Способ получения 1-детиа-1-оксацефалоспоринов
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИН
„,Я0„„10 4009 А
g g С 07 D 498/04// A 61 К 31/535
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТЬЙ
Ь
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ1-ДЕТИА-1-ОКСАЦЕФАЛОСПОРИНОВ формулы 1 осн, О, А
pM_#_ — у
I Ю
3Я
4йь
Ю
Ю
CO где У является двухвалентной группой формулы
СК2 ! сгсн,х, г
-СН
С0ОВ (21) 2579850/2698998/23-04 (22 ) 20. 12. 78 (23) 14.02 ° 78 (31) 67025/77 (32) 06.06.77 .(33) Япония (46) 15.06.83. Бюл. Н 22 (72) Иицуру Есиока, Соитиро Уео, Есио Хамасима, Икуо Киккава, Терудзи Цудзи и Ватару гагата (Япония) (71) Сионоги энд Ко, Лтд (Япония) (53) 547.867.2.07 (088.8) (56) 1. Патент СССР по заявке и 2464302/23-04, кл. С 07Э 498/04, 1976.
2. Патент СССР и 546282, кл. С 07 D 501/04, 1973. сн ся, !
СНя е-сн,х
ИАИ Ф вЂ” С .Ы -С
I
СООВ СООВ где СООВ - этерифицированная карбоксильная группа, Х - атом водорода или галоге на, Z - атом галогена или оксиили ацетоксигруппа, A — .свободная аминогруппа или
rpynna формулы p CONH-, где К" - фенил, циано-, галоид-, нитроили метил"фенил или бенэил, О
Щ отличающийся тем, что! соединение формулы П
С::
0 где У- и А имеют указанные значения, подвергают воздейст в ию моле куля рного хлора или трет.-бутилгипохлорита в качестве k-галоидирующего реагента и метилата лития или натрия, или калия, или магния в качестве основания в метаноле, в среде галоидуглев6дорода, например дихлорметана, или эфира. например тетрагидрофурана, или амида, например Н, 1! -диметилформамида, в качестве растворителя при температуре от -550С до 0 С в течение периода времени 5 - 70 мин.
1024009 сн,, C .СИ,2 K
-си
coosâ
Аг СМОЮТ !
СОЪ1 4, р
А О
1 й-
55
Изобретение относится к способу получения новых соединений - l-детиа-.1оксацефалоспоринов, которые могут найти применение в качестве полупродуктов в синтезе цефалоспоринов, а
5 также в качестве веществ с айтимикробной активностью.
Известен способ получение 1-детиа- 1-оксацефалоспоринов
ОСК
2
СН где А1 - 2- или 3-тиенил- фенил6:оксифенил илИ алканоилоксифенил, СОВ, и СО — независимо друг от друга свободная или защищенная карбоксигруппа, ацилированием 7-амино-7-метокси-3-(1-метилтетразол-g-илтиометил)-1-детиа-1-окса-3-цефем-4-карбоновой
25 кислоты или ее защищенного производного соответствующим производным арилмалоновой кислоты t 1)
Эти соединения служат полупродуктами в синтезе цефалоспоринов, а такwe сами обладают физиологически актив. .30 ными свойствами.
Известен способ получения Я;метоксицефалоспоринов, заключающийся в том, что соответствующий цефалоспорин подвергают взаимодействию с трет.- 35
-бутилгипохлоритом и метилатом лития в метаноле в среде инертного растворителя при температуре от -120 до
-2 С 2J .
Целью изобретения является получе" 40 ние новых соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм, а также полупродуктов в
I их синтезе.
Эта цель достигается тем, что согласно основанному на реакции 7g-метоксилирования цефалоспоринов способ получения 1-детиа- 1-оксацефа- лоспоринов формулы где У является двухвалентной группой формулы:
cg cH<
-Си-С =ги „„„«Z»" С- И х
Coos где СООВ - этерифицированная карбоксильная группа;
Х - атом водорода или галогена;
2 - атом галогена или оксиили ацетоксигруппа и
А - свободная аминогруппа или группа формулы Д" COHHгде R" — фенил, циано-, галоид-, нитро- или метил-фенил или бензил, соединение формулы где У и А имеют указанные значения, подвергают воздействию молекулярного хлора или трет.-бутилгипохлорита в качестве М-галоидирующего реагента и метилата лития или натрия, или ка" лия, или магния в качестве основания в метаноле в среде галоидуглеводорода, например дихлорметана, или. эфира, например тетрагидрофурана, или амида, например Й, И-диметилформамида, в качестве растворителя при температуре от -55 С до 0 Ñ в течение 5-70 мин.
