Способ получения производных цис-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро- 1-нафталинамина или их солей

 

Способ получения производных гЯ4С-4-фенил-1,2,3,4-тeтpaгидpo-l-нaфтaлинaминa общей формулы ЩК Y X где R - неразветвленный С.-С.,-ал т э кил; каждый из X и У - водород, фтор, хлор, бром или алкоксйгруппа при условии, что по крайней мере один из X или У имеет значение отличное от водорода; W - водород или алкоксигруппа С-,-Сзг а также их солей, отличаю щ и и с я тем, что соединение общей 1JHR § Y X ts где R, X и У имеют-указанные значения , . подвергают восстановлению в присутствии водорода и катализатора гидрирования на основе благородного меСО талла и из образующейся смеси 4: tfue - и иуэоис-изомеров выделяют wc -изомер в свободном виде или в виде О) соли.

СО}03 СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН. ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К AATEHTV

МН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

{21) 3325759/23-04 (22) .28.08.81 (23) 28.10.80 (31.) 090240 (32) 01.11.79 (33) СшА (46) 07.08.83. Бюл. 9 29 (72) Виллард Маккован, Чарльз Арион

Харверт, Билли Кеннет Кое и Аллен

Ричард Краска (США) (71.) Пфайэер Инк (CDJA) (53) 547.233.07(088.8) (.56) 1 . Патент CMA Р 4029731, кл. 424-316, опублик. 1979.

2. Бюлер К., Пирсон В. "Органические синтезы", ч. 1, М., "Яир", 1973, с.483. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ фас -4-ФЕНИЛ-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРО-1-НАФТАЛИНАМИНА ИЛИ ИХ СОЛЕИ ° (57) Способ получения производных ЖФ-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамина общей формулы

К. (Д) С.07 С 87/457 // A 61 К 31/135 где R — неразветвленный С -С -ал 3 кил; каждый иэ Х и У вЂ” водород, Фтор, хлор, бром или алкоксйгруппа при условии, что по крайней мере один из Х или У имеет значение отличное от водорода;

W - водород или алкоксигруппа

С, -С, а также их солей, о т л и ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы где R, Х и У имеют-указанные значения, подвергают восстановлению в присут- ствии водорода и катализатора гидрирования на основе благородного металла н из образующейся смеси

gee- и я раис -изомеров выделяют Фис -изомер в свободном виде или в виде соли.

1034602

Изобретение относится к способу получения новых проиэводныхцЮс -4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиламина общей формулы

Т Х, А где R - неразветвленный алкил С g каждый иэ Х и У -.водород, фтор хлор, бром или алкокси группа при усло вии,что по крайней мере один из Х или

У имеет значение, отличное от водородаф

W - водород или алкоксигруппа О

С -С . Изобретение охватывает также и соли. этих соединений.

Соединения формулы 1 обладают антидепрессантными свойствами. известно, что некоторые проиэвод- 25 ные 4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиламина, например Mac -((9 } (М )-N-метил-4-фенил-1,2,3,4-тетра- . гидро-1-нафтиламина гидрохлорид, проявляют выраженное антидепрессантное действие $13.

Известна реакция каталитического гидрирования 1,2-дигидросоединений с получением соответствующих тетрагидропроизводных (2).

Цель изобретения - .расширение 35 ассортимента средств воздействия на живой организм, обладающих улуч-". шенными свойствами.

Поставленная цель достигается согласно способу получения производ- 4() ных Яйс"-4-фенил-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиламина формулы (1 ), который основан на известной реакции и заключается в том, что соединение общей формулы . 45 где R Х и У имеют указанные значения, подвергают восстановлению в присутствии водорода и катализатора гидрирования на основе благородного металла и из образующейся смеси 60 цй -и игрун -изомеров выделяют Яас

-изомер в свободном виде или в виде . соли.

