Способ получения производных 1,2,4-тиадиазола

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ Ij yji-ТИАДИАЗОЛА общей формулы 1) Н,Н - I щу N онг-т- (сн2) -в где у представляет собой атом серы или сульфинил} А- 3,4-диоксациклобутен-1,2-диилили группа формулы С 2, где 2- кислород или сера или группы NCN, NNOg, CHN02, NCONH.,, .где R- низший алкил 2К ,где ft - целое число 1 или 2; 8 - группа формулы , в которой R 2 и R 3- водород, низший алкил, оксиэтил, аминоэтил или Р-и R вместе с атомом азота too образуют пирролидиновое кольцо, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей со имеет указанные значения, с последунжоим выделением целевого дукта в свободном виде или в do со со виде соли.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИНГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И llATEHTY

Г21) 2772852/23-04 (22) 24.05,79 (31) 21737/78 (32) 24.05.78 (ЗЗ) Великобритания (46) 23.08.83. Бюл. Р Зl g> ф- ("= - 4

НЗ5 N СИ2- 1 - (СН ) - 1ЗН-А-Х- СН3 (72) Тобиас Орегон йеллин (США) и Деррик Майкл Мант (Великобритания), (71) Кемикал Индастриз Лимитед (Великобритания) и Ай-Си-Ай Америказ, ИНК (CfQA) . (53) 547. 794. 3 (088.8) (56) 1. Вейгаяд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии.

М,, Химия, 19б8, с. 512. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ТИАДИАЗОЛА ° где Х вЂ” кислород или сера;

У,A и Ь имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей фдрмулы В-,Н, где Ь

„.SU „„1037839

3(Я) С 07 D 285/08 //,А 61 К 31 415 (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1,2 4-ТИАДИАЗОЛА общей формулы (Х)

ЮN 3Х, =И 1Н З Ю СЫ Y-(СН2)п МК-Л-В где «/ представляет собой атом серы или сульфинил

А- 3,4-диоксациклобутен-1,2-диил . или группа формулы С = Е, где Z — - кислород или сера,или группы NCN, NNO<, CHN02, NCONH2, NSO2R e R - низший алкил; н — целое число 1 нли 2;

8 - группа формулы НФйз, в которой R2 и R водород, низший алкил, оксиэтил, аминоэтил или 6

Й.2и РВ вместе с атомом азота образуют пирролидиновое кольцо, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы имеет указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

1037839

У 2 ., С=Я-( Н2М N ÑÍ2 Т (Ж2)п 3N Л В

15 где Y представляет собой атом серы или сульфинил)

А - 3,4-диоксациклобутен-1,2-диил или группа формулы

С = Z где 2 — кислород или сера, или группы NCN NNO, CHN02i ИСОИН2 И$02В". где

H — низший алкил;

n - -целое число 1 или 2;

В - группа формУлы NR R f в ко- торой R и R3- водород, низ2 ший алкил, оксиэтил, аминоэтил или к и R вмеете с соседним атомом азота образуют пирролидиновое кольцо, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы:

20 где Х - кислород или сера;

Y A и и имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию с соеди- 40 нением общей формулы B-H, где В имеет указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

В соединении указанной общей фор- 45 мулы (1) и в последующих соединениях, хотя двойные связи в обеих боковых цепях находятся в определенных положениях, возможны и другие таутомерные формы.

Наиболее предпочтительная группа соединений включает следующее:

3-(2-(3-циано-2-метилиэотиоуреидо)этилтиометил )-5-гуанидино-1,2,4-тиадиазол;

3(2-(2-циано-3-метилгуанидино) этилтиометил3-5-гуанидино-1,2,4-тиадиазолу

3«2-(2-циано-3-этилгуанидино)этил-. тиометилj-5-гуанидино-1,2,4-тиадмазол; 60

3-(2- j2-циано-3- (2-оксиэтил) гуанидино)-этилтиометил )-5-гуанидино-1,2,4-тиадиазол;

3(2-(2-нитрогуанидино)этилтиометил)-5-гуанидино-1,2,4-тиадиазол; б5

Изобретение относится к получению производных тиадиазола, являющих- ся антагонистами действия гистамина на рецептор Н-2, и задерживают.выделение желудочной кислоты.