При обработке соединения П М-галоидирующим реагентом и основанием образуется соответствующее иминосоединение, обработка которого метанолом ee" дет к образованию целевого соединения 1. Под действием И-гилоидирова-.. ния может галоидироваться другая часть молекулы, но продукты можно восстановить с целью удаления избыточного введенного атома галогена.
Процесс включает реакцию исходного соединения Il с М-галоидирующим реагентом: молекулярным хлором или трет.-бутилгипохлоридом, с последующим воздействием метилата лития, или натрия, или калия, или магния в метаноле.
Обычно амид формулы )Х растворяют в 10-50 ч инертного растворителя, перемешивают с 1-5 моль, экв, -галоши ,рующего агента 2- 10 мин при темпера1024009 тУРе от -70 C до - 10 С, смешивают с 1-4 экв. метилата металла в метаноле и перемешивают при температуре .от -50 С до 0 С 5-70 мин. Реакционную смесь можно нейтрализовать уксусной или минеральной кислотой, после чегЬ продукт переносят в органический растворитель.
Способ позволяет получить 953-ный выход соединений 1. го
Соединения I, полученные в результате метоксилирования, могут быть выделены из реакционной смеси посредством удаления использованного раст-. ворителя, непрореагировавших веществ,>5 побочных продуктов и подобных загрязняющих примесей с помощью концентри-. рования, экстрагирования, промывки, сушки и т.д. и очищены при помощи повтор. ного осаждения, хроматографии, кристал 20 лизации, абсорбции или других методов очистки. Стереоизомеры в положениях 3 или 7 разделять в результате тщательной хроматографии или фракционной перекристаллизации. При желании сте- 5 реоиэомеры можно подвергать последующей обработке без. их отделения.
Соединения I можно использовать в качестве исходных веществ для получения известных бактерицидных 30
1-детиа-1-оксацефалосопринов с высоким выходом. Выбор групп А, СООВ и
Х в исходных веществах и промежуточных веществах может зависеть от легкости протекания реакции, об35 ращения или. использования, устойчивости в условиях реакции и обработки, отходов, затрат и других практических факторов.
Соединения 1 или П, включающие в качестве СООВ" карбоксильную группу, являются бактерицидными веществами, Пример ы 1 - 24 (табл. 1). ,7р-незамещенный-7 -амидо-1-детиа-1-оксацефам E растворяют в растворителе и смешивают в метаноле с И-галоидирующим агентом и основанием в соответствии с условиями, представленными в табл. 1, в результате .чего образуется соответствующее Ц:
-метокси-7)-аминосоединение.
Экспериментальные ошибки в ИКспектрах находятся в пределах
+ 10 см, а экспериментальные ошибки в ЯМР-спектрах - в пределах 0,2 ч/млн.
Точки плавления являются нескорректированными.
Для сушки раствора используют безводный сульфат. натрия.
Ниже приведены примеры 5 и 9, показывающие экспериментальную процедуру метоксилирования.
П р и м е 5 . К раствору 486 мг дифемилметил Ы.-бензамидо-3<-окси-3Р-метил- l-детиа- 1-оксацефам.-4сс-карбоксилата в 20 мл безводного дихлорметана добавляют 0,15 мл трет. бутилгипохлорита и 1,1 мл 2н. раст-, вора метилата лития в метаноле при о
-50 С, и смесь перемешивают 15 мин, смешивают с 1,2 мл уксусной кислоты, перемешивают " 5 мин, разбавляют охлажденным льдом водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном. Экстракт промывают водным раство ром бикарбоната натрия и водой, сушат и упаривают. Бесцветный пенистый остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле с получением 250 мг . дифенилметил-7 -бензамидо-7<-метокси-30|.-окси-3Р-метил-1-детиа-1-окса,ефам-4а& карооксилата (выход
483>.
