Способ получения производных аминопропанола или их солей

 

Способ получения производных аминопропанола общей формулы вен -сн-CHj-iQ-CHjO-Q RI в,i R И Rn - одинаковые или различные - водород,, низши алкил или оксиалкил, (низший алканоил)оксиалкил или -CO-Z, гидроксил или низший Z где Ь ал кило ксил,или N у„ одинаковые или раз где R(, и R личные - водород, низ111ий алкил или оксиалкил; водород или -O-Rg, водород, низший алкаRi где ноил или ароил, каждцр из которых может быть Зсинещен галогеном , низшими алкилом,: алкилоксилом, алкоксиг карбонилом, гидроксилом , низшим алкилтио, нитрилом, нитро или трифторметилом, Кл и RC одинаковые или различ ные - водород, гало-ген гидроксил, бензияоксил , низший алкил, низший алкилоксил, низший алкИлтио, карбоксил , бензилоксикарбонил или низший алкилоксикарбонил; X И У одинаковые или различные - азот или С , водород, низший 1лкил, Rft где который может быть замещен -O-Rg, где Rg имеет указанное значение ,или СО-Z,где Z име- , ет указанное значение и т л и ч а ю щ или их солей. форчто соединение общей Rz OdHj-А -

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (1Е (И) ф(Я) С 07 D 231 56 А 61 К 31 415

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЭОБРЕТЕНИЙ И ОТН ЫТИЙ.А

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

» -» где (21) 2541695/23-04 (22) 11.11 ° 77 (31) P 2651574.2 (32) 12.11.76 (33) ФРГ (46) 07,09.83. Бюл. У 33 (72) Вольфганг Кампе, Вальтер-Гунар

Фрибе, Фритц Видеманн, Гисберт ttltioнер, Вольфганг Барч и Карл Дитманн (ФРГ) ,(71) Берингер Маннхайм ГмбХ (ФРГ) (53) 547.233.07(088.8) (56). 1. Неакцептованная заявка ФРГ

Р 2619164, кл. С 07 D 231/56, опуб. лик. 1975. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

AMHH0IIP0IIAH0JIA ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57). Способ получения производных аминопропанола общей формулы х . е6н -Фк- бн;м cI(o 3 где R(и 2,1 — одинаковые или различ. ные — водород,, ниэши алкил или оксиалкил, (низший алканоил)оксиалкил или -СО-2, где 2 - гидроксил или низший

<Я6 алкилоксил или N,1(1 я рде R(, и R7 - одинаковые или раз личные — водород, низший алкил или оксиалкил;

R " водород mam -О-R8, R8 — водород, низший алка- ноил или ароил, каждый из которых может быть замешен галогеном, низшими алкилом,: алкилоксилом,алкокси; карбонилом, гидроксилом, низшим алкнлтио, нитрилом, нитро или трифторметилом, R4 и R< — одинаковые или различ ные - водород, гало-ген гидроксил, бензилоксил, низший алкил, низший алкилоксил, низший алкилтио, карбоксил, бензилоксикарбонил или низший алкилоксикарбонил;

Х и У - одйнаковые или различные - азот или С =

Где R9 Водород низший Ялкил

М который может быть замеШен -О-R8< где R8 имеет ук аз анное э начение,или С0-2,ãäå 2 име-, ет указанное эначение - I или их солей, о т л и ч а ю щ и й-. с я тем, что соединение общей форК1, уТ х I ocH - A -СЩВу

Я1

R

В - галоген или сульфонат;

А - СИ или СН-Е, где Š— -О-R <» или вмевте: с В может означать: кислород и Rro водород или защитная группа G например . :бенэил, ацетил„ бензоил или тетрагидропиранил,,вводят во взаимодействие с соединением Фбщей формулы

Н-5 СЕ О где R4 и Rg имеют укаэанные значения, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

1041033 где

X где R — водород или алкил;

R1t - алкильная или алкилмеркапто", группа, 65

Изобретение относится к способам получения новых производных аминопропанола общей формулы