Физиологически активное гистаминовое соединение, которое образуется естественным образом в организме животных, в ходе проявления его,активности способно соединяться с некоторыми рецепторами, которые подразделяются на два отдельных типа. Первый тип носит название рецептор Н-1 и действие гистамина на этот рецептор блокируется (или антагонизируется) классическими антигистаминовы" ми лекарственными препаратами, такими как мепирамин. Второй тип рецептора гистамина носит название рецептор Н-2 и действие гистамина на этот рецептор блокируется такими лекарственными препаратами как циметидин. Одним HB результатов такого блокирования, действия гистамина на рецептор. Н-2, является ингибирование секреции желудочной кислоты, и соединение, обладающее такой способностью, используется в связи с этим для лечения пептических язв и других заболеваний, вызванных или обостряемых кислотностью желудочного сока.

Известен способ получения гуанидинов, основанный на взаимодействии

S-алкилизотиурониевых солей с аммиаком или аминами (1 ).

Целью изобретения является получение новых производных тиадиазола, обладающих ценными фармакологическими свойствами °

Поставленная цель достигается способом получения производных 1,2,4-тиадиазола.общей формулы:

2 2- (3-метилтиоуреидо) этилтиометил)-5-гуанидино-1, 2, 4-тиадиазол1

1- 2-((5-гуанидино-1,2,4-тиадиазол .-3-ил)метилтио )этиламино -1-метиламино-2-нитроэжилен1

3 12-(2-циано-3-(2-аминоэтил)гуанидино)этилтиометил -5-гуанидино-1,2,4-тиадиазол;

3(2-(2-цианогуанидино) этилтиометил )-5-гуанидино-1,2,4-тиадиазол1 и их кислые аддитивные соли, пригодные для фармацевтического использования.

Пригодная для фармацевтического использования кислая аддитивная соль тиадиазольного соединения представ- ляет собой соль,,образуемую с соляной, бромистоводородной, фосфорной серной, лимонной или малеиновой кислотами.

Способ может осуществляться с использованием избытка B-H, т.е. с использованием избытка амина формулы

R R NH, при желании в присутствии разбавителя или растворителя, такого как вода, метанол, этанол или пиридин.

1037839

Данный процесс может быть ускорен или завершен путем подачи тепла за счет, например, нагрева до точки кипения разбавителя или растворителя.

Производное тиадиазола получаемое по предлагаемому способу является антагонистом гистамина Н- 2 (гистамина, действующего на рецептор Н-2), .оно ингибирует секрецию желудочной кислоты в организме. теплокровных животных и в связи с этим использует † ся для лечения пептических яэв и других заболеваний, вызванных или обостряемых кислотностью желудочного, сока, в том числе язв на почве стрес-. са и желудочно-кишечных кровотечений,35вызванных травмами °

Активность данного соединения, как антагониста гистамина H-2, может быть продемонстрирована с помощью стандартных испытаний, например, путем определения способности соединения общей формулы (1) ингибировать вызванную гистамином положительную хромотропную реакцию в самопроизвольно .сокращающемся правом предсердии морских свинок или путем определения способности данного соединения ингибиревать вызванное гистамином увеличение циклического аденозиномонофосфата (АМР) (в присутствии фосфодиэстеразы как иигибитора) во взвеси свободных клеток, полученных из слизистой оболочки желудка собаки.

Испытание на предсердии морских свинок проводили следующим образом.

Правое предсердие морской свинки З5 подвешивали с натяжением (изометрическим) 1 r в термостатически регулируемой ванне (30еC), объемом 25 мл содержащей насыщенный кислородом (95% 0 :i 54 COZ) буфер Kreis-Hause- 4{)

feil (рН 7,4). Ткань предсердия стабилизировали в течение одного часа, в ходе чего ее промывали 2-4 раза.

Регистрировали отдельные сокращения посредством датчика силового смеще- . 45 ния с использованием соединительного устройства тенэометра и мгновенные скорости сокращения регистрировали посредством кардиотахометра. Получали контрольную реакцию на 1 мкмоль .гистамина, после этого ткань промывали трй раза и снова уравновешивали ее до основной скорости. После повторного уравновешивания в течение

"15 мин; вводили испытаемое соединение до желаемой конечной концентрации. Через 10 мин после ввода испытываемого соединения снова вводили гистамин (1 мкмоль) и ответную реакцию на гистамин в присутствии антагониста (испытыЬаемого соединения) Щ сравнивали с контрольной ответной реакцией на гистамин. Результат испытания выражали в процентах контрольной ответной реакции на гистамин

После этого определяли кажущуюся константу диссоциации антагониста гистамина Н-2 стандартными способами.