П р и,м е р 9 . К раствору 187 мг дифенилметил 7g-бензамидо-3 E-.áðîìo3Е-бромэтил-1-детиа-1-окса цефам-4 с -карбоксилата в 1 мл безводного дихлорметана добавляют 46 мкл трет.бутилгипохлорита и 0,17 мл 2 M раствора метилата лития в метаноле при
-30 С и смесь перемешивают при той же температуре 1 ч.
Физические константы полученных соединений приведены в табл. 2.
1024009
1 !!
3 б
«Й
1 ф 41 t мсм
4 4 у.б
В В гб ° 4 ф
44 6
Сб
4ВГ1
1 ь бб\
В 1 в
1 о е
L 1О
° ° о ббВ
В Вб»бб о б бл -о б бУ
Ol »4 гб
СЧ б
° Вф ф
14
$ J
О ЯВ
В
° о
Q ъг
3Й Л (Я" Я и 1 и
Ol +б Ol
Ы4 3.
Я -, 5, 1 )б »
°» 4
IA Ю
O о
° б у" 4 ю
Э, В Ч
»б
3
О 1 »
1 1 ° фб о
В-1
Ю
I#4
1
1
1 I
1
И I
1 В
В ° 1
1 4
I 1
1 ° 1
1 б, 14 41
g В в э
В В.е ф
g D l
Сйа б
1
1
t
1
1
I4t
1 !
I
1
1
1 !
»»1 1
:ь,t
А 1
®1
1 ф 1
44lg
41t 3 б °
ФЗ бб 44
Я 1
tI и 44
1 Ф б
aS 1
1 Ю 1
1 SV I
I- 2é
1 41 Ъв t
1 I l
1
1 1
1 б
I 1 б 1
I 1
4 1
1 1
1 !
1 . ю I
1 4- I и I
O ф 1
I а. 1
В Л I
t X 1
1 Ch, 1 б
°- I
1 бб 1 l.
I 4 в I
1 44 1
1 ф L I
1 404
1 1
1 1
1 4
1 4
° I4 I
I f уЧ Ol 441 1О 4- Ф
1024009
° I
° 1
Ф
I
Я), I «
yh м 5
IO ь
l о
МВ
ВВЪ
Р 3
1 о
I о
ВВЪ
1 о о
М
1В,ф.
00 о ф»
Ф IA «ббб ну l
Ж я(!!
«ВВ °
° ° 4 о н
0У!
А
6 Ъ о
ВВЪ м и ч
ВВЪ °
° 1O1 о
9д
Я,д! бР л cv .о
s и
ВВ OI о е
° о о
Д„
l ВС
М Ol
Ch ° о о
Я бб\
lA о
%Э
3 3 о В
° з фф
«9 ф
3. 5 «В В!В
l У
О»
lA
1 и ! Cl ! 3
1 3-!
%. 9
1 !
3I3
° б .
3У
Рв !
0 х сР в t g
1
В с
1
1
1
I
1 ! м!
1 д
Сб
; .оь,!
Q,1
®!
g 1 з!
3i я о!
3! о
° е
Ф ф: ) ф!
СВ
) ! 1, 1 t
4 С В
1 I
В- Фа 1 4Э. ! Z X 1 Ф
1 Ф Т 1
С О Ю В Ю хсй и
I М 1
Г" II ! Ф!! 1
1 Clll 1
1 9 1
1 III б
В Ф >ь I I» 1- 1
I 1
I I
1 1
1 I
1 б
I В б 1
1 ° I
1 1
t В
I 1 а 1
ВФ ф 1 е
I Ф 1
I 1
tl
3 а 1 с I
1 Q I
11 1
В
1 1 а
° 333
° М 1 4
I 1
I 1
М
I
I + 1
I g CL
Ю ЕВФ В
t 3 Я ! И д бб ° 4 б!Ъ р. о о Ф Ъ бб\
1 I
Я ВВ\
1024009
° б
1
1 !
Ф ! !
1
Ig
I ! СЧ .э а йй ф O
4с
o е
3, 1
SXS
° Ф бв\
4 б б! (Ч ф-1
Ф4 о (Ч
I р в
I о
Ю б/1 о .
° 5l ф б«1
0 d
° 8
4 й
g O о о. е м Вбв б
3 м
g о4 ! ю
Фв (Ч ф Юе б г4
3 Гб
Я э-Э
ФО! ч о о ° о ° о г ее ббб
В .о о
Я еЛ
3, э в аз х аз
X в Юля
X . .! ФФ,Ф
CKS. ф
ОФ
Об ! о о
« в
1
Ф
° %Р
I »Ю
Ф М.
