Способ получения производных аминоизохинолина или их кислых солей аддитивных

 

Способ получения производных аминоизохинолина jafimen формулы. О) К4 где R - водород или метил; - водород .или вместе с соседним атомом азота означает морфолино-группуJ R - морфолино- 1-( 2-пиридил) -пиперазинил-1, N-метил-пиперазил , пиперидилили W-метил-пиперазил-fpynna или их кислых аддитивных солей, отличающийся тем, что, соединение общей формулы (Н) 3 где R - R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с амином общей формулы 3«К Ит ::NH СО 00 где Яб и-RY вместе с атомом азота, к которому они присоединены - R при кипячении реакционной массы с выделением целевого продукта в свобод ном виде или в виде кислой аддитивной соли.

ССЮЭ COEKTCHHX

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК аю (111

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИИ И ОТНРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Й ПАТЕНТУ

3i 3 (и) .Xtj

NH

ЗТ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР (21) 2905799/23-04 (22) 11.04.80 (31) ЕЕ-2647 (32) 11.04,79 (33) ВНР (46) 30 07.83. Бюл. И 28 (72) Пал Бенко, Андраш Геллери, Дьердь Хайош; Андраш Иешшмер, Ласло Паллош, Луиза Петец, Иболиа Кошоцки, Каталин Грассер, Петер Герег и Енике Сирт (ВНР) (70 Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр . (.ВНР) >"" (56 ) 1. Бюлер К., Пирсон Д. Ор гани ческие синтезы. 4. 1. M., "Мир", 1973, с. 504. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

АИИНОИЗОХИНОЛИНА ИЛИ ИХ КИСЛЫХ АДДИ. ТИВНЫХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения производных аминоизохинолина айщей формулы. .ИФФ 3

+3

0) Rg где Rq — водород или метил;

Я HR - водород или вместе с соседним атомом азота означает морфолино-группу, З(51) С 07 D 217/22 // А 61 К 31 47

Я - морфолино-, 1-(2-пиридил}

-пиперазинил"1, К-метил-пиперазил, пиперидилили Й -метил-пиперазил-группа или их кислых аддитивных солей, о тл и ч а ю шийся тем, что, соединение общей формулы где p - 1(имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию с амином общей формулы.где Q,Q и- R вместе с атомом азота, к которому они присоединены - Rq, при кипячении реакционной массы с выделением целевого продукта в свобод, ном виде или в виде кислой аддитив1 нои соли.

1033001

=ЗФ где p, - озна.чает водород или метил;

Р и R> - водород или .вместе с оо2. седним атомом азота озна чает морфолино-группу, Р - морфолино-, 1-(2-пири" дил)-пиперазинил-, 1 1- метил-пипераэинил, пиперидил-или 11-метил-пиперазил-группа, или их кислых аддитивных солей, ока.зывающих воздействие на центральную нервную систему.

Известна реакция взаимодействия алкил-галогенидов с аминами при различных температурах в зависимости от реакционной способности исходных реагентов, например при кипячении реакционной массы P j .

Цель изобретения - синтез новых производных аминоизохинолина, обладающих ценными физиологическими свойствами, позволяющими использовать их в фармацевтической промышленности.

Поставленная цель достигается способом получения соединений общей формулы (1), заключающимся в том, что соединение общей формулы (П ) Сб= где. р, Я, g имеют указанные эна1 2 чения, 45 подвергают взаимодействию с. амином формулы

- 6. NH

Зт где 16 и R вместе е атомом азота, к которому они присоединены, при кипячении реакционной массы с 55 выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислой аддитивной соли.

Изобретение относится к способу получения новых производных аминоизохинолина.общей формулы (1) Пример 1 . 10 г (0,045 моль7

1-бром-3-аминоизохинолина кипятятся с 40 мл морфолина в дефлегматоре 6 ч. и испаряются в вакууме. Осадок раство ряют в диметилформамиде, нейтрализуют с помощью карбоната аммония и разбавляют 150 мл воды. Полученный продукт фильтруется и перекристалли- ,эовывается иэ этанола, Таким образом, 10 получается 8,9.г (681) 1,3-диморфолинилиэохинолина, 4>+ 165-166 С.