Все соединения проявляли активность при испытаниях на предсердии морской свинки при концентрации ванны, равной или ниже 10 мкмоль, и бо-. лее активные соединения показывали полное ингнбирование ответной реакции при данной концентрации.

Ингибирование секреции желудочной кислоты может быть продемонстрировано с помощью стандартных испыта-. ний, например путем определения способности соединений общей формулы (1), вводимого путем внутривенной или внутрижелудочной инъекции либо через рот, ингибировать секрецию кислотного желудочного сока в организме таких животных как крысы, кошки, или собаки, у которых имеется желудочный свищ и у которых секреция желудочного сока стимулируется путем введения препарата, усиливающего секрецию, такого как пентагаст. рин или гистамин.

Испытание на собаках проводили следующим образом.

Самкам собак чистокровной гончей породы (весом 9-12 кг), имеющим хронический желудочный свищ, подава3 и в течение ночи. натощак воду ай ibitum. В ходе данного эксперимента собаки удерживались в слегка расслаб. ленном стоячем положении. При изучении действия испытываемого соеди- ненияу вводимого путем внутривенной инъекции, свищ открывали, н после того, как. было установлено отсутствие основной секреции в течение 30минутного периода, начиналй непрерывное вливание путем внутривенной инъекции повышающего сркрецию препарата.(0,5 мкмоль/кг/ч гистамина или 2 мкг/кг/ч пентагастрина) в соляном растворе (15 мл/ч) . Пробы желудочной кислоты отбиралИ каждые

1 5 мин. Измеряли объем каждой пробы,, и 1 мл этой пробы титровали 0,1 н.

NaOH до нейтрального состояния с целью определения концентрации кислоты. После того как достигался постоянный уровень секреции (1-2 ч) вводили испытываемое соединение в соляном растворе путем внутривенной инъекции, и в течение дальнейших

2-3 ч собирали пробы желудочной кислоты, в процессе чего не прекращали непрерывное вливание усиливающего секрецию препарата.

При изучении действия испытываемого соединения, вводимого путем внутрижелудочной инъекции., устанавливали фактор отсутствия основной секреции в течение 30-минутного пе-.. риода времени, и непосредственно в желудок через дозирующий тампон, вставляемый в свящ, вводили испыты)Г)37839 ваемое соединение, содержащее в

25 мл 0,5Ъ-ного (вес/об) водного раствора оксипропилметилцеллюлоэы и 0,1%-ного (вес/об) водного раствора Твина 80 (Твин — торговая марка продукта). Спустя час свищ снова открывался и путем внутривенной инъекции быстро начинали вливать усиливающий секрецию препарата, как описано. ИзМеряли объем проб и кон- центрацию желудочной кислоты, анало- 10 гично описанному, и достигнутый постоянный уровень секреции у контрольного животного, в организм которого вводили лишь инертный растворитель препарата путем внутрижелудочной !5 инъекции.

При изучении действия испытываемого соединения, вводимого через рот, это соединение вводили в виде желатиновой капсулы а 15 мл воды.

Спустя один час открывали свищ и путем внутривенной инъекции начинали быстро ввадить усиливающий секрецию препарат. Измеряли объем проб и концентрацию желудочной кислоты сравнивали с уровнем секреции кислоты у контролвного животного, в организм которого не вводили данное соединение °

Результаты, полученные при испытании на предсердии, позволяют пред-,. сказать активность данных соединений, определяемую при испытании на собаках.

При испытаниях на собаках не обнаружено ни явной токсичности, ни побочных эффектов данных соединений.

3(-2(2-Циано-3-метилгуанидино) зтилтиометил )-5-гуанидино-1, 2,4-тиадиазол не проявил никакой токсичности,при вводе его через рот в 40 организм грызунов дозой 300 мг/кг.

Это же соединение хорошо переносилось собаками при вводе его через . рот дозой 100 мг/кг. Производное тиадиазола, полувоенное предлагаемым 45 способом, может быть использовано в

Форме Фармацевтической композиции, содержащей тиадиазольное производное, в сочетании с нетоксичным разбавителей или носителем, пригодным для фармацевтического использования.

