Ди-n-окись 6-(7)-фтор-2-оксиметил-3-карбоксамидохиноксалина, обладающая антибактериальной активностью

 

{as) Ä < > 1037644 А1 (51) С 079241 44 А 61.К31 495 01ОЗ СОВЕТСКИХ

СОНИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК

ГО%:УДАРСГВЕИНОЕПАТЕНТНОЕ .ВЩОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ СССР)

ОПИС НИЕ ИЗОБРЕТЕН

К. АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (2t) 3345930/04 (22) 15.10;81 . (4®30.10Ю: Sioa йа 39-40 (71):Всесоюзньвт.научно-:исследовательский хицйко-фармвцевтичеСкиц инетитут им.Серго (ЗрджоникидЗе, НОВосибирский институт органической ewe.СО АН СССР (72)-ЕлинаАС,- Мусатова И.С„ Падейская ЕН„ПерщФФi:ГЦ;:.Шипилова ПД, Якобсон ГГ„ Фурин r.Ã. (54);ДИ-Й- ОКИСЬ.В.-Щ4ОТОР-2-0КСИМЕТИЛ-.З-.КАРБОКСАМЙДОХИНОКСАЛИНА,ОБЛАДЬ1ОЩАЯ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ АКТИВНОСТЫО

1037644 сн,он

М

- СН2ОН

Ф

0 0 0

1 1

СН3СОСН3СООС3Н5 ки. :,.СООСЗН5 Вла Ы СООСЗН5

СНОН

N g 5 - 3 СНааи

4 3

О " 0

О 0 0

Ф

1 и Ф

СНЗСООН™lc3H5)3 > - 5 5 а яgO аЩ

N Соос н Н вЂ” N с Мнз — и- CONH2

СН10СОСН P CI-I С2Н ОН g CHg0H

V 0 И О, 1 О

Предлагается новое химическое соединениеие, ди-М-окись 6-(7)-фтор-2-окси метил-3карбоксамидохиноксалин формулы 1

О ф р, . СОИ Н2

Сн OH г

Ф обладающее антибактериальной активностью.

Это соединение может быть использовано в медицине.

Известен ближайший структурный аналог, а именно ди-N-окись 2-оксиметил3-карооксамидохиноксалина формулы А

СО 1Н 2

М CI-I2ОН

О обладающая антибактериальной активностью.

Известен также лекарственный препарат диоксидин формулы В О

Пример. Получение 1,4-ди-N-окиси

6-(7)-фтор-2-окси-метил-3-карбоксамидохиноксалина (I).

Получение 1,4-ди-N-окиси 6-(7)-фтор-2метил-3-карбэтоксихиноксалина (ИО.

К раствору 8,4 г (65 ммоль) ацетоуксусноэтилового эфира в 28 мл безводного этилового спирта прибавляют 13 мл (13 ммоль)

1 н.раствора этилата натрия в этаноле и затем 10 г (65 ммоль) 5-фторбенэофуроксана (Il) порциями при 20 — 35 C,. Смесь выдерживают 18 ч при 20-25 С, охлаждают до 0 — 2 С и отфильтровывают 6,3 г (36,5";ь) соединения

I И, Раствор после отделения осадка который широко применяется при лечении бактериальных инфекций.

Целью изобретения является повышение антибактериальной активности, расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается новым

"0 химическим соединением формулы 1.

Это соединение получают путем взаимодействия 5-фтор-бензофуроксана (И) с ацетоуксусноэтиловым эфиром в присутствии этилата натрия в среде низшего спирта

15 при 20-35ОС с последующими бромированием образовавшейся ди-N-окиси 6-(7)фтор-2-метил-3-карбэтоксихиноксалина (И!) бромом в среде диметилформамида и обработкой полученной ди-N-окиси 6-(7)-фтор-220, бром-метил-3-карбэтоксихиноксалина (IV) ацетатом триэтиламмония в среде ацетона при 50 — 55 С,.образовавшуюся ди-N-окись

6-(7)-фтор-2-ацетоксиметил-3-карбэтоксихиноксалина (V) обрабатывают концентрированной соляной кислотой при комнатной температуре, полученный лактон 6-(7)-фтор2-оксиметил-3-карбоксихиноксалина (Vl) подвергают взаимодействию с аммиаком в . спирте при комнатной температуре.