Пример 1. Фас -(18)-(1R)-N-метил-4-(4-метоксифенил)-1,2,3,4- 65

-тетрагидро-1-нафталинамина гидрохлорид

A) 1-гидрокси-1-(4-метоксифенил) тетралин.

Готовят раствор 4-бромо-анизола (25 г, 0,134 моль) в тетрагидрофуране (100 мл) . Магний (3,24 г, 0.,123 -моль) обрабатывают небольшой порцией этого раствора и нагревают до тех пор, пока не начнется реакция (55 С). Остальной раствор добавляют

1 каплями и после завершения добав-ления смесь перемешивают s течение

2 ч при 55 С. Реакционную смесь затем охлаждают до комнатной температуры и медленно добавляют раствор

1-тетралона (17,92:г 0,123 моль) в тетрагидрофуране (100 мл). Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 16 ч после завершения добавления. Затем к реакционной смеси .добавляют диэтиловый эфир(200 мл) и воду (200 мл) с последукиаим добавлением 10%»ного водного раствора хлористого аммония (10 мл ).,Эфирный слой отделяют, осушают (Мд804),-фильтруют и упаривают в вакууме до масла, которое используют без дальнейшей очистки на следующей стадии (18 r выход 583) .

Б) 1-(4-метокснфенил> -3,4-дигид ро-нафталин.

Раствор 1-гидрокси«1-(4-метоксифенил)тетралина (18 r, 0,071 моль) в толуоле (250 мл) обрабатывает опара-толуолсульфокислотой,{5 мг) и полученный раствор перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 16 ч, при осущесТВлении полного удаления воды с помощью ло вушки Дина Старка. Затем реакционную. смесь охлаждают до комнатной темпе« ратуры, последовательно промывают

10%-ным водньи раствором бикарбоната натрия (100 мл), водой (100 мя),. осушают (Мц804)и упаривают в вакууме до масла, которое очищают хроматографией на силикагеле (элюнрованием градиентом гексана-толуола) с получением 12 т названного соединения выход 67%), 8) 1-(4-метоксифенил)тетралин.

1-(4-метоксифенил) -3-4-дигидро-нафталин (12 г, 0,051 йоль) добав-. ляют к смеси катализатора - 103 Pd на угле (1,0 г) и этанола (250 мл) и гидрируют в течение 4.ч при комнатной температуре и давлении Н

3,52 кгс/см . Затем реакционную смесь фильтруют и упаривают в вакууме до масла, которое используют на следующей стадии без дальнейшей, очистки (11 2 r выход 92,53 ).

Г) 4-гидрокси-4-(4-метоксифенил)„-1-тетралон .

1- (4-метоксифенил) тетралин (11,2 г . 0,047 MoJIb)j растворяют в растворе перманганата калия (36,7 г) в аце1034602 тоне (1,6 л и воды (33 мл), и полученную смесь перемешивают при кипении с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь затем фильтруют, снова обрабатывают перманганатом калия (36,7 г) и перемешивают при кипении с обратным холодильником еще в течение 16 ч. Этот процесс повторяют до тех пор, пока не будет проведено всего три цикла реакции. По прошествии третьего

16-часового реакционного периода реакционную смесь фильтруют, обрабатывают активированным. углем, фильтруют и упаривают в вакууме до остатка. Остаток отбирают в ,этилацетате (200 мл ) и этилацегатный раствор-промывают насыщенным водный раствором хлористого натрия (200 мл), фильтруют, снова промыва-. ют насыщенным водным раствором хло-. .ристого . натрия (200 мл ), осушают

MgSO@) фильтруют и упаривают в акууме с получением твердого вещества, которое перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гексана (3,8 г, выход 23%) .

Д) N-метил-4-гидрокси-4-(4-метоксифрнил)-1,2,3,4- тетрагидро-1-нафталинамин.