Данная фармацевтическая композиция может быть приготовлена в виде пригодном для ввода через рот, через прямую кишку, парентерально, или для локального применения, и для таких применений она может бить изготовлена известными способами в форме, например, таблеток, капсул, растворов либо суспензий в воде или мас-Ю ле, эмульсий, диспергируемых порош ков, свечей, стерильных вводимых путем инъекции растворов или суспензий в виде или масле, гелей, кремов, мазей или лосьенов., 65

Фармацевтическая композиция предназначенная для ввода через рот, прямую кишку или парзнтерально, наряду с тиадиазольным производным общей формулы (1) может содержать также один или более лекарственных препаратов, выбранных из числа нейтрализующих кислоту агентов или быть смешана с этими лекарственными препаратами, например она может содержать смеси гидрат окиси алюминия гидрат окиси магния; антипепсиновые соединения, например пепстатип; другие антагонисты гистамина Н-2, такие как циметидин; эаживляющие язву препараты, такие как карбоноксолон или соли висмута; противовоспалительные средства, такие как ибюпрофен, индо-. метацин, напроксен или аспирин; простагландины, такие как 16;16-диметилпростагландин Е ; классические антигистамины (антагонисты гистамина

Н-1), такие как мепирамин или дифенгидрамин; антихолинергические агенты, такие как атропин или пропантелинбромид; благоприятствующие растворению вещества, например диазепам, хлордиазепоксид или фенилэтилбарбитуровая кислота.

Фармацевтическая композиция, служащая для локального применения, может содержать наряду с тиадиазольным производным один или более классических антигистаминов (антагонистов гистамина Н-1), например мепирамин или дифенгидрамин, и/или одна или более стероидных противовоспалительных средств, таких как фторцинолон или триамицинолон.

Композиция, предназначенная для локального применения, может содержать 1-10% (вес sec) тиадиазольного производного. Предпочтительной фармацевтической композицией являетс композиция, пригодная для ввода через рот в форме одиночной дозы, например таблетки или капсулы, содержащая 10 — 500 мг тиадиазольного производного, или композиция пригод-. ная для внутривенной, подкожной или внутримышечной инъекции в форме, например, стерильного инъецируемого препарата, содержащая 0,1-10% (вес/вес) тиадиазольного производного.

Фармацевтическая композиция, соответствующая предлагаемому изобретению, вводится в организм человека для лечения от пептических язв и других заболеваний, вызванных или обостряемых кислотностью желудочного сока, таким же образом, как принято для циметидина, причем для определения доз принимается во внимание соответственно активность тиадиазольного производного, относительно активности циметидина. Так, например, при вводе препарата через рот

1037839 каждый пациент должен получать дозу тиадиазольного производного 15

1500 мг, и предпочтительно 20

200 мг, или при вводе препарата путем внутривЬнной, подкожной или внутримышечной инъекции каждый пациент должен получать дозу данного соединения 1,5-1 0 мг, и предпочтительно 5-20 мг, причем этот препарат вводится 2-4 раза в день. При вводе в организм через прямую шиш- 10 ку доза тиадиазольного производного почти такая же как при вводе через рот. Данная композиция может вводиться в организм менее часто, если со держание в ней тиадиазольного производного в несколько раз превышает то количество, которое .эффективно при вводе препарата 2-4 раза в день.

Пример 1. Раствор сырого

3- ((2-аминоэтил)тиометил )-5-гуанндИно-1,2,4-тиадиазолокснлата (б г) в

20 воде (180 мл), триэтиламин (2,1 мл) и раствор диметил (цианоимидо) дитикарбоната (2,7 г) в этаноле (180 мл) перемешивают при 70 С в течение полутора часа. Растворитель выпаривают в вакууме и образующееся в результате масло экстрагируют кипящим этанолом (200 мл) . K экстракту добавляют избыток растворащаве левой кислоты в этаноле и затем 30 его выпаривают-в вакууме, получая красного цвета масло, которое кристаллизуется при смешивании с водой (40 мл). Кристаллы отфильтровывают и высушивают и в результате получает-35 ся 3-(2-(.3-циано-2-метилизотиоуреидо)этилтиометил)-5-гуанидино-1,2,4-тиадиазолоксалат.

3- ((2-Аминоэтил)тиометил -5-гуанидино-1,2,4-тиадиазолоксалат), . 40 используемый в качестве исходного материала, может быть получен следую. щим образом.

Из хлорцетамидина и трихлорметансульфенилхлорида получают 5-хлор-3хлорметил-1,2,4-тиадиазол (с т.кип.

54 С при 2 мм), служащий для получения 5-хлор-Ç-метил-1,2,4-тиадиазола.

