3-фенил-1-[2 @ -(2 @ -диэтиламиноэтокси)-5 @ -хлорфенил] - пропанона-1-гидрохлорид, обладающий коронарорасширяющим и спазмолитическим действием

 

3-Фенил-Г- 2-

союз советсних социалистических . РЕСПУБЛИН

А1

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ABTOPCHOhNf СВИДЕТЕЛЬСТВУ (1 1 14 7 .""(, Ek г " .,, ОСН2СН2Б(С2Н5 ) с Он ск у НсЬ

ГОсудАРстВенный НОмитет

IlQ иЙОБРетениям и ОчнРытиям пРи Гннт сссР

1 (21) 3309048/23-04 (22) 29.06 ° 81 (46) 15.09.89. Бюл. 11 34 . (71) Новокузнецкий научно-исследова- . тельский химико-фармацевтический институт (72) Н.А. Мухина, В.М, Печенина, Н.И. Смецкая, В.П. Казакова, З,П. Сазонова, В.М, Куриленко,.

М.С. Лукьянова, Н,С, Викулина и В.Ф. Васильева (53) 547.233.07 (088.8) (56) Н.J. Hapke, М. Sterne "Pharmacologische und toxicoloeische Untersuchungen zur girkungscharakterisierung von Etafenon", ArzneimittelForschung, 1969, В 10,.s. 1664-1672.

M,К. Kukovetz "Mirkung von î-((3Ме athylaminoathoxy)-phenylpropio-

phenon. НС1 (Ethafenon) auf Dynamik, stoffvechsel, .О -Utilisation und СотопатооитсЫ1иВ des Herzens", Arzneimittel-Forschung, 1969, У .10, s. 1672-1677.

Изобретение относится к новому производному пр опиофенона-3-фенил! Н tr

1-(2 -(2 -диэтиламиноэтокси)-5 -хлор фенил -пропанона-1 гидрохлориду формулы (1)

OCH2

lI

0 обладающему коронарорасширяющим и .спазмолитическим действием. (19) (11);

Ш 4 С С 97/10 . А 61 К 31/135

2 (54) 3-ФЕНИЛ-1- (2 - 2 -ДИЭТИЛАМИНОЭТОКСИ)-5 - ХЛОРФЕНИЛ )-ПРОПАНОНА-1 ГИДРОХЛОРИД, ОБЛАДАЮЩИЙ КОРОНАРОРАСШИ- .

РЯЮЩИМ И СПАЗМОЛКТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ

II (57) 3-Фенил-1-(2 -(2 -диэтиламино-! эток си) -5 -хлорфенил)-пропано на-1 гидрохлорид формулы (1) обладающий коронарорасширяющим и спазмолитическим действием.

Наиболее близким к описываемому соединению по химической структуре и фармакологическим свойствам явля- ( ется известное производное пропиофено-. на-3-фенил-1- 2 †(2 -диэтиламино1 ц этокси) -фенил1-пропанона-1 гидрохлорид (этафенон), обладающий коронаро расширяющим и спазмолитическим дейt ствнем. Недостатками известного соединения являются сравнительно невысокий коронарорасширяющий эффект и довольно высокая токсичность.

Цель изобретения — расширение арсенала средств, обладающих более вы1029572 соким коронарорасширяющим действием и проявляющих меньшую токсичность при действии на живой организм.

Укаэанная цель достигается новым химическим соединением - 3-фенил-1I 11 !1

2 — 2 -диэтиламиноэтокси1-5 -хлорфенил)-пропанола-1 гидрохлоридом выIшеуказанной формулы (1), обладающим коронарорасширяющим и спазмолитическим действием. . Описываемое соединение получают г гидрированием исходного 3-фенил-1! 2(2 -диэтиламиноэтокси)-5 -хлорфенил)1f 1 пропен-2-она- l, взятого в свободном виде или в виде гидрохлорида, в полярном органическом растворителе, таком как низший алифатический спирт или указанная кислота, в присутствии катализаторов гидрирования при атмос-. ферном давлении и комнатной температуре. В качестве катализаторов гидрирования используются палладий, осажденный на карбонате кальция, угле, или сернокислом барие, или никель Ре- 2> нея. Выход целевого продукта составляет 50-88%, Структура соединения доказана данными элементного анализа и спектральных исследований. Для

С 1 H 70 NC1 30

Найдено, %: С 63,88; Н 7,24;

N 4,00) Cl 17,54.