Раствор 4-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-1-тетралона (3,9 r, 0,138 мол в тетрагидрофуране (40 мл) охлаждают до "3 С и охлажденный раствор обрабатывают метиламином (5 мл) с последующими капельным добавлением тетрахлорида титана (1 мл). Получен-, ную смесь перемешивают в.течение

16 ч при комнатной температуре, фильтруют и упаривают в вакууме до масла, которое растворяют в абсолютном этаноле (20 мл). Этанольный раствор обрабатывают борогидридом натрия (1 0 r, 0,0264 мс ль ) и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Затеи реакционную смесь упаривают в вакууме,до остатка и .остаток отбирают в этилацетате (125 мл). Этилацетатный раствор . промывают водой (125 мл), промывают далее насыщенным водным раствором хлористого натрия (125 мл), осушают (MgS04) фильтруют и упаривают в вакууме до масла, которое используют на следующй стадии без дальнейшей очистки (3,4 r, выход ЗЗВ, смесь

ЯФ - и анаис -изомеров) .

Е) N-метил-4- (4-меток сифенил)-1,2-дигидро-1-нафталинамина гидрохлорид.

Раствор N-метил-4-гидрокси-4-(4-метоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1.

-нафталинамина (1,9 r,0,0069 моль), смесь9йС. иэфакс -изомеров ) в дизтиловом эфире (50 мл) обрабатывают газообразным хлористым водородом.

Раствор затем упаривают в вакууме ,с получением белого твердого вещест. ва, которое перекристаллизовывают из этилацетата (1,5 г, выход 72%, . т. пл. 221-222 С )

Ж) Целевое соединение (me -рацемат) .

N-метил-4-(4-метоксифенил)-1,2-дигидро-1-нафталинамина гидрохлорид (1,5 г, 0,0049 моль ) смешивают с этанолом (30 мл) и "10%-ным палладием на угле в качестве катализато !

0 ра (250 Mr ) с проведением гидрирования в течение 4 ч при комнатной температуре и давлении Н 3,16 кгс/см .

Реакционную смесь затем фильтруют и упаривают в вакууме до остатка.

Остаток хроматографируют на силика-, (геле (,элюирование этилацетатом, со-

"держащим 1Ъ гидроокиси аммония) для. разделения цйс — и я аис -изомеров. йй -изомер .преобразуют в гидрохло- .

2(); ридную соль, которую перекристаллизовывают из смеси хлороформа и дизтилового эфира (221 мг) выход

15%, т.пл. 224-226 С.

Рассчитано, Ъ С 71 15у Н 7 29р

25 N 4,61.

Найдено, Ъ: С 70,61; Н 7,52;

N 4,64 ..»..

Примеры 2и З.Согласно методике примера 1 из .соответствующих соединений(цаР-рацематов) получают 2-бром-анизол и Ç-бром-анизол.

Пример 4. йас -(18) (1R)-N-метил-4-(4-хлорфенил)-7-метокси-1,2,3,4-.тетрагидро-1-нафталинамина гидрохлорид.

По методике примера 1- A указанное соединение (g c рацемат) получают из промааленно-производимого 4-6роМхлорбензола и б-метокси-1-тетралона.

Стадии Б и В примера 1 опущены.

40 Вместо стадии Ж используют следующую методику.

Целевое соединение (глас" -рацемат).

Раствор N-метил 4-(4-хлорфенил)-7-метокси-1,2-дигидро-1-нафталинамина гидрохлорида (1,6 г,4,8 ммоль) в этаноле-тетрагидрофуране обрабатывают катализатором PtO (1,0 r), насыщают газообразным НС1 и гидрируют в течение 2 ч .при комнатной температуре и давлении Н

3,52 кгс/см . Выцеленный продукт реакции переводят в свободное основание и хроматографируют на силикагеле (элюирование этилацетатом, содержащим 1% гидроокиси аммония.) . для разделения <ó и àå-изомеров.