30 Схема процесса; упаривают, остаток перекристаллизовывают из безводного спирта и получают дополнительно 4,2 г соединения III.

35 Общий выход его 10,5 r (60,8 ), т.пл.

146;5-147Н5 С (йз безводного спирта). Соединение П1- желтое кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе..хлористом метилене, ацетоне, спиртв -(при нагрева40 нии), плохо растворимое в воде.

Найдено, $ . С 54,2; Н 4;2; N 10.5, CnH» I-NZ04

Вычислено, : С 54,1; Н 4,2; N 10,5.

ИК-спектр, v, см : 1735 (СО).

1 037644

5, .: . 6

Получение 1.,4-ди.-..й-окиси. 6-(7)-фтор-2- .:::, Получение. целевого продукта 1. бромметил=З-карбзтокСихиноксалина (IV),: .: Смесь 1,25 r (5;:2 ммоль) соединения Vi

К.раствору 1;87 г (7 siaiont) соединения. и 20 мл 20 -ного раствора .аммиака в зтвно,, И1.вСиеои:из2:ил хларйстого метилена и 2 :. -ле- выдерживают: при -комнатной темперама.;.диметйлформамида,. нагретому до 50-. 5:- .туре в течение 18 -ч, Смесь охлаждают до

55 6 .:.прибавляют- порциями 0,51 r (10,— 0-2 С, осадок -дгделяют. Получают 1,13 г ммоль) брома;при 60 -=,65ОС. Смесь выдержи- .: (84,37) соедийения 1, т.пл 178-179 С (с раз .веют при 53-:-58ОС в: течение 2,5 ч, затем ложением, из воды). щглйвают:в.воду при перемешивании. Вы- . Найдено, ф С 47,6; Н 3,4; N 16,3. павший осадок отделяют., промываютводой:10 . С?ОНаРйз04 .. до отсутствия. иойов: брома. Получают 1;45 r . Вычислено, .Я;: С 47;6; Н 3,2; N 16,6. (6ОЩсоединения(Э)sвидежелто-зеленого:: ИК-спектрт, см: 1690- (расщ., СО), кристаллического вещества, растворимого: 3100-3400 (шир.„ассоц, GH,"NH). в:хдороформе,, хлористом: метилене, спирте.... Результатйисследованйя антибактери(opia нагревании),: нерастворимого в воде„15. алькой активности-предлагаемого соединет,.пл. 129=?30 Ñ(из спирта). . ния формулы 1 приведены в табл. 1, 2 и 3., - -, Найдено, ф: С 42,0; Н 3,0; N 8, 1. Исследование проведено 8 опытах при зкс-C1iHioBrFN204 ..: " .. периментальном.сальмонеллеэе белых мыВычислено, : С 41,8; Н 2,9; N 8,1.. шей на модели .септицемии, вызванной

Получение 1.,4-ди-N-окиси 6-Р)-фтор-2- 20 внутрибрюшинным заражением брюшноти ацетоксиметил-3-карбэтоксихиноксалина: фозной палочкой (Зайпопе11а typhi, штамм (Ч)..-: . :- "...., TYz4446), и на модели стафилококковой сеп - К раСтвору 1 мл уксусной кислоты в 11 мл тикопиемии, вызванной заражением эоло: ацетойа прибавляют порциями 1,24 мл три-: тистым стафилококком (Staphylococcus этиламина и 1, 19 г (3 ммоль) соединения IV; 25 aerus, штамм 178, устойчивый к оксацилли(: месь выдерживают при 50-60 С в течение: . ну„зритромицину), по известной методике, 30 мин. Выделившийся осадок бромгидрата .... Активность:соединения 1 сравнивали в триэтиламина отделяют, ацетоновый рас- . опытах с активностью их ближайшего по теор упаривают, оСтаток нейтрализуют рас- . структуре и фармакологическому действию .. тваром ЙаНСОз. - -,: . 30 аналога - ди-N-окисью 2-оксиметил-3-карПолучают 1 г (89,3 )ь) соединения V в .: боксамидохинокеалина (соединение А), для риде- желтого кристаллического вещества, . которого описана активность In vivo в опырэстворимого в ацетоне, хлороформе, хло- тах со стафилококком, кишечной и синеристом метилене, сйирте (при нагревании), . гнойной палочками. нераСтворимого в воде. т.пл.-.117 —.118 С (из 35 - Следует отметить, что литературные спйрта); .,:: - .. -данные по активности соединения А привеНайдено, 7;. С 51,9; Н 4.0; N 8,6. :дены только при наблюдении за животными

