидрохлорида - целевого . соединения с т.пл. 232-234 С.

Пример 3. К перемешиваемому раствору 38,9 г 2- 2-(Фурилметилтио)-этиламино -5- (6-метил-3-пиридил- 5 метил)-4-пиримидона в 975 мл уксусной кислоты прибавляют 68,4 r бис-(диметиламино)метана и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 ч. Затем реакционную смесь нагревают до 50 С и прибавляо ют к ней порциями в течение 7 ч

52,58 г бис- (диметиламино)метана, по сле чего смесь упаривают при 50 С. о

К остатку прибавляют 194 мл воды, смесь подщелачивают, до рН 9-!О водным раствором карбоната натрия и экстрагируют в делительной воронке этилацетатом. Этилацетатные экстракты объединяют и упаривают досуха. К остатку прибавляют раствор хлористого водорода в этаноле и полученный твердый продукт перекристаллизовывают из смеси этанола и 2-пропанола, получают тригидрохлорид 2- (2- (5-диметиламинометил =2" фурилметилтио )этиламино)5- (6-метил-3-пиридилметил )-4-пиримидона. Этот про-. дукт перекристаллизовывают из смеси метанола и.диэтилового эфира, в результате получают 37 г (654 ) указанного тригидрохлорида с т.пл.225228 С, Пример 4, Смесь 3 0 r 2-(2-(2-фурилметилтио)этиламино)-5-(6-метил-3-пиридилметил)-4-пиримидона, l,79 г пирролидина, 0,75 г 374-ного формалина и 10 мл уксусной кислоты нагревают на водяной бане в течение

2,5 ч ° после чего разбавляют водой, подщелачивают до рН = 8-9 бикарбонатом натрия и экстрагируют этилацетатом.

Объединенные органические экстракты упаривают досуха и остаток перекристаллизовывают из этилацетата, получают 1,64 г целевого 2-$2-(5-пирролидинаметил-2-фурилметилтио)этиламино)-5-(9.-метил-3»пиридилметил )-4о

-пиримидона с т,пл. 114-116 С.