Гидрид натрия (4,8 г 503-ной (вес/вес) дисперсии в масле), освобожденный от масла промывкой обезвоженным петролейным эфиром (с т. кип. 100.-120 С) перемешивают при нагреве с обезвоженным -трет -бутанолом (200 мл) в течение 30 мин, до 55 тех пор пока не прекращается газовыделение. Добавляют хлоргидрат гуамидина (9,6 r}, после чего через

10 мин добавляют 5-хлор-3-хлорметил-1,2,4-тиадиаэол (8,5 г), и образую- 60 щуюся в результате суспензию перемешивают в течение 20 мин. Твердое вещество удаляют из образующейся суспензии путем центрифугирования,в результате чего получается РаствоР сырого З-хлорметил-5-гуанидино-),2,4-тиадиазола. Метилат натрия (5,8 г) растворяют в высушенном над магнием этаноле (100 мл) и охлаждают до

10 С в атмосфере аргона. К раствору добавляют хлоргидрат 2-аминоэтантиола (,ь г), смесь пеРемешнвают в .течение 10 мин н охлаждают до 5 С.

К этой смеси в течение 10 мин добав-. ляют раствор 3-хлор-метил-5-гуанидино-1,2,4-тиадиазола с внешним охлаждением, так что температура не поднималась выше 15 С. Спустя 30 мин отфильтровывают образующийся твердый осадок и фильтрат подкисляют раствором щавелевой кислоты в этаноле до тех пор, пока больше не происходило образования твердого осадка. Этот твердый продукт, 3-((2-

-аминоэтил)тиометил)-5-гуанидино-1,2,4-тиадиазолоксалат, отфильтровывают, промывают небольшим количеством этанола и высушивают.

Пример 2. Смесь, состоящую .из 3-(2-(3-циано-2-метилизотиоуреи до) этилтиометнл 1-5-гуанидино-1, 2, 4-тиадиазола (2 0 г) и ЗЗЪ-ного (вес/об) раствора метиламина в этаноле (80. мл) перемешивают при 20 С в течение 18 ч. Эту реакционную смесь фильтруют и. фильтрат выпаривают в вакууме до тех пор, пока не оставалось масло, которое подвергают хроматографическому разделению в наполненной силикагелем колонке, осуществляя элюирование смесью этанол: толуол в соотношении 1:2 (об/об) .

Продукт 3- 2-(2-циано-.З-метилгуанидино) этилтиометил )-5-гуанидино-1,2 4-тиадиазол, выделяемый на пластине адсорбента Merch 60 F-254 при элюировании смесью этанол: толуол в соотношении 1:2 (об/об), имеют т.пл. 159-161 С и величину Rf 0,4.

Спектр ядерного магнитного резонанса в диметилсульфоксиде d6 при использовании тетраметилсилана в качестве внутреннего. стандарта (д"=О) показывает следующие линии (d): 7,2 (ВН, мультиплет), 3,7 (2Н, синглет), 3,.35 (2Н, мультиплет) и

2,7 (5H мультиплет) .

Пример 3. Смесь, включающая

З-хлорметил-5-гуанидино-1,2,4-зиадиазол (19,1 r) и хлоргидрат 2-амино1 этантиола (11,4 r}, перемешивают в этаноле (200 мл). Добавляют 10,8 н.

NaOH (20 мл), и смесь перемешивают в течение двух часов Выпавший в осадок тведдый поРошок отфильтровывают и промывают этанолом (200 мл), и соединенные вместе фильтраты обрабатывают диметил (цианоимидо) дитиокарбонатом(17,6 г) . Спустя 10 мин начинает выпадать твердый осадок.

Через час этот выпавший твердый осадок отфильтровывают, промывают этанолом и высушивают при 25 С (0,2 мм)

1037839

f5

25

35

БСК

2 3

Н2) -ЮНЕ- К Z в результате чего получают 3-(2- (3-пиано-2-метилизотиоуреидо) э тилтиометил 1-5-гуанидино-l, 2, 4-тиадиазол, имеющий т. пл. 178-179 С (плавление с разложением).

Суспензию 3(2-(3-циано-2-метилиэотиоуреидо)этилтиометил 1-5-гуанидино-1,2,4-тиадиазол (10 r) в этаноле 200 мл) перемешивают и охлаждают до 10 С льдом (внешнее охлаждение).

В эту суспензию вводят метиламин (166 r) в течение 2 ч с такой скоростью, что температура при внешнем охлаждении льдом не поднималась выше 17 С. После введения 80 r метиламина он весь переходит в раствор. Спустя четыре часа охлаждак>щую ледяную баню удаляют, в течение ночи осуществлялось испарение избытка метиламина. Конечный объем составляет примерно 120 мл. Образующийся продукт отфильтровывают, промывают небольшим количеством этанола отсао сывают влагу и высушивают при 60 С (0,3 мм); После перекристаллизации этого продукта из водного раствора этанола (в соотношении (об/об) 1:3) получают 3-(2-(2-циано-3-метил-гуанидино)этилтиометил)-5-гуанидино-1,2,4-тиадназол с т.пл. 198199 С.