Цы »изомер переводят в гидрохлоридную соль, которую кристаллиэуют из эгилацетата (300 мг, выход 19%, т. пл. 276=277 С, 60 Рассчитано,Ъ: С 63,91; Н 6,26;

Н 4,14.

Найдено,Ъ: С 63,60 Н 6,40;

И 3,99

Пример ы 5 и б. С использованием методики примера 1 получают

1034602 следующие соединения (@ -рацематы) и их соли присоединения кислоты, исходя из 2-фтор-4-бром- анизола и 2-фтор-5-бром-аниэола, соответствен.но: пример 5 Mac -(15) (1R)-N-метил-4-(3-фтор-4-метоксифенил)-1,2,3,4тетрагидро-1-нафталинамин; пример 6

È 4--(1S)(1R)-N-метил-4-(3-метокси-4-фторфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамин.

Пример 7. Блокада синаптосоматического обратного захвата серотонина (5НТ ), дофамина (DA} и норадреналина (ИЕ) 1п vitro rrog действием Мсс †(1S) -N-метил-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамина гидрохлорида., Крысы-самцы породы Sprague-Dawby

CD массой 180-220 r используются при проведении этой методики. Сырая сииаптосоматическая фракция Corpus

striatum .крыс (для определения эах вата 5НТ и DA) или ткань гипоталаму" са (для захвата NE ) подготавливают гомогенизацией ткани (25 мл/г влажного продукта) в охлаждаемой на льду 0,32 M сахарозе, содержащей 1 мг/мл глюкозы, 0,0001 M ЭДТК и яфййс(гидроксиметил)аминометан до 7,4. Гомогенат центрифугируют при 1000 в течении 10 мин при 04 С осадок отбрасывают, а недоста-; точную жидкость центрифугируют при

17000 фв течение 20 мин при 0-4 С.

Результирующий осадок повторно суспендируют в охлажденном на льду

0,32 M растворе сахарозы (pH 7,4) при, 10 мл/г исходной ткани (мокрой) для corpus stri.atum и 5 мл/r исходной ткани {мокрой) для гипота-. ламуса.. Подготавливают инкубационный буфер: 26 ьМ .ьic. (гидроксиметил) аминометан, доведенный до рН 7,4, добавлением НС1, содержащий 124 мл NaC1 4,5 мМ КС1, 0,0125 мМ ниаламида гидрохлорида и

2,9 мМ СаС1 . Продублированные порции по 0,1 мл суспензии ткани инкубируют в течение 10 мин при 37 С с

0,02 мл раствора, содержащего известное количество названного испытуемого соединения и 1,0 мл инкубационного буфера, содержащего дополнительно 1 мг/мл глюкозы и

0 0001 мМ меченого моноамина (М.С-5НТ, " CDA или Н NE). После инкубирования смеси фильтруют через миллипоровые фильтры (0,45 мкм ) и фильтры промывают инкубационным бу" фером. Отфильтрованные материалы растворяют в 1,0 мл 2-метоксиэтанола и анализируют на радиоактивность с использованием жидкостного сцинтил. ляционного счетчика .(захват при О С принимают в качестве радиационного чистого фона). Эахват рассчитывают в пикомолях (пмоль) 5НТ, DA или NE миллиграмм белка (белок определяют измерением с помощью фенольного реактива еголина). Величину 1С > концентрацию названного испытуемого соединения (выраженную в микромолях на литр в приблизительно Т мл ин5 кубационной смеси), ингибирующего захват на 50Ъ в сравнении с величиной, рассчитанной для не.имеющих испытуемого соединения контрольных порций, оценивают по графикам процента ингибирования захвата в зависимости от концентрации в полулогарифмических координатах. Эта величина составляет 0,060 мкмоль.для

5ЦТ, 1)3 мкмоль для DA и 0,54 мкмоль для NE. Отношение 1С о(5HT);

1C

° Пример ы 8-12.- Йо методике йримера 7 определяют блокаду синаптосоматического обратного захвата 1п

vitro для перечисленных соединений (см. стр.10) где а)- Н вЂ” высокая активность, М вЂ” средняя активность, L - низкая акТивность. Для блокады захвата 5НТ.и DA, H СН оменьше 1 мкмоль; М, 1 С о 1-5 мкмоль, Ь, 1(. выШе 5 мкмоля. Для блокады захвата

NE: Н, 1С меньше 0,1 мкмоль; М, 1С<00,1-0,5 мкмоль; L,1C выше

0,5 мкмоль.