aeHnFNzOs . : в течение одних суток, что не может быть

Вычислено; : С 5?,8; Н 4,0; N 8.6. - обьективным-критерием активности, так как

ИК-спектр, М см "г1735 (СО).. 40. при лечении изучаемыми соединениями геПолучение 1,4-ди-N-окиси лактона 6(7)- нерализация инфекции и гибель животных фтор-2-оксиметил-З-,карбоксихиноксалина- — возможна. в более поздние сроки (48 — 72 ч и (Ч1). .:.. " -,: .-позже после заражения и окончания лечеСмесь 1 г(3.05 ммоль).соединения Ч и 5 ния). мл концентрированной соляной кислоты (d 45 S связи с этим сравнение активности

1,18) выдерживают при.комнатной темпера- .,предлагаемого соединения с.активностью туре втечение72 ч. Смесьвыливаютвводу, соединения А проводили по приведенной . .осадок. отделяют и промывают водой. -, методике, т.е, путем наблюдения за живоПолучают 0,73 г (99.3® соединения VI в - тными в течение 10 суток с начала опыта. вйде ярко-желтого. кристаллического веще- 50 На моделях экспериментальных инфекства, растворимого в:уксусной кислоте, ди- . - ций активность соединения I оценивали при метилформамиде (при нагревании), .: введении однократно рег os в дозах до 400 ..: нерастворимого в воде, ацетоне, хлорофор- -игlкг при условии лечения через 30 мин ме, спирте. т;пл. 216 217ОС (с разложением, после заражения. иэ смеси уксусной кислоты и воды 1:1). 55 По указанной методике (наблюдение в

Найдено, Q: C50;9; Н 2,2; N 11,6.. течение ?0 дней) проводили также оценку

C)oH5FN204 .. актибактериальной активности-предлагаеВйчислено, Q: С 6О,О; H 2;1; N 11,9. - мого соединения в сравнении с диоксиИК-спектру, см : 1780 (СО). дином (известным высокоактивным

1037644 антибактериальным препаратом из группы . производных ди-N-окиси хиноксалина} и оценку в опытах со стафилококковой инфекцией в сравнении с активностью оксациллина и эритромицина (иэвестных и широко 5 применяемых антибиотиков).

В контроле инфицирующие дозы вызывали гибель 80-100% нелеченых животных, у становлено, что соединение I обладает 10 высокой химиотерапевтической активнастью при экспериментальных инфекциях мышей, вызванных брюшнотифозной палочкой (Salmonella typhi) и золотистым стафилококком (Stapylococcus aures). В 15 опытах с брюшнотифозной палочкой

{Salmonella турЫ) соединение I в дозах

12,5-50 мг/кг обеспечивает выживаемость 90 леченых животных,,в то время как в тех же самых условиях известное соедине- 20 ние А — в пределах только 70% (см, табл. 1), Более высокая активНость соединения! по сравнению с соединением А и диоксидином четко проявилась при малых дозах, Так в дозе 12,5 мг/кг соединение t, соединение А 25 и диоксидин обеспечивают выживаемость инфицированных мышей, равную 95, 70 и

45 / соответственно (см. табл. 1), Следует отметить, что активность известного соединения Л в отношении инфек- 30 ции, вызванной брюшнотифозной палочкой (Salmonella typhi), не была описана.

Соединение! проявляет высокий химиотерапевтический эффект и при стафилококковой септикопиемии, вызванной 35 золотистым стафилококком, причем в этих экспериментах использован штамм

Staphylococcus aures 178, устойчивый к действию антибиотиков — оксациллина и эритромицина. 40

Проведенные исследования показали, что соединение i проявляет при этой инфекции более высокий терапевтический эффект, чем известное соединение А, 45 препарат диоксидин и антибиотики оксациллин и эритромицин.