Вычислено, %: С 63,64; Н 6,87;

N Зв531 Сl 17ю91.

ИК-спектр (таблетка KBr); 1675 см (C=0); 2300-2700 см (NH); 3030, 1595, 1485 см (ароматическое кольцо);

2980, 2940, 2915; 2870, 1463, 1460, 1470, 1385 см -! (-СН вЂ ; СН ); 1270 см —.1 (=С-О-С-) .

ЯМР-спектр (СДС1>, П1ДС, 100 мгц): (6,91-7,44 м.д. С6Н ; CsH NH

9-Н; мультиплет); 4, 55 м.д. (-О" СН вЂ”; 2-Н; триплет); 2,82 — 3,35 м.д. (-СН -; 10-Н; мультиплет); 1,26 м.д. (-СНЗ, 6-Н; триплет) .

1 11

3-Фенил- 1,— 2 — (2 -диэтиламиноэтокси) -5 -хлорфенил)-пропанон-1 гидрохло-! рид представляет собой белый мелкокристаллический порошок с т.пл, 129,5131 С, хорошо растворим в воде, низших спиртах, хлороформе. Нерастворим в ацетоне, эфире, этилацетате, Пример ы 1-6. Растворяют

7,9 г (О, 02 моль) 3-фенил-1- (2 -(2— диэтиламиноэтокси)-5 -хлорфенил)-пропен-2-она-1 гидрохлорида кристаллогидрата (в случае гидрирования с никелем Ренея в реакции используют основание) в 70 мл растворителя и добавляют катализатор гидрирования, гидрируют до поглощения расчетного количества водорода (500 мл), отфильтровывают катализатор, упаривают растворитель. К маслянистому остатку добавляют 10 мл холодного этилацетата, при этом выпадает белый кристаллический осадок (в случае гидрирования с никелем Ренея, этилацетатный раствор обрабатывают этиловым спиртом, насыщенным хлористым водородом).

Осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 5 мл этилацетата и перекристаллизовывают из смеси этилового спирта и этилацетата. Условия получения и выходы целевого продукта приведены в табл. 1, Фармакологическое действие 3-фег« fl I нил-1 — 2 -(2 -диэтиламиноэтокси)-5— хлорфенил)-пропанона-1 гидрохлорида изучают следующим образом.

В острых опытах на кошках изучаютвлияние описываемого соединения (1) в сравнении с этафеноном на объемную скорость коронарного кровотока, частоту пульса, артериальное давление и вегетативно-сосудистые реакции, вызванные адреналином и норадреналином. В опытах in vitro исследуют влияние препарата на сокращение изолировàííîro отрезка подвздошной кишки морской свинки, которое вызывают хлористым барием, ацетилхолином и гистамином. Острую суточную токсичность (ЛД ) определяют на белых мьппах и крысах.

Результаты опытов, представленные в табл. 2, показывают, что описываемое соединение (1) в дозе 1 мг/кг (внутривеннс! обладает выраженным коронарорасширяющим действием. Так, через 2 мин после введения соединение (1) увеличивает объемную скорость коронарного кровотока на 124%.

Коронарорасширяющий эффект препарата хотя и уменьшается со временем, но остается значимым в течение 1 ч. Коррнарорасширяющее действие этафенона значительно слабее: коронарный кровоток усиливается. в течение 2 мин на

18„9%. Оба препарата в указанной дозе вызывают брадикардию.

Соединение (1) и этафенон не оказывают существенного влияния на арте

72 6 (1) íà разных видах животных и при различных путях введения менее токсично, чем этафенон .(табл. 4).

5 10295 риальное давление и вегетативно-сосудистые реакции.

В ogmax in vitro быпо обнаружено, что соединение (1), также как и эта-.. фенон, в концентрации 1 10 умень5 шает сокращение отрезка кишки, вызванное ацетилхолином, хлористым ба- рием и гистамином, Оба препарата по спазмолитическому действию превосхо- 10 дят папаверин (табл. 3).