З-Хлорметил-5-гуанидино-1,2,4-тиадиазол, используемый в качестве исходного материала, можно получить следующим образом.

Нитрат гуанидина (244 г) суспензируют в диметилформамиде (500 мл), высушенном над молекулярным ситом, и в течение 30 мин добавляют гидрид натрия в виде густой массы (58 r) (63%-ная (вес/вес) дисперсия в масРезультаты сведены в табл. 1, 45

Пример б. Осуществляют перемешивание раствора 3- ((2-аминоэтил)тиометил )-5-гуанидино-1,2,4-тиадиазола (1,16 г) и диметил (метилсульфонилимидо) дитиокарбоната (1,0 г) в этаноле (14 мл), и через этот раствор пропускают струю аргона в течение 4 ч. Образующийся в результате раствор подвергают хроматографическому разделению с использованием семи препаративных силикагелевых пластин Nerch 60 F-254 (30х30 см), осуществляя элюирование смесью толуол:этанол:этилацетат:аммиак (плотностью 0,880) в соотношении 60г40:

:20:10 (об./об./об./об.). Отбирают 60 фракции с величиной РЕ 0,6 и экстрагируют его этанолом, соединенные экстракты выпаривают досуха и образующийся в результате твердый продукт перекристаллизовывают из этил- 65 ле) при внешнем охлаждении в охлаждающей бане со смесью ацетон:твердая углекислота, так что температура массы поддерживалась равной 25-30 С.

Эту смесь перемешивают в течение

30 мин при 25 С, после чего охлаждают до 20 С. К смеси добавляют 5-хлор- 3-хлорметил-1,2,4-тиадиазол (84,5 r) при 20-5 С в течение 20 мин с внешним охлаждением 5-10 . Далее смесь перемешивают в течение

20 мин при 25 С и затем вливают ее в воду (5000 мл) и экстрагируют этилацетатом (2х5000 мл) . Соединенные вместе верхние слои экстрагируют 2 н. соляной кислотой (2х

5000 мл) и соединенные кислотные экстракты подщелачивают 2 í. NaOH.

Продукт отфильтровывают, промывают водой, обеэвоживают путем отсасыва-, ния и затем высушивают над Р О при давлении 1 мм, в результате чего получался 3-хлорметил-5-гуанидино-1, 2, 4-тиадиазол.

Пример 4. Осуществляя процесс таким же образом, как опиаано во второй части примера 3, но ис-. пользуя водный раствор этиламина (70%-ный (вес/об) вместо раствора метиламина,получают 3-(2-(2-циано-3-этилгуанидино)этилтиометил -5-гуанидино-1,2,4-тиадиаэол, извле-! каемый в виде соли, образуемой с одной молекулой щавелевой кислоты, т.пл. 139-140 С.

Пример 5. Осуществляют про.— цесс таким образом, как описано в примере 4, но используя соответст- вующий амин вместо этиламина таким образом, получают следующие соединения: ацетата, в результате чего получался сырой 3-(2-(2-метил-сульфонил-3-метилиэотиоуреидо) этилтиометил3-5-гуанидино-1,2,4-тиадиазол с т.пл.

120-122 С, Укаэанную изотиомочевину (0,30 r) растворяют в смеси, содержащей этанол (9 мл), воду (6 мл) и раствор метиламина в этаноле (9 мл 33%-ного. (вес./об.) раствора и перемешивают в течение. 24 ч при комнатной температуре. Этот раствор выпаривают в вакууме до образования масла, которое растворяют в горячем этаноле (1,5 мл) и охлаждают. Таким образом, получают 3-(.2-(2-метилсульфонил-3-метилгуанидино)этилтиометил )-5-гуанидино-l 2,4-тиадиаэол с т.пл.

