Способ получения производных эрголина

 

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЭРГОЛИНА о1бщей формулы сн2-хгй е-т I I г ..Л S,f-Jf где R - водород или метил; водород, или метокси} кислород, NH-группа; водород, метил-или фенил водород или R - вместе Нл означают 3-4-членную углеводородную насыщенную цепь; Y цианЬгруппа , COR где R метил , фенил, этокси или Rjи R вместе означают 2-3членную насыщенную углеродную цепь; R - метил, пропил, иэопропил . или аллил; R - водород, хлор, бром, метил, группа ЗСНз, отл ич ающийся тем, что, соединение общей формулы «2 Hi-TT и Н Н4еют указанные где Н , Rj 2. 4 значения, конденсируют в гексаметилфосфортриамиде с натриевой солью соединения общей формулы № 2fa-x-(;(I-Y где RmR4 имеют указанные значения, : с последующим выделением целевого 4ii продукта. Я. Способ по П.1, о т л и ч а ю щ и и с я .тем, что процесс проводят при 50-100 С в течение 2-10 ч. О Приоритет по при,знакам: 06.12.79.при мети л, R-J- водород, - Х - кислород, 29.05.80при X - КН-группа; 01.03.80 при всех остгшьных значе-г ииях радикалов.

„,80„„А

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ . РЕСПУБЛИК

Э(5Р C 07 Р 457 02 A 61 К 31 48

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ CCCP

flO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ .3 "

И Г}ДТЕЙТМ

Дйй%Вак Ф

R — метил, пропил, изопропил .или аллил;

В - водород, хлор, бром, метил, 7 группа ЗСНЗ, отличающийся тем, что, соединение общей формулы си в в;©-ы, З7. где В,В,В и R> имеют указанные значения, конденсируют в гексаметилфосфортриамиде с катаевой солью соединения общей формулы

I где В

R 2 Х

Э

4 (21) 3212054/23-04 (22) 05.12,80 (3i) 7942079, 8007029; 8017518 (32) О6.12.79; О1.О3.80; 29.05.8О (33) Великобритания (46) 07..08.83. Бюл. Ф 29 (72) Луиджи Бернарди, Джермано Босисио, Серджо Мантегани, Алессандро

Росси и Альдемидо Темперилли (Италия} (71) Фармиталия Карло Эрба С.П.A. (Италия) (53) 547 945 ° 1.07(088.8) (56) 1. Патент CtaA 9 4089862, кл. С. 07 D 457/02, опублик. 1978. (54)(57) 1. .СПОСОБ

ВОДНЫХ .ЭРГОЛИНА общей формулы

СН-Х 6=6-т

2 3®4

+=®6

МТ водород или метил; водород, или метокси; кислород, NH-группа; водород, метил или фенил; водород или ЙЭи R4 - вместе означают 3-4-членную углеводородную насыщенную цепь; цианогруппа, CO+ где  — метил, фенил, этокси нли

В и В вместе означают 2-3членную насыщенную углеродную цепь;

В Ry

1 1 . 2YT6-.х-6 =С- Т где R>,В4, X и У . имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта.

Способ по п.1, о т л и ч а юшийся .тем, что процесс проводят при 50«100 С в течение 2-10 ч.

Приоритет по признакам:

06.12.79 .при В - метил,я - водород, Х - кислород, 29.05.80 при Х - Ин-группа;

01.03.80 при всех остальных значениях радикалов.

1034606 (i)

0Н; 0 00©-0Н, 50 (и) 55 где R R, R и R имеют указанные значения, конденсируют в гексаметилфосфортри- я) амиде с натриевой солью соединения общей Формулы 3 4

ala-х-6 =4 =Г (zxr) Изобретение относится к способам получения новых производных эрголина общей формулы (,n-.х- с= б- Y г

Eg Bg

+ 6 7 ( где и - водород или метил„.