Ф
Ф
1
Ф
Й
6, Ф
° !»
Л,б
И ф4 б
Е1 Ф
X t
)Ig ав О о
P3, с4 I !
Ol Ю ss- % 3.
vI ВВЛ В °
Ф ! 1 и
Ф в t
I °
I. ° .Ф е ! о е е.в б ъ е фф с»
1 ° Ф-Ф
Ф е у ФФ«
«6 ov
Ф
18 O В а ФФ сг
1 !» Фв Ю
X 1!. в!
Ф вв Ж
I В« Ф ! CL. е б —,б
° 4 Ф. ! 3 Ф
Ф- СЧ в х Ф е.,»
Фв в
I Я I
° «» в в« !
s в
Ф в Ф4 !
Ф В
° °
Ф !
1! е Ф
1 1 Ъ ФЭ
1
1
1
I !
I
1
1
1
1
1
1
1
1 !
« °
2
1 X
X pa (»!
X X X
1 1- !
1 Cl Q
О. X
1 Ф" X б вв сК
1 вб
«Ф, фе
102В4009
° Ч 1
В 1
М 1
3 I
4 !
IO. !
I бВ 1!!
» |
I
Фв
lA в
ВМ л!
IA
М\ л
М\
4R
СЧ м
ВИ м
Ж
Ф
ВМ
ЪО Ж
СЧ
В 4
Р
ФВ 3С
";3
Я
CCI
1 б
Ф бб
В е °
СеЪ в Ф
Ф
ITI CIl
Вб R
Ch СЧ
° °
МЪ
Л СО
ЪО
CII
4О е-! в
IA
ЪО
С» е-4 °
Ф «.„-6 3
СО 4CI Jt
4- ° 4 В»
5? (O о
1л е Ф
R в
ЪО Вл л в Ф ° мЗ. ! О мл
Ф в
О
СО !
Ф
IA
3, Ф ф
Ф о беЪ
Ф
CO р. а,-з
В»
° 4 в е о о в в
О МЪ
СЧ СЧ ф В» м л
ВВ: (с» боВ
1, 2, л м
1
° 1
1 !
В
Ь Я(4
t
В
1 !
В
1 б Ф
1 ! ! !
1
1 с с ° 3 с t с.1.
II.
D е4! ВВ 1
I 1
Фз
z e
t. a В!
1 ° 1
° М „, 1 ф В
11 ИВВ н Б о
О4
В 1
СВ 1 °
СВ 1 ! ф ! 1
1 ф М Ф
В
В е
Й Ф
1 + ! 1 л
O м
5 м м
«М и
СЧ
Я
М
Ое
+ Сб м
IA
Ф к м
ВВ
СЧ
IA м
Х е.4
ВВВ
IA
Я
3 е
Ж л
8.
ЪО
МЪ
I Ф
МВ м е л фФЪ, ее
Ф еВ м с
8 у
Ф
В»
lO
ЪО
° °
3L 6
МЪ
Ф
Ж
СЧ
° !В3
В» ж о
Ж
М
4
СЧ
Ж
IO
Д
В
СЧ
IA
A в
ВВВ
СЧ
Р
-. 4
В Я еО
3 3
4КВ ВЮ
А g Ь
ЪО ЪО l»
° ° Ф
4О 4 Ъ ВВВ
11 Х ВВ
Ве
Ж СМ Е1 е4 М бе
R ФВ,О
3 И й
1Ы
Ж
ЪО
Ж л
Д
Ж
СЧ
МЪ
CV
Л в
Мб м
11 м °
ЪО g
3 мъ
Ch СЧ е.4 !
1024009
3 (1
1
1
1
Ф
Ф х л
Ф
ЪО х
ФФЪ
"!
«
ФФЪ
«
Ъ
ЪО
ФФЪ
Ch
ЪО
CO
А
I» х л
Ф х
Ф х
ФбЪ
ФЧ
Ф х м
Ф ° х м Ф
О.М
МР С7 е 1
M t» х
Ц \
ФФ
I« о
M м
t в
1 и „, с бб ct
Ct V
4!Ф у. и
М 4 ) !
Ф, °, 1!