72„173оС

Пример 7. Раствор гидрата окиси натрия (0,8 г) в этаноле (3 мл) и воде (2,5 мл) вводят по каплям в

1037839

12 перемешанную смесь, содержащую 3-хлорметил-5-гуанидино-1,2,4-тиадиазол (1,91 г) и хлоргидрат 3-аминопропантиола (1,28 г) в этаноле (25 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Образ,щуюся в 5 результате суспензию бледно желтого цвета перемешивают в течение 4,5 ч и выдерживают ее в течение ночи. 3атем ее обрабатывают древесным углем и фильтруют через диатомовую землю . К фильтрату добавляют диметилвЂ(N-цианоимидо)-дитиокарбонат (1,46 r), и .смесь перемешивают при комнатной температуре в течение

5 ч. Эту смесь вливают в воду (50 мл) 5 и экстрагируют этилацетатом (Зх25 мп) .

Смешанные органические экстракты промывают водой (50 мл), высушивают (над сульфатом магния), фильтруют и выпаривают досуха. Полученную после 2О выпаривания смолу, представляющую собой 3-(3-(3-циано-2-метилизотиоуре-. . идо)пропилтиометил)-5-гуанндино-1,2,4-тиадиазол, растворяют в этаноле (15 мл) и подвергают обработке этанольным раствором-метиламина, (30 мл ЗОЬ-ного (вес./об.) раствора).

Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и оставляют выдерживать в течение трех дней.

Эту смесь выпаривают досуха и оста точный продукт выпаривания очищают посредством препаративной тонкослойнОй хроматографии с использованием пластин Nerch 60 F-254, осуществляя ,элюирование смесью этилацетат:аммиак

:(плотностью 0,88) в соотношении

6:1:1 (об./об./об.) . Этот продукт кристаллизуют из водного раствора ацетона, в результате чего получают

3-(3-(3-циано-2-метилгуанидино) про- 40 пилтиометил)-5-гуанидино-1,2,4-тиадиазол в виде белого твердого вещества с т.пл. 117-120 С.

H p и м е р 8. Смесь, содержащую

3- (2-аминоэтил) тиометил )ъ5-гуаниди-.45 но-l,2,4-тиадиазол (полученный из

3-хлорметил-5-гуанидино-l,2,4-тиадиазола (1,9 г), как описано ) в этаноле (20 мл) и 1 1-ди-(метилтио)-2-нитроэтилен (1,65 г) в метаноле (50 мл), нагревают с обратным стеканием флегмы в течение восьми часов.

Эту смесь выпаривают досуха и остаточный продукт выпаривания экстрагируют горячим этанолом (50,мл). Этавольный раствор охлаждают, фильтруют и фильтрат выпаривают досуха. Остаточный продукт выпаривания смешивают с метанолом (5 мл) и осадок выкристаллизовывают из этанола, в результате чего получают 1-(((5-гуанидиао- 6О

-1,2,4-тиадиазол-З-ил)метилтио1)этиламино)-1-метилтио-2-нитроэтилен в виде бледно коричневого твердого вещества (0,33 r). Это твердое вещество добавляют к 30%-ному (вес./об.) 65 раствору метиламина в этаноле (10 мл) и смесь перемешивают при 25 С в течение 16 ч. Продукт фильтруют и промывают зтанолом (5 мл) в результате чего получают 1-12- Г(5-гуанидино-1,2,4-тиадиазол-З-ил)метилтио)этиламино)-1-метиламино-2 нитроэтилен (0,16 г) с т.пл. 152-156 С (плавленые с разложением) .

Пример 9. К раствору этилата натрия, полученного из гидрида натрия (50%-ная (вес/вес) дисперсия в масле 0,384 г) в этаноле (20 мл) при О С, добавляют хлоргндрат 2-амио нозтантиола (0,456 r) и 3-хлорметилвЂ.5-гуанидино-1,2,4-тиадиазол (0,768 г) . Смесь перемешивают при

О. С в атмосфере аргона в течение о

2 ч и затем ее выдерживают при 4 С в течение трех дней. Затем эту смесь фильтруют и вводят в раствор 1,2-диметоксициклобутен-3,4-диона (0,568 г) в обезвоженном метаноле (10 мл) ° Образующийся в результате раствор желто-оранжевого цвета фильтруют, фильтрат выпаривают досуха и остаточный продукт выпаривания несколько раз смешивают с обезвоженным петролейным эфиром (с т.кип. 6080ОC), Образуемую в результате аырую смолу, представляющую собой 1-f2-((5-гуанидино-1,2,4,-тиадиазол-3-ил) метилтио )этиламино )-2-метокси циклобутен-3,4-дион, растворяют в растворе метиламина в этаноле (33%ный (вес./об) 10 мл), и перемешивают ,при комнатной температуре .в течение ночи. Выпавшее в осадок твердое вещество бледно-желтого цвета отфильтровывают и высушивают воздухом в результате чего получают 1-Р-(5- .