Н - водород или метокси, х - кислород, NH-группа; водород, метил или фенил; водород. илч R> и В, вместе

":означают 3«4-членную углеводородную насыщенную цепь;

Y — цианогруппа, COR« mme R>метил,, фенил, этокси илй 20

Rg и R . вместе означают

2-3-членную насыщенную углеродную цепь;

R - метил, пропил, изопропил или аллил; 25

R>- водород, хлор, бром, метил, группа $СНз, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Известен способ получения 8-пиРи- 30 дилзамещенных производных эрголина путем взаимодействия эрголинового тозилпроизводного с натриевой солью соответствующего производного пиридина в среде полярного апротонного растворителя в инертной атмосфере при 50-100оС L1)

Цель изобретения — получение новых производных эрголина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель достигается теМ, что согласно способу получения производных эрголина общей формулы Х, основанному на известной реакций (1), сое" динение общей формулы 45 где R0,R4,X u Y имеют указанные зн,а. " чения, с последующим выделением целевого продукта известными методами °

Процесс проводят предпочтительно при 50-100 С в течение 2-10 ч. . Пример 1. 6-Метил-8-f(3-бутен-.2-он-4-метил)-4-оксиметил -эрголин, Смесь 4,1 r б-метил-86-толилсульФонил-оксиметилэрголина и 2,44 г натриевой соли ацетилацетона в 30 мл гексаметилфосфотриамида нагревают до 80 С и выдерживают при этой темпе=ратуре в течение 3 ч. Получающийся раствор вливают в 500 мл воды, осадок отфильтровывают и очищают кристаллизацией из ацетона с.получением 2,3 r указанного соединения, т.пл, 247249 С.

Пример 2. б-Метил-8-((2-цик логексенон)-3-оксиметил3-эрголин.

Повторяют пример 1, но с использованием натриевой соли 1,3-циклогек сандиона вместо натриевой соли аце« . тилацетона, и получают целевое соединение с выходом 653, т.пл. 224226 ОС

П р и.м е р 3. 6-Метил-8-((2-циклопентенон )»3-оксиметил) -эрголин.

Повторяют пример 1, но.с. исполь зованием натриевой соли 1,3-циклопентадиона вместо натриевой соли ацетилацетона и при нагревании до 50ОС получают целевое соединение с выходом

70 т пл 215-217оC°.

Пример 4. б-Метил-8- (1-фе.нил-3-метил-2-пропей-1-он)-З»оксиметил)-эрголин.

Повторяют пример 1, но с использованием натриевой соли бензоилацетона вместо натриевой соли ацетилацетона. Получают. целевое соединение с выходом 75%,т.пл., 195-197 С.

Пример 5. б-Метил-8-р 3-бутен-2-он)-4-оксиметил -эрголин.

Повторяют пример 1, но с использованием натриевой соли Формилацетона вместо натриевой соли.ацетилацетона; Нагревают до 100 С и получают целевое соединение с,выходом 55%, т.пл.. 156 159"С.

Пример 6. 6-Метил-8-U 1-ацетил-1-циклогексен-2-оксиметил)-эрголин, Воспроизводят пример 1, но с использованием натриевой соли 2-ацетилциклогексанона вместо натриевой соли ацетилацетата. Получают целевое соединение с выходом 65%, т.пл. 147150 С.

Пример 7. 6-Метил-8-((1,3-дифенил-2-пропен-1-он)-3-оксиметил)"эрголин.

Воспроизводят пример 1, но с ис.пользованием натриевой соли дибен.зоилметана вместо натриевой соли ацетилацетона. Получают целевое

1034606

Пример 15. 1,6-Диметил-8 - (3-бутен-2.-он)-4-оксиметил)-эрго. лин.

Повторяют пример 5, но с исполь зованием 1,б-диметил-86-толилсульфонилоксиметилэрголина вместо б-ме-. тил-86-толилсульфонилоксиметилэрголина. Получают целевое соединение с выходом 45% и т.пл. 120-122оС.

Пример 16. б-Метил-8-((3О -метакрилонитрил)-8-оксиметил3-зрголин, Повторяют пример 1 но с использованием натриевой ассоли цианацетона вместо йатриевой соли ацетклацетона. Получают целевое соединение. с выходом 60% и т.пл. 210-212ОС.

Пример 17. 1,6-Диметил-8-t(8-метакрилонитрил)-3-оксиметил)-эрголин.