Определение ост ой суточной токчто соединение

Таким образом, описываемый 3-фе,Т" 1 и нил-l- L2 -(2 -диэтиламиноэтокси)-.

5 -хлорфенил1-пропанона-1 гидрохлорид проявляет более высокий коронарорасширяющий эффект, чем используемый в медицинской практике этафенон, и обладает значительно меньшей токсич » костью

Таблица 1

Выход, . Х

Время реакции, ч

Исходный продукт Катализатор Растворитель

Этиловый

2Х Рй/СаСО3

5Х Pd/ÂàSO

88

0,15

3 5

10Х Pd/С

2X Pd/CaCO>

«и»

0925

2Х Pd/ÑàÑO и

t

3-Фенил-1-(2— (2"-диэтиламино-! этокси)-5 -хлорфенил) -пропен-2он-1

Этиловый спирт

Никель Ренея

1,0

Влияние описываемого соединения 1 и зтафенона.на объемную скорость коронарного кровотока н частоту сердечных сокращений

Таблица 2

Препарат

Изменения показателей кровообращения сердца (в 2 к исходному) после введения через:

Пока за тели кровообращения серд ца

4-5 с

15-20 с 60 с г

2 с

-5,4+3,7 -5,915,3

-1 И3,1

8 Коронарный -1,2+3,5 кровоток

Частота сердечных сокращений

I 9 Корона рный кровоток

Контроль

-2,0+1,4 -0,8f 2,4

+51,0+!4,5 +27,4Н1,8

+93, 2+1 6, 8»

+124,2+24,3

Соединение (1) р сичности показывает, и примера

1 3-Феннл-1-12— я (2 -диэтнламино4 этокси)-5 хлор фенил)-пропен-2-она-1 гидрохлорид

2 спирт

Уксусная кислота

Этиловый,1,0 спирт

Метиловый спирт

Изопропиловый 0,67

- сп1арт

1029572

Продолжение табл.2

Препарат количедоза 1 мт/кг (внутривенно) Изменения показателей кровообращения сердца

1в Х к исходному) после введения через:

Показатели кровообращения сердца ство яивот1

4-5 с 15-20 с 60 с ных в опыте 2 с

-.17, 2 i 5, 8

+18,9 7,5

-8,5+1 8

-11,7 2,3

+6, i% 7,2

-!4,5+4,6

Этафенон !

+6,6+10,3 +4,3+14, 1

-6,212,2

-6,242> 2

-16, 5+5> l"

-5,9+3,0

П р и м е ч а н и е: % — различие достоверно при Р/0,05 по отношенио к исходным величинам

Таблица 3.

Влияние описываемого соединения (1), этафенона и папаверина на сокращение подвздошной кишки морской свинки, вызванное ацетилхолином, хлористым барием и гистамином

Препарат Количество опытов

Ацетилхо- ВаС1 Гистамин

1 ° 10 8 1 ° 10 -4 1

l 10 -81,9+4,04 -74,1+3,96

I ." -10 -100 -87, 7+ 2,8

1-10 -44, 3+6, 53 -35, 7+5, 33

-78, 6+4,2

-84, 9+5, 5

-55,4+5,02.9

ЛД, мг/кг

Путь введения препарата

Вид животных

Соединение (1) Этафенон

1200 (650-2210) 172 (142-208) Мыши.. 68 (61,8-74,8) 30 (27,6-32,5)

4200 (3387-5208) 480 (381-605) Крысы

74 (63,2-86,6) 23 (19,1-27,6) Редактор Л. Письман., Техред А.Кравчук

Корректор Э.Лончакова е

Заказ 6798 7 Тираж 352 Подпис но е

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãoðîä, ул. Гагарина,101

Соединение 1

Зтафенон

Папаверин

Ъ !

Частота сердечных сокращений

Коронарный кровоток

Частота сердечных сокращений

Концент- Изменение сокращения отрезка кишки рация (в % к исходному) Таблица 4

Острая суточная токсичность описываемого соединения (1) и этафенона

Внутрь

Внутривенно

Внутрь

Внутривенноо