П р и и е р 2 . 12 r (0,051 моль)

1-бром-3-амино-4-метилизохинолина кипятят в дефлегматоре 6 ч вместе

15 со 120 мл морфолина. После разбавления смеси водой, получается 8,5 r (.833) 1-морфолинил-3-амино-4-метилизохинолина, ел 149-150 С.

Пример 3. Смесь из 10 г (0,042моль)

20 1-бром-3-амино-4-метилизохинолина

14 г (0,085 моль) 1-(2-пиридил)-пиперазина, 80 мл диметилформамида и 9 мл триэтиламина 10 ч выдерживают при 120 С, После выпаривания смеси

25 масло очищают обычным способом.

Таким образом, в результате получают

10 г (743) 1- P "(2" -пиридил) 1

-пи пераэинил)-3-амино-4-метилизохинолина, Ьпл 137-138 С.

Пример 4 . 3 31 r (0,01 моль)

l-f4 -(2 " -пиридил)-1 -пипераэинил )

3-амино-4-метилиэохинолина в.50 мл зтанола реагируют с 2,2 г (0,02 моль1 зтанолсульфоновой кислоты, Получает35 ся «,96 г (903) 1-(4 -(2" - пиридил)

-1 -пиперазинил)-3-амино-4-метили эохиноли н-би с) зт анолсуль фона та, пл 193 1950С °

Пример 5, 32 г (0,135 моль)

4О

1-бром-3-амино-4-метилизохинолина и 13,5 г (0,135 моль) И -метилпиперазина растворяют в.толуоле. Полученный раствор кипит 6 ч, потом выпаривают и осадок обрабатывают водой, После перекристаллизации осадка получают

23,2 r (673) 1-.(4 -метилпиперазин-1 -ил) -3 -амино-4-метилизохинолина, „„» 5- »6 С. !

Пример 6 . 1-(4 -метилпипе50 разин- 1 -ил)-3-амино"4-метилизохинолин реагирует с безводной соляной кислотой, раствореннОй в этаноле. Выход

1-(4 -метилпиперазин-l --ил7-3-амино"

4-метилизохинолиндигидрохлорида составляет 853,4» 155-156 С.

Пример 7 . l-бром-3.-амино:, изохинолин реагирует с морфолином в мользквивалентных количествах таким линил-3-аминоизохинолинэтанолсульфонат. Выход составляет 913.4 q< 1481"9 С °

Пример 9 .. 1-пиперидинил-3-аминоизохинолин приготавливают иэ

l-бром-3-аминоизохинолина с пипериL95p р ° о ° 99 мг/кг

Соединение

При" мер

10 дином по способу,. описанному в примере 3. Выход составляет 703, 2 щ, 92-93 С.

Пример 10 . Получают 1-пиперидинил-3-аминоиэохинолинэтанол- 15 сульфонат. 4

Выход составляет 894, 4 п„99-100 С

Пример 11.. 5 г (0,027 моль) 7

1-бром-3-аминоиэохинолина в 30 мл безводного диметилформамида подвер- 20 9 гают взаимодействию с 9 г (0,055 моль)

И- (2- пиридил )-пипераэина 8. ч при

90О С. Смесь выпаривается, осадок смешивается с водой, подщелачивается и экстрагируется с помощью бен" 25 эола. В результате получается 4 г (589) 1 -1„4 -(2" -пиридил) -пиперазин- 14

-1 -ил1-3-аминоизохинолина, „„153. 154о,С.

П р и и е р 12 ..1-1..4 ."{,2 -пири Зо дил )- пипераэин-1 -ил1-3-. аминоизохинолин реагирует в изопропаноле с ,этанолсульфоновой;кислотой в мольэквивалемтных к.личествах. .Выход 1-1 4 -(2" -пиридил)-пипера-! 35 зин-1 -ил1-3-амино-иэохинолинэтанол" сульфоната составляет 933, „ l65166о С.