Повторяют пример 16, но с исполь.зованием 1 б-диметил-86-толилсульфонилоксиметилэрголина вместо 6-метил-86-толилсульфонилоксиметилэрголина. Получают целевое соединение с выходом 70% и т.пл. 162-164 С.

Пример 18. 2 рб-Диметил-8— ((З-бутен-.2-он-4-метил) -4-окси» метил)-эрголин.

Смесь 3,18 r 2,6-диметил-86-толил. сульфонилоксиметилэрголина и 1,65 г иатриевой соли ацетилацетона в

30 мл гекс метилфосфбртриамида нагревают до 80 С и выдерживают при этой температуре в течение 3 ч.

Получающийся раствор вливают в

5 500 мп воды, осадок фильтруют и очищают кристаллизацией из этанола.

Получают 1,3 г целевого соединения .с т.пл. 224-225оС

Пример 19. 2,6-Диметил-8() -((2-циклопентенон)-3-оксиметил)-эрголин.

Повторяют пример 18, но используют натриевую соль 1,3-циклопентадиона вместо натриевой. соли ацетилацетона. Получают целевое соединение с выходом 60% и т.пл .

221-223 С.

Пример 20. б-Пропил-8- 1(3-бутен-2-он-4-метил)-4 оксоме- тил)-эрголин.

Повторяют пример 18, но исполь зуют 6-пропил-86-толилсульфонил<оксиметилэрголин вместо 2,6-диме. тил-8В-толилсульфонилоксиметилэрголина.,Получают целевое соединение э с выходом 753 и т.пл. 198-201"C. соединение с т.пл. 182-184 С н выходом 75%.

П р и м e р 8. б-Метил-8- (3-метилакриловой кислоты этиловый сложный эфир)-3-оксиметил)-эрголин.

Повторяют пример 1, но с использованием натриевой соли этилацетоацетата вместо натриевой соли ацетилнцетона. Получают целевое соединение с выходом 503 и т.пл. 215-217 С.

Пример 9. 1,6-Диметил-8- 1

-t.(3-бутен-2-он-4-метил)-4-оксиметил)-эрголин.

Повторяют пример 1, но с использованием 1,6-диметил-86-толилсульфонилоксиметйлэрголина вместо 6-метил-86-толилсульфонилоксиметилэрголина.

Получают целевое соединение с выхо.дом 703 и т.пл. 161-163 С. ! П р.и м е р 10. 1,6-Диметил-8-t(2-циклопентенон)-3-оксиметил)-. .-эрголин.

Повторяют пример 3, но с исполь-зованием 1,б-диметил-86-толилсульфонилоксиметилэрголина вместо б-метил-86-толилсульфонилоксиметилэрголина. Получают целевое соединение .с выходом 80% и т.пл . 139-141 С.

Пример- 11. 1,6-Диметил-8-((3-бутен-2-он-4-метил=4-оксиме: тил )) -.10-метокси-эрголин.

Повторяют пример 1,.но с исполь.зованием 1,6-диметил-86-толилсульфонилоксиметил-10-метоксиэрголина вместо б-метил-86-толилсульфонилоксиметилэрголина,-получают целевое соединение с выходом 60% и т.пл. 3

147-149 С

Пример 12. 1,6-Диметил-8-((2-циклопентенон)-3-оксиметил)-10-метоксиэрголнн.

Повторяют пример 3, но с использованием 1,6-диметил-86-толилсульфонилоксиметил-10-метоксиэрголина вместо б.-метил-8В-толилсульфонилоксиметилэрголина. Получают целевое соединение с выходом 45% и т.пл.

158-160 C.

Пример 13. б-Метил-8 -((З-бутен-2-он-4-метил)-4-оксиме.. тил)-10-метоксиэрголин.

Повторяют пример 1, но с использованием 6-метил-86-толил-сульфонилоксиметил-10-метоксиэрголина вместо б-метил-86-толилсульфонилоксиметилэрголина. Получают целевое (соединение с выходом 55% и т.пл.