°
1, б
°
Ц„
° Ф
СЭ
Ф
CO
Ol
1 л
t»
CO
t л а м
ФО
Фб
t л
ФФЪ
Ю !
»
° .4
3
Я
Ф!
ФбЪ
Ch
1 л
I#a
CO
ФЪФ
ЛФ
Ф
D л г м
Й
М)
Ф
Ю
CV а
Ol
t»
° .4
IA
CO
ФФЪ л
ФФЪ
ЪО
ЛФ
О
t л
Ch
Ю !
» л о м
° Ф м
f, 1
Ф
t
I !
ФФЪ
ЪО
Ch
° -!
«
Ф/Ъ
CCJ ф» л! о
Ch
l л
t ЪО 1-! л!
° Ф
О m
ОЪ и л
Ф °
ОЪ Л
С4 СЧ
- Ф !»
ФЪ Л4
З !
CCC
I» л
:""- 3 х й
«
l»
I!
4Ф
1«
+Ф °
41 б» !
О
I х о
I Ф
4.Р
ОС4
° б х
1 х
0О
Ф о
Ф
1 !
I !
:,C
;о
g O
С ФЗФ о
CCI
40 л м
1 1
Фф Ф
1, Я
1
1
1
4
I
1
Ф
4
1 ф
Ф
Ф
1 !
1 !
1
Ф Щ
I фф
° °
1 $ !
Ф
I
1
1
1
Ф
1
I
t
1
Ф
Ф
1
Ф
1
1
l
l л
О 1
Ф С
I 1, 1 I ° м
z !
1 C 1
Z ФФ
МЗ е и
1 Д Ф, 1 1
I 1
1 1
Ф
1 1
1 1
1 б4 I
I Ф
I 1
1 1
1 у 4
Ф Ф х х м ю1 м
A ЪО
Ф ° х
6 :
1- *
8 х
° 4
ФФЪ
Ol
ФбЪ
Фб\
«Ф
3L
Ol
CI °
О х
ФФЪ ЪО
= . И
Х Ch м °
4 бб \ ФО лб
« ° м б»
СЧ х
М и
Ф
ICt
Ф х
OI и
g м х
ФО б
CCI
Ф
В
Ф х
Ф х л
О
ФЧ
Ф х
CCl и
Ф х м ° м 3
4 Я (Ч С»
ЪО л
ФА х
CCI
Ф
Ф
tO
М
Ф х м
В
Ф»
О
ЪО
Ф х м
CO
1 Ъ
1 Ъ
Ch х б3
Ф х
СЧ
Ц. х
=j х а
Ь
А
3
Ф х
СЧ
ФФЪ
СЧ .э
Ф х о
CO х
ЪО м х
t» 4 ю
Ф х
1
ФФЪ х (ЪФ
CCI L ,*.- 1
« ° м Ф
Ф Ф х ю В
M ЪО х
«4
11
ЪО
Ф х л
ФФ
О !
Ф
lA х .э
ФЪ о
М \
Ф х м
11 !
CO м
Ф х
СЪ!
CI
ФФЪ
Ч) м
Ф х
Р 3
ФФ
-Ф м
1024009
Ф х
ЪЪ
8 ееъ х
8 м е
ЪО
° Ф х х о
t»
М °
ЕВЪ а ! х
ВВЪ .Э
N М
ВО
t «Ю х ее юб б)Ъ б)Ъ ЪО
ЪО М
Ф ° х х
N м
° ю х
ВЧ
Ю
3»
ВЧ
ЕВЪ х
В
8 б)Ъ
Ф х
Ю
7I
СЧ
° э х
3 м а х м
ВО
1»Ъ
4 м
Д бб\ х
Я
t» аб
° ю х
ЪВО
Ф
4 а х
O х
Д
ЪО
ВВЪ
«б
ЭВЪ
Ф х .
7I
Ф
«В м
f а
Вбб
Ж
Ф °
3С Х
Ю ф» а Ф х х
1 Ы м ъО
* Ф х м « 1
ВВЪ
\» ееъ х
Е)Ъ
t1 о
ЕюЪ а
t»
Ф х ю б
l6 юб
Ф
ЪО
Ф х аб
0l
« l
ЮВЪ ю
В б)Ъ М
Ф
N е» а
Ф о б
° ю
F 1 °
:8 8
М В
t н
Ф м
CO
В
«1 о о м
» а о
М
В
t»
° б о м й.