Кислые аддитивные соли соединений общей формулы (l), применяющиеся в фармацевтике, могут образовы.ваться.при помощи неорганических кислот, например, соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты или органических кислот, например, фумаровой киа оты, уксусной кислоты, 45 этанолсульфоновой киолоты, лимонной кислоты.

2000

2000

2000

500 более 2000

2000

1500

200.0

1100

Иепробаматы

Фенилбутазон 1000

Действие соединений, соответствующих изобретению, на рефлекс ориента" ции определяют в опытах над белыми.мышами в восьмиканальном ЗЕ ФцВ аппарате. После обработки в течение

30 мин регистрируют число световых размыканий, происходящих при движении зверей, Каждая опытная группа состоит из 3 мышей.

Значения И), полученные при установлении прекращения подвижности, и теравпетические индексы сведены в табл. 2.

Т а б л и ц а 2

В Ф равпети. ский декс

Острая токсичность новых соединений общей формулы (1) была установлена на мышах весом ст 18 до 22 r, Полученные значения 1T) данные по острому отравлению для веществ, взятых в качестве сравнения и указанных ниже даны в табл. 1.

400

6,7

300

Иепробаматы (2-метил-2-пропилпропан- l, 3-диод-дикарбамат ) и фенил250

3 103300.1 4 же образом, как это описано в приме- бутазон .(4-бутил-1,2-дифенилпиразолире 1. Получается 923 1-морфолинил- . дин-3,5-дион).

-З-аминоизохинолина,t 0„ 153-154 С.

Пример 8 . Получают 1-морфо1033001

Продолжение табл.. 2

Продолжейие табл. 3

Ъ 110

4,6

110

200

400

Ъ10

10 400

10 с5

8,3

180

300

l4 3

140

4 5

400

Мепробаматы 260

4,2

Иепро" баматы 270

4,1

Наркотическое действие соединений, соответствующих изобретению, вызванное гексабарбиталом проверяют по методу Каергаарда и сотрудников.

Опытные соединения вводят мышам через рот (опытные группы состоят из шести зверьков). Зверьки контрольной группы получают 20 мг/кг 0,9 " ого раствора хлористого натрия. Затем мышам вводят дозу 40 мг/кг гексаобар. битала j 5-(1-циклогексенил)-1,5-диме". тйлбарбитуровой кислоты g. Положи- 30 тельными являются те зверьки, продол" жительность сна которых превышает среднее значение продолжительности сна для контрольной группы íà 150 .

Число звеРьков с положительной Реакцией сравнивают с общим числом обработанных зверьков, Полученные значения ЕД <о и терапев тические индексы при воздействии гексаобарбиталнаркоза указаны в табл. 3.

Таблица4

Терапевтический индекс

Соединение

При40 меР

Ед о,,мг/кг

Таблица3

100

Фенилбутазон 65

Из данных табл. 1 - 4. следует что соединения. общей формулы (1) и их

50 кислые аддитивные соли и четвертичные производные аммония могут применяться

a терапии в качестве биологически активных веществ, которые являются . препаратами, воздействующими на

55 центральную нервную систему.

Тираж 418 Подписное

° В Ь Ф

Ужгород, ул. Проектная, 4

100

74

14,3

Заказ 5431/60

140

8НИИПИ

Филиал ППП "Патент", г.

1-морфолинил-3-аминоизохинолин обладает также обезбаливающим действием, которое устанавливают при проведении Essigsaure — writhing опыта с мышами. Начало Writhing реакций отсчитывают через 5-10 мин после интраперитонеального введения 0,4 мл

0,53- oro раствора уксусной кислоты.

После обработки выявляют номера

writhing, установлейные в течение

5 минут, как процент от соответствующих контрольных значений. Зверей обрабатывают опытным соединением, носителем не содержащим активных веществ в течение часа перед вводом через рот уксусной кислоты.

Значения ЕД и терайевтические индексы, получе ные при обезбаливающем действии даны в табл. 4.