30 б) Мсяс — (1S) (1к) -N-метил-4-фенил-1, 2, 3, 4-тетрагидро-1-нафталинамина гидрохлорид (известное соединение), В таблице приведены соединения полученные согласно примерам 8-12.

Пример 13. Потенцирование индуцированных 5-гидрокситриптофаиом поведенческих симптонов in, vivo под действием g&c -(18)-N-метил-4-(3,4-дихлорфенил )-1,2,3,4-тетра40 гидро-1-нафталинамина гидрохлорида.

Группами по 10 мышей-самцов по- . роды Ям1зз Webster CD массой 1721 г, подвергнутых голоданию, дают различные пероральные дозы назван45 ного испытуемого соединения и спустя один час внутрибрюшинно 5-гидрокситриптофан (5HTP) в дозировке

100 мг/кг массы тела. Эта доза

5НТР сама по себе не вызывает каких " либо явных поведенческих эффектов, но вызывает синдром, проявляющийся в треморе у мышей, которым введены вещества, блокирующие захват серотонина. Оценка состояния мышей по наличию этого симптома производится

"неискушенным наблюдателем", спустя 10-20 мин после введения 5НТР.

Величина ЕР (уровень пероральной дозировки, при котором появляется симптом) оценена в 1,0 мг/кг массы

60 тела по тремору °

Пример 14 ° По методике при мера 13 потенциирование дрожания нндуци ованных 5-гидрокситриптофаном .определяют 1п" Ф1чо для соеди65 нений, полученных в примерах 2 и 5.

1034602

7,9

57

Дрожание не наблюдалось при наивысшей дозе 32 мг/кг.

Пример 15, Способность

Ф -(lS) -N-метил-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3.,4-тетрагидро-1-нафталинамина гидрохлорида противодействовать индуцированной резерпином гипотермии у мышей in vivo.

Некоторое число мышей-самцов породы Swiss webster CD помещают в о комнату с температурой среды 20 С. t0

Мышей по отдельности содержат в

-пластмассовых камерах с картонным дном. Всем мышам подкожно вводят инъекцию резерпина, 2 мг/кг массы тела, и .оставляют при 20 С на 18 ч.

Затем измеряют ректально температуру мышей и сразу же после этого ииаей делят на группу по пять для .испытаний. Каждой группе перорально вводят либо соль (контроль), либо 2О названное испытуемое соединение (10 мг/кг массы тела) и спустя два часа ректально измеряют результирующую температуру. Средняя ректальная температура (+ стандартное отклонение) для пяти мышей c введенным наэванньм испытуемым соединений со - средней величиной для двадцати ьышей в контрольной группе, равной .20,4 + 1 2 С для двухчасовой отметк

Это свидетельство согласуется с другими указаниями, что противодействие резерпиновой гипотермни коррели« рует с ингибированием захвата норадреналина, но не с ингибированием захвата серотонина.

Пример 16. Способность.

/ac -(1S) -N-метил-4-(3,4-дихлорфенил/

-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамииа гидрохлорида антагиниэировать индуцированное пара-хлорамфетамином 46 (PCA) истощение по серотонину в мозгу крыс.