IA
ВЧ
sj
3 4
ВФ е
Яа
CO
Ее
Ям
CO
I е о
I а еб
1
1
В
1
В
1 е б
1 б
1 е
Э
В
1 с (й„ х о
В C юе) t
Х3с !
ВМ В
l
C В е11
° .
Ф 1
1 е ю
l !
l
1
Х В ! .I
I
1 е
1 !
1 !
1
В
В
1 !
1
I б
1 ю!
1
I .%
I 3-. б
4Э, I
1 (;)
I
1 В, Э !
1
t е
1
I
1
1
1
t! I
1 )
I I
1 1
t В е 1
) I
1 ф
1 1» х
I V 1 «! !
ВЪ
I 1
1 Э
В» б)Ъ
1 юф 1 а ф,е х
1 бюб Ю
1 ф 1 ЪО
1 еб I о 1 с 1 ц
l )б l x
1 1 б . ф I lO а З l б
В Z t)
1 CI V 1 1»ъ
В Л Э мбб ю — -
Э Ck I Мб
1 ° 1 « б
Вб Фб ОЪ.
1 С! Е ее
I ббббб Э O
I бею а. M
% 7
I 1
1 I
1 1
1 I
1 1
I l е I аа, .
° ю " 7 ! е ° 1
1 C б ! ° . е
Е Е 1
1 1
1 I!
I I ! l
1 I ! ° ВЪ 1
1 l ! t
Э е
1 1
В
1
1 х 1
1
I
1 беб 1
1
В е 1
1 б
1 б б 1
1»в 1
1 Х б
I В
Ф х
ЪО б)Ъ
\ бе
Ф х
ВЧ
l5 о
Еюе
«юе
Ф х м
l7 м фЪ а м а х
ЪО
ЪО ю.Ъ
Ф х х бее се
CI fAI
D м
ЕюЪ .ВЕ
3» е"ъ х. б Ою бе б)Ъ
ВВЪ
Ъ ) аб
Ф е у
h х
ЕВЪ
ЕВЪ а х
N. бю
Ф а
М3
33- Я
» м
Вх бд О м а х
ВЧ
Еюб
IA х
ВЕ Е ю.б
«б Ю
8 3
3» а
I Х
° .В Ю
ЪО х .э ч
lO Х
3» N.
CO Ю
° В"Ъ ъО N х .Ф
Р 9 х х аб М а д
8 бб\ М х ° ф м ,ВЕ .
ЭВЪ -ВЕ °
ВЧ g
ВЧ к ь а
3» м ф» х
«б
1!С
И„
Г
ВЕЪ
Ф
О б)Ъ
N х м м
tм а х
СюЪ
ЪО
1024009
I 1
Вс
Ol
ЯЪ
It х
I .!
t
В
1 б
1 !
3 к
Ю
Ж ч а а 3! Ж
5 5
5 Е
6 \
° Ф
ВВЗ IC
ФВ Л
8 Л
1О Ch ба ж
Ф
° Ф
ФЧ В
1Ф Ф
Вс ба
Ю O
Ы,ф
° I B
C y ч а. И
Ф
Х Ф51 в в
В! В In а
Ф °
Я И
CO
Ф о
Ф ° о о
3 б
Ol л
В» л л
О! л б»
ВФ .Ф Ю
Ф Ъ ЛФ
СВ
Ю! ф
5 ф о
5 с
I ф
° б сР
ga
I
t !
I !
1 ! !
1
% !
Ф
Ф
1
Ф
1 Ф В
1 ©
3 Ы с
В б
1 Ф.Ф В
c :
° ., с ° 1
° М 1 ! 1 !
В
° t4 I C ! Ф
1
Ф
° I
1 1, б С с
I 1
Ф I
1 б
IIl
Ol
4 ф
° ф
И
Ol I
° °
At ф, Ф
Вс ВЦ ,ф 4
Ф
Я а .Ф
М. б 3
Х
° Ф
Ф Ва ю
In
Ф л1 а ю а an
5В
9
ВС
=.-3
At Ф"° °
ВС
Ю
ln сО О!
° ° п ао е
5t IIl
Ф В Я
4 ВФЪ
Я
ФВЪ
Ю ю
ВВВ л а
Ф
53
Ol
8 !
47 .Ф
Ф
Я
СЧ
Ф