178-180> С. ,Пример 14. б-Метил-8-(. (2.-циклонентенон)-3-оксиметил)-10-метоксиэрголин.

Повторяют пример 3, но с использованием б-метил-86-толилилсульфонилоксиметил-10-метоксиэрголина вместо б-метил-86-толилсульфонилоксиметилэрголина. Получают целевое соединение с выходом 63% и т.пл.

239-241 С. 6

Пример 21. б-Пропил-8-((2-циклопентенон)-3-оксиметил -эрголин.

Повторяют пример 20, но используют натриевую соль 1 3-циклопентандиона вместо натриевой соли ацетил ацетона. Получают целевое соединение с выходом 703 и т.пл. 180-183 С.

1034606

35 Повторяют пример 23, но исполь- 55 зуют натриевую соль 1,3-циклопентан- диона. Получают целевое соединение с выходом 65%t т,пл . 230-232 С.

Пример . 30. 2-Тиометил-6-метил-8- Й2-циклопентeнон)-3-окси- 60 метился.-эрголин.

Повторяют пример 24, но используют натриевую соль 1,3-циклопентан- диона. Получают целевое соединение с т.пл. 203-205 С. Выход 64% °

Пример 22. 2-Бром-б-метил-8- f(3-бутен-2-он-4-метил )-4-оксиметил)-эрголин.

Повторяют пример 18 но используют 2-бром-б-метил-86-толилсульфонилоксиметилзрголин вместо 2,6-ди-. метил-86-толилсульфонилоксиметилэрголина. Получают целевое соединение с выходом 68% и т.пл. 250-251 С, Пример 23. 2-Хлор-б-метил-8-((3-бутен-2-он-4-метил)-4-окси- l0 метил)-эрголин..

Повторяют пример 18, но используют 2-хлор-б-метил-86-толилсульфонилоксиметилэрголин. Получают целевое соединение с выходом 70% и т.пл 257-260оС

Пример 24 ° 2-Тиометил-б-метил-8-((3-бутен-2-он-4-метил)-. 4-оксиметиц3-. эрголин.

Повторяют пример 18, но испольsyNT 2-тиометил-86-толилсульфонилоксиметилэрголин.. Получают целевое соединение с т.пл. 196-198 С. Вы- ход 65%..

Пример 25. 2-Бром-6-метил-8- (3-бутен-2-он)-4-оксиметил -эрго- ., 25 лин °

Повторяют пример 22, но,исполь- -. зуют натриевую соль формилацетона.

Получают целевое соединение с т.пл.

108-110ОС. Выход 55%. 30

Пример 26. 2-Хлор-б-метил-8-)(3-бутен-2-он)-4-оксиметил -эрголин.

Повторяют пример 23, но используют натриевую соль формилацетона.

Получают соединение с т.пл. 117120 С. Выход 60%.

Пример 27. 2-Тиометил-б-метил-8- (3-бутен-2-он)-4-оксиметил)-эрголин.

Повторяют пример 24, но используют натриевую соль формилацетона. .Получают целевое, соединение с т.пл.

162-165ОС. Выход 70%.

Пример 28. 2-Бром-6-метил.-8- (2-циклопентенон)-3-оксиметил 45

-эрголин, Повторяют пример 22, но используют натриевую соль 1,3-циклопентадиона. Получают целевое соединение с т.пл. 216-218аС. Выход 73%. 50

Пример 29. 2-Хлор- б-метил-8-1(2-циклoпeнтенон)-3-окснметил -. ,-эрголин, Пример 31. б-Пропил-8-Lr(3-бутен-2-он)-4-оксиметил)-эрголин.

Повторяют пример 20, но используют натриевую соль формилацетона. Получают целевое соединение с т.пл, 122-124 С. Выход 55%

Пример 32. 6-.Аллил-8-Г(3-бутен-2-он-4-метил ) -4-оксиметил -эрголин.

Повторяют пример 18, но используют

6-аллил-86-толилсульфонилоксиметилэрголин. Получают целевое соединение с т.пл. 195-199 С. Выход 60%.

П .р и м е р 33. б-Аллил-8-Г(2-цикл опентенон ) -3-оксиметил) -эрголин.