Вещества, блокирующие захват серотонина, проявляются зависящими от дозировки антагониз серотонин истощающего действия РСА, лекарственного препарата, которое требует захвата 5НТ в 5НТ-нейрона для обеспечения своего действия..Крысы-самцы породы Spra)Qe-4

DawIey CD (180-220 r, фирма "Чарлз

Риверс") в группах по пять особей получают две одновременные подкожные инъекции либо названное испытуемое соединение (при различных дозировках) + б,б мг/кг массы тела РСА Ф воду + 6,6 мг/кг массы тела РСА, либо воду + воду tконтроль). Крыс обезглавливают спустя четыре часа и их мозг целиком анализируют на содержание серотонина методом Sor- 60 данского. Гомогенаты мозга в 0,1 н.

НС1 подщелачивают боратным буфером и экстрагнруют бутанолом. Растворенную фазу затем экстрагируют

0 1 н, НС1. Водные экстракты под- Я кисляют концентрированной НС1 и характеристическую флуоресценцию серотонина измеряют на спектрофотометре. ED

Пример 17. Снижение нове-денческого -отчаяния in vivo (модифицированный метод Порсолта) под действиемййс -(lS) - N-метил-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамина гидрохлорнда.

Некоторое число -мышей--сам цов породы Swiss-Nebster CD массой

25-30 r содержат в стандартных лабораторных условиях в течение минимума одной недели до эксперимента.

Затем группам по 10 особей подкожно делают инъекции либо названного испытуемого соединения в .указанной дозе. Спустя,час мэрией по отдельности помещают в химические стаканы емкостью 1 л, содержащие воду при -,.

25 С до высоты 7 см от дна. Начиная со 2-й минуты после погружения, каждую ьышь наблюдают по проявлению признаков малоподвижности, выражен ных в плавании без движения в воде.Сделано десять наблищений, каждое из которых оценивают как "0 = животное движется, плавает, питается выбрать-. ся" или "1 = животное неподвижно". " .ДЛя каждой особи подсчитывают число положительных наблюдений и для группы=, кз десяти особей рассчитывают средний балл неподвижности. Для анализа в зависимости от дозировки эти данные преобразуют в Ъ МРЕ (мак" симально возможный эффект, определяемый как:

Средняя для контролясредняя для испытания

% МРЕ ---- —— х100%

Средняя для контроля

Для различных дозировок -названного испытуемого соединения получают следующие значения:

Доза, мг/кг Ъ МРЕ

0t10

0,32

1,00 17

3/20 41

10,0

17 8 57

32 0 66

Из приведенных данных величина

Ф МРЕ5о т.е. дозировка, дающая 50% ° „ снижения неподвижности в сравнении

1034602

10 с контролем, определенная линейнорегрессионным анализом, составляет 7,6 мг/кг массы тела для названного испытуемого соединения.

Таблица 1

«С О(микромоли/литр . A

Corpus striatum Hypotha1mus

1С@ 5 НТ

Пример, Р

1С50 ИЕ

Г Г

5HT DA --. NE

0,70 4,2

0,23

3,0

4,2 11

2,3

1,8

«с4

7,6 5,0

0,19 0,44

5,4

0,40

0,47

3,5 5,1

1,9

1,8

Таблица2

При- Соединеиие, получен- MPE,, мг/кг мер, . ное в примере, 9

18 2 32

19 Сравнительный пример 6

ЯЫ-(1S) 1R -Ю-метил 4-Фенил-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамин гидрохлорид (известное соеди» нение ) при дозировке 32q0 мг/кг (не наблюдается влияния на иммобильность) относительно контроля.

Составитель Л.Иоффе

Редактор A. Долинич Техред M.òenåð Корректор А. Ильин

Заказ 5651/61 Тирам 418 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035 Москва, Ж-35, Рауыская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, óë. Проектная, 4

Соединение, полученное в примере

12 Сопо» ставительный пример (б) Пример ы 18-19.; По методике примера 17 для перечисленных соединений определено снижение степени поведенческого отчаяния in чиччо

i cM. табл. 2).