-гуанидино-l,2,4-тиадиазол-З-ил)—

-метилтио)этйламино)-2-метиламиноциклобутен-3,4-дион (0,65 r) с т.пл. (плавление с разложением) 238-239 С.

Пример 10. Чистый 3-хлорметил-5-гуанидино-l,2,4-тиадиазол (150 r) перемешивают в этаноле (600 мл) при 10 С и к раствору добавляют хлоргидрат 2-амииоэтантиола (93 г). Затем к этой смеси добавляют

18 í. NaOH (92 мл), разбавленный водой (300 мл), в течение 30 мин при

10-15 С. Спустя 90 мин снова добавляют воду (600 мл) и раствор перемешивают еще в течение 30 мин, после чего добавляют диметил-(N-цианоимидо)-карбонат (107 r) ° Полученный раствор перемешивают в течение

60 мин и затеи добавляют водный раствор метиламина (40%-ный (вес/вес), 660 мл). Смесь перемешивают в течение 18 ч, и продукт отделяют путем фильтрации и промывают смесью этанол: вода в соотношении 1:1 (об/об), 2х250 мл (164 г, 67%) . В результате. кристаллизации из смеси этанол:вода в соотношении 3:1 (об./об) получают

13

1037839!

2 3

Соль

Т.пл., С

126-128

1,66 оксалат,0,5 этанол 142-144

1,25 оксалат,0,5 этанол 137-139

NHCH СН NH2

159-161

178-179

Свободное основание

0,25 этанол ф

Перекристаллизована иэ этанола.

Таблица 2 в

Х Примечание

С = NCN

3

С = ИСОИН

С = S

С ИИ02

С = ИВ02СН 3

С = NCN

ИНСН3

С = NCN

С = NCN

С = CHN0<

С = NCN

0СН

NHCH

П р и м е ч а н и е: 1. Продукт выделен в виде 1 7 оксалата.

Найдено,%: С 31,0р Н 4,3 у

И 25 7, Я 13,51

С9Н„„И 08,1,75 g Н О„

Вычислено,%: С 30,7; Н 4,2;

N 25,8, S 13„ 1.

3-(2- (2-циано-3-метилгуанидино) этил тиометил -5-гуанидино-1, 2, 4-тиадиаз ол. чистый 3-хлорметил-5-гуанидино-1,2,4-тиадиаэол, используемый в качестве исхсдного материала, можно получить следующим образом. Неочищенный 3-хлорметил-5-гуанидино-1,2,4-тиадиазол (199 r) перемешивают в 2 н ° соляной кислоте (1 л) в течение 1 .ч.. Величину рН доводят до 4 путем ввода 18 н. гидрата окиси натрия и добавляют диато- мовую землю (60 г) ° Смесь перемешивают в течение 1 ч, дббавляют акти 5 вированный уголь (40 г) H опять переИНСН2СН20Н 115 окса ат мешивают в течение 1 ч ° Далее смесь фильтруют и твердый продукт промывают 2 н. соляной кислотой (2х80 мл), Величину рН соединенных экстрактов доводят до 8 путем добавления 18 н. гидрата окиси натрия и очищенный 3-хлорметил-5-гуанидино-1,2,4-тиадиазол фильтруют и промывают водой (157 r, 79%).

Пример 11. Повторяя способ, описанный в примере 1, можно получить следующие. соединения:

Результаты приведены в табл. 2.

Таблица 1

1037839

Составитель Т. Раевская

Редактор Н. Рогулич Техред М.Кузьма I

Корректор A. Ильин Заказ 6049/60 Тираж 418 Подписное

ВНИИПИ ГосударствЕнного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раужская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

2. Спектр ЯМР в d6 диметил сульфоксиде, используя тетраметилсилан в качестве внутреннего стандарта (д .--0) имеет следующие резонансы (д):

2,76 (2Н, триплет); 2,82 (ЗН, сингдет); 3,35 (2Н, мультиплет); 3,71 (2Н, синглет); 7,12.и 7,5 (6Н, мультиплеты).

3. Т.пл. 184-186 С после перекрис таллизации из этанола.

4. Т.пл. 120-122 С после перекристаллизации из этилацетата.

5. Т.пл. 159-161 С.

6. T.ïë. 185-186 С после перекристаллиэации из метанола.

7. Перекристаллизованный иэ зтанола. 8. Выделенный в качестве монооксалата, 0,3 этанола, т.пл. 169-172 С. о