Y s(i)

Е4Н,СН- At>-» )-СИ,О Ъ

:где R и R " одинаковые или различ- ные и означают водород, низший алкил или оксиалкил, (низший алканоил)оксиалкил или

СО-Z, где Z — гидроксил или низший алкилоксил или,, ь

15 где R и R> — одинаковые или различ6 ные и о з нач ают водород, низший алкил или оксиалкил;

Rq - водород или -О-R8

R() — водород, низший алканоил или ароил, каждый из которых может быть эамещен галогеном, низшими алкилом, алкилоксилом, алкоксикарбонилом, гидроксилом, низшим алкилтио, нитри. лом,. нитро или трифтор. метилом;

В и R — одинаковые или различ- 30

9 ные и означают водород, галоген, гидроксил, бенэилоксил, низший алкил, низший ал- коксил, низший алкилтио, карбоксил, бензилоксикарбонил или низший алкилоксикарбонил;

Х и У вЂ” одинаковые или различные и означают азот или — С=

Р( где R< - aopopvgt низший алкил, который может быть эа-, мещен группой -0-23, 45 где R8 имеет указанное значе-, ние, или группу -СО-Е где 3 имеет указанное значе(.а также их солей.

Укаэанные соединения обладают p i 0 адренергической блокирующей активностью.

Известны различные производные аминопропанолов, обладающие р-адренергической блокирующей активностью, в частности известен способ получения производных аминопропанола общей, о (,n — н-(, í2- кН-к

0Н заключающийся во взаимодействии соединения общей формулы о-бн -х-4н - Г где с соединением формулы Z-В, где Rg u

R< имеют укаэанные значения, один из

У и Š— аминогруппа, а другой - реакционноспособный остаток, Х - С=О или СНА, где А — гидроксигруппа(1).

Целью изобретения является расширение ассортимента средств, воздействующих на живой организм.

Поставленная цель достигается способом получения соединений формулы 2 заключающимся в том, что соединение общей формулы

R2 ., (xz) ф

0 Н Л- Н,-В в, 10 где Х,У,R< и R< имеют указанное значение;

В - галоген или сульфонатный остаток;

А - группа СН или СН-Е, Š— группа -О-Ryy или .вместе с В может означать кислород и

R(q — водород или защитная группа G, например бензил, ацетильный, бензо-. ильный или тетрагидропиранильный оста- ток, вВодят во взаимодействие с соединением общей формулы .н-ю Сн о где R4 и К6 имеют указанные значения.

Целевой продукт выделяют известным способом в свободном виде или в виде соли. Процесс обычно проводят в инертном растворителе, например толуоле или диоксане, в присутствии кислотасвязующего средства. Для получения фармакологически приемлемых солей используют соляную кислоту, бромистоводородную, фосфорную, серную уксусную, лимонную, малеиновую или бензойную.

Пример 1. 4- (2-Окси-3-(4феноксиметилпиперидино)-пропокси) -4 индол. .Раствор 6,0 r 4« (2,3-эпоксипропокси)-йндола и 6,0 г 4-феноксиметилпиперидина в 50 мл и -бутанола ки- пятят 4-6 ч. Затем растворитель вы1041033

П одолжение табл 1

Таблица1

4- (3-Окси-3-. (4-феноксиметилпиперидино).-пропокси)-2-этоксикарбонилиндол из 4-(2,3эпоксипропокси)-2этоксикарбонилиндола и 4-феноксиметилпиперидина

95 170 (Изопропанол)„ 65 паривают в вакууме. Остаток растворяют примерно в 300-400 мл 0,5 н. Уксусной кислоты и раствор встряхивают с эфиром. Эфирную фазу отбрасывают, а водную фазу подщелачивают раствором карбоната калия. Выделившееся масло многократно экстрагируют .смесью эфира с уксусным эфиром (1:1) .

Органическую фазу .сушат, обрабатывают активным углем и раствор выпа"ривают в вакууме . Остаток растворяют в смеси из 60 мл эфира и 25 мл ук.сусного эфира и раствор смешивают; с 3,0 r уксусной кислоты; оставляют кристаллизоваться в течение ночи, а затем отсасывают. После перекристаллизации из иэопропанола получают

8,0 г (57% от теории) 4-(2-окси-3(4-феноксиметилпиперидино)-пропокcsj индола в виде ацетата с т.пл. 127129 С °

Получение бензоата.

7,3 г 4- (Х-окси-3-(4-. феноксиметилпиперидино)-пропокси) -индола растворяют в 25 мл. Уксусно о эфира. К полученному раствору добавляют раствор 2,3 r бенэойной кислоты в 25 мл уксусного эфира. Выпавший осадок отсасывают и перекристаллизовывают примерно из 50 мл изопропанола. Получают 4,4 г 4-(2-окси-3-(4-фенокси- метилпиперидино)-пропокси)-индола в виде бензоата с т.пл. 146-147 С.

При использовании 0,94 г $-4-(2,3эпоксипропокси)-индола и 0,95 r 4феноксиметилпиперидина путем кипячения с .обратным холодильником в 35

50 мл бутанола концентрированием, .растворением в уксусном эфире и смешиванием с 0,44 мл уксусной кислоты получают 0,56 г S(-(-4-(2-окси-3-(4феноксиметилпиперидино)-пропокси)- 40 индола в виде ацетата (26% от тео- . рии) с т.пл. 121-124ОС; (can = -8 3 (1,5%-ный раствор в метаноле).

Пример 2. Аналогично примеру 1 получают соединения, приведен- 45 ные в табл. 1.

2 э

59 182 (Уксусный эфир) 93 178 (Изопропанол) 87 139-140 (Уксусный эФир) 4- (2-Окси-3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси) -6-метилиндол из 4-(2,3-, эпоксипропокси)-6метилиндола и 4-фе-. ноксиметилпиперидина 39

122-123 (Уксусный эфир) 1

2-Этоксикарбонил-4- f2окси-3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси1—

6-метилиндолбензоат из

2-этоксикарбонил-4-(2,3эпоксипропокси) -6-метилиндола и 4-фенокси- . метилпиперидина . ". 44, 189 (Изопро панол) 42 149-151 (Уксуснйй эфир) 4-12-Окси-3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси)-2карбамоилнндол из

4-(2,3-эпоксипропоксн-2-карбамоилиндола и

4-феноксиметилпиперндина

4- f2-Окси-3- (4-феноксиметилпиперидино)— пропокси)-2-диметил,аминокарбонилиндол из

4-(2,3-эпоксипропокси)—

2-диметиламинокарбонилиндола и 4-феноксиметилпиперидина

4- 2-Окси-3- (4-феноксиметилпиперидино)пропокси) -6-метоксикарбонилиндол из

4-(2,3-эпоксипропокси)—

6-метоксикарбонилиндола и 4-феноксиметилпиперидина

4- (2-Окси-3-(4-. /2хлорфеноксиметил/пиперидино)-пропокси -индолбейзоат из

4-.(2,3-эпоксипропокси)-,индола и 4-(2-хгорфеноксиметил)-пиперидина

4- (2-Окси-3-(4-/3хлорфеноксиметил)пиперидино)-пропокси)-индолбензоат из

4-(2,3-эпоксипропокси)-индола и

4-(3-хлорфеноксиметил)-пиперидина

21 140-142 (Уксусный эфир) 1041033

Продолжение табл. 1

П о олжение табл. 1

"10

156-158 (Уксусны эфир) 36 90 (Масло) 4- (2-Окси-3- (4-/4бензилоксифеноксиметил/-пиперидино)15 пропокси)«индол из

4-(2,3-эпоксипропокси)"

: индола и 4-(4-бензилоксифеноксиметил)— пинеридина

Ф

4- (2-Окси-3-(4феноксиметилпиперидино)-пропокси)-2пивалоилоксиметилиндол из 4- (