Так, при применении соединения I в дозе 200 мг/кг (см, табл. 2) выживаемость леченых животных составляет 85%, в то вре- 50 мя как известное соединение А и диоксидин в тех же условиях дают выживаемость лишь

50 и 75% соответственно (см. табл. 2).

Сравнение с антибиотиками дало следующие результаты: при введении инфицированным мышам соединения I в дозе 400 — 100 мг/кг обеспечивается выживаемость 80—

100 животных, в то время как антибиотики оксациллин и эритромицин, введенные в дозе, превышающей дозу соединения 1, а именно 500 мг/кг, не обнаруживают терапевтического эффекта, поскольку гибель леченых животных составляет 100% (cM. табл. 2).

Наблюдения на модели стафилококковой инфекции вновь показали, что оценка активности соединения А только через 24 ч после заражения недостаточна, так как дает завышенные данные по активности. Так, при дозе соединения А 200 мгlкг выживаемость мышей через 24 ч 90, а на десятые сутки — только 50%.

Исследовали влияние соединения 1 на высеваемость стафилококка из организма мышей по сравнению с диоксидином (см. табл. 3), Как видно из табл. 3, соединение I no сравнению с диоксидином в дозе 400 мгlкг снижает высеваемость стафилококка из организма мышей при стафилококковой сеп-. тикопиемии в 20 раз.

В опытах на здоровых неинфицированных животных при наблюдении в течение 10 дней соединение хорошо переносится белыми мышами при однократном введении

per os в дозе 500 мгl кг, что свидетельствует о малой токсичности предлагаемых соединений.

Таким образом, проведенные исследования позволяют сделать вывод о том, что предлагаемое соединение I обладает высокой антибактериальной активностью и является перспективным для практического применения. (56) Патент ФРГ N 1813918, кл. С 07 0

241/52, 08.06.78.

Падейская Е.Н. Поиски новых химиотерапевтических препаратов в ряду производных хиноксалина и их ¹окисей. Сборник трудов ВНИИХФИ. M., 1976, вып. 5, с. 89.

1037644

Таблица 1

Результаты сравнительного исследования химиотерапевтической активности предлагаемого соединения I с известным соединением А и диоксидином при экспериментальной инфекции мышей, вызванной брюшнотифозной палочкой (Salmonella typhi) таблица.2

Результаты сравнительного исследования химиотерапевтической активности предлагаемого соединения, известного соединения А и препаратов — диоксидина, оксациллина, эритромицина — при экспериментальной инфекции мышей, вызванной Staphyloccccus aures 178 (штамм, устойчивый к оксациллину, эритромицину) 12

1037644

Продолжение табл.2

Таблица.З

Результаты исследования влияния предлагаемого соедийенйя 3 йа высеваемость:стафилококка из организма мышей на модели стафилококковой септикопиемии-(Staphyfacoceus:

aures) 178, 8 10 микробных клеток, внутрибрюшинно) *Высевы проведены у мышей, забитых на 10 сутки после заражения, * В контроле — высевы у животных. погибших через 24-48 ч после заражения.

Формула изобретения

Ди-N-окись -(7)-фтор-2-оксиметил-.3-ка рбоксамидохиноксалина формулы

0NH г

Н ОН г

0 обладающая антибактериальной активностью.

Ди-n-окись 6-(7)-фтор-2-оксиметил-3-карбоксамидохиноксалина, обладающая антибактериальной активностью Ди-n-окись 6-(7)-фтор-2-оксиметил-3-карбоксамидохиноксалина, обладающая антибактериальной активностью Ди-n-окись 6-(7)-фтор-2-оксиметил-3-карбоксамидохиноксалина, обладающая антибактериальной активностью Ди-n-окись 6-(7)-фтор-2-оксиметил-3-карбоксамидохиноксалина, обладающая антибактериальной активностью Ди-n-окись 6-(7)-фтор-2-оксиметил-3-карбоксамидохиноксалина, обладающая антибактериальной активностью Ди-n-окись 6-(7)-фтор-2-оксиметил-3-карбоксамидохиноксалина, обладающая антибактериальной активностью 

 

Похожие патенты:
Наверх