Повторяют пример 32, но с использованием натриевой. соли 1,3-циклопентандиона.Получают, целевое соединение с т.пл. 198-200 С. Выход 70%.

Пример 34.(б-Аллил-8-((З-бутен-2-он)-4-оксиметил -.эргалин.

Повторяют пример 32, но с использованием натриевой соли формилацетона.

Получают целевое соединение с т.пл.

118-120 С. Выход 60%.

Пример 35. б-Изопропил-8- ((3-бутен-2-он-4-метил)-4-оксиметил)-эрголин.

Повторяют пример 18, но с использованием 6-изопропил-86-толилсульфонилоксиметилэрголина. Получают целевое соединение с т.пл. 213-215ОС.

Выход 73%.

Пример 36 ° 6-Изопропил-8-t,(2-циклопентенон)-3-оксиметил -эрголин, Повторяют пример 35, но с использованием натриевой соли 1,3-циклопентандиона. Получают целевое соединение с т.пл. 129-132 С. Выход 65%.

Пример 37. б-Изопропил-8-Г(3-бутен-2-он)»4-оксиметил3-эрголин.

Повторяют пример 35, но с использованием иатриевой соли формилацетона. Получают целевое соединение с т.нл. 145-148ОС. Выход 55%.

Пример 38. 6-.Метил-8-((8-метакриловой кислоты этиловый сложный эФир)-3-аминометил1-эрголин.

Смесь 2 r б-метил-86-толилсульфонилоксиметилэрголина и 1 г натриевой соли 6-аминокротоновой кислоты этилового сложного эфира в 20 мл гексаметилфосфотриамида нагревают при 80ОС в течение 7 ч. Реакционную смесь вливают в ледяную воду, осадок отфильтровывают и очищают кристаллизацией из метанола с получением

1,2 r целевого соединения с т.пл.

160-162оС

Пример 39. 1;б-Диметил-8-((3-метакриловой кислоты этиловый сложный эфир)-8-аминометил)-эрголин.

Повторяют пример 38,но с использованием 1,6--диметил-86-толилсульфо{нилоксиметилэрголива вместо .б-метил-.

-86-толилсульфонилоксиметилэрголина.

1034606

Получают целевое соединение с т.пл.

143-145о С. Выход 55%.

П р и м .е р 40. 6-Метил-8- 1(3-бу-тен-2-.он-4-метил ) —,4-аминометил) -эр голин, 5

Повторяют пример 38, но используют натриевую соль 4-амино-3-пентен-2-она вместо натриевой соли Й-аминокротоновой кислоты этилового сложного эФира. Получают целевое ооедине-1О . ние с т.пл. 193-195 С. Выход !603.

Пример 41. 6-Метил-8-t.(2-циклопе нт енон )-. 8-аминометил -эрголин, .Повторяют пример 38, но используют. натриевую соль 3-амино-2-циклопентен-1-она вместо натриевой соли 6-аминокротоновой кислоты".этилового таблица 1

Ориентировочная острая токсичность Ы мг/кг уьнрет аминный антагонизм ЕД мг/кг

Соединение

> 800

200

355/1171 (пример 1)

355/1240 (пример 12)

355/1295 (пример 42).

355/1357 (пример .27)

355/1 363

0,023

1 8

> 400

1 8. )300

2,5

2,4

400 сложного эфира. Получают целевое соедйнение с т.пл. 245-247 С. Выход 45%.

leap и .м е р 42 . 1,6-Диметил-8- 2О

-- (2-, циклопентенон)-3-аминометил)-эргрлий,, Пс?вхрряют пример 41, но используют 1,;, б-диМетил-86-толилсульфонилоксиметилэрголив вмесуе.-б-метил-.86- 25

-толисульфонилоксиметилэрголина. Полу. чают целевое соединение с т..пл. 124>126 С. Выход 50%.

П р и М е р 43. 6-Метил-8-((1,3=днфенил-.2-пропен-1-он)-,3-аминоме;а. 30 тил -эрголин.

Повторяют пример 38, Но использу ют натриевую соль З-амине-1,3-дифенйл-2-пропен-1-она. Получают целевое соединение с т.пл.-145-147 С.

Выход 45%..

Пример 44. 6-Метил-8-1(2.-циклогексенон ) -. 3-аминометил3-эрго:лин, Повторяют пример 38, но используют натриевую соль 3-амино-2-цикло 40 гексен-1-она. Получают целевое сое- . динение с т.пл. 280-282оС. Выход 65%.

Пример 45. б-Метил-8- (1- ацетил-1-ци клогек се н ) -2- ами нометил 3"-!эрголин. 45

Повторяют пример 38, но используют натриевую соль 2-амина-1-ацетил-1-циклогексенЪ. Получают целевое соединение с т.пл. 212-214оС. Выход 65%.

Пример 46. 6-Метил-8- (1-фе. нил-3-метил-2-пропен-1-он)-3-амино- метил)-эрголин.

Повторяют пример 38, но используют натриевую соль 3-амнно-1-Фенил-3-метил-2-пропен-1-она. Получают целевое соединение с т.пл. 150-153 С, выход 70% °

Соединения, полученные по предлагаемому способу, являются полезными антидепрессантами, успокаивающими и нейролептическими агентами. Они проявляют:от средней до хорошей анти-— пролактиновую и антигипертоническую активность. Профили основной успокаи-, вающей фармакологической. активности были получены Irwin s по наблюдениям за поведением мыми, которое также дает определение ориентировочной токсичности. после семи дней наблюдений, и по антагонизму к централь1ной амфетамин-наведенной гипотермии.

Результаты, полученные с некоторыми соединениями,.представлены в табл. 1.!

Для антагонизма к центральной амфетамин-наведенной гипотермии соединения были орально введены самцу виши в дозах 0 01-10 мг/кг за 30 мин до интраперитональной инъекции

10 мг/кг сульфата й-амфетамина. Антагонизм к гипотермии оценивали через

60 мин,после введения амфетамина.. .Соединения оказались активными потейциальными .антидепрессантными агентами, как это предсказывалось по их антагонизму к резерпин-наведенной блефароспазме и гипотермии.

Испытания проведены в комнатных условиях при постоянной температуре

19ф-1 С. Случайно выбранные группы самцов млаи были обработаны соответственно введением соответствующих .определенных доз (от 25 мг/кг и ниже) испйтуемах соединений, суспендированных в растворителе (Methocel)

0,5%, 1 мл/100 г живого веса), или только растворителя. Через час животные получали интрааеритонально инъекцию резерпина (1,5 мг/кг,1 йп/100 r живого веса)..Через 3 ч после нача,ла испытания, т.е. через 2 ч после обработки реэерпином или растворителем, блефароспазм оценивали но шкалам, предложенным Rubin et а1. Через 2 ч после указанной оценки измерили ректальную температуру животных с по- мощью соответствующей пробы, связанной с пальцевым термометром (ELLABЭ0-3).

В табл. 2 показано, что целевые соединейия оказались очень активны10

1034606

Резерпиновый антагонизм

ЕД<>, Mr/ter p.o.

Соединения

БлеФароспазм Гипотермия

355/1228 (пример .3) 600

0,14

0 39

3r1

355/1296 (пример 4) 7 7

>800

355/1301 (пример 19) 0,46

0,57

300

3с4.355/1311 (пример 16) 300

355/1335 (пример 29) 0i3

0 2

200

Составитель И. Федосеева

Редактор О. Половка Техред H.Ãàéäó: КорреКтор Г. Огар

Заказ 5651/61. Тираж 418 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 филиап ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 мй s предотврашении рассматриваемых резерпин-наведенных симптомов с ЕД в диапазоне 0,1-10 мг/кг и с очень низкой ориентировочной острой токсичностью. Трициклический антйдепрес-,. сант имипрамин, используемый в качестве стандартного лекарства, предотвращал резерпин-наведенные блеФйроспазм и гипотермию с ЕД ав диапазоне 8,1-18,2 мг/кг и показал на мышах более высокую ориентировочную острую токсичность.

Таблица 2

Ориентировоч.ная острая токсичность, LDgp рмг/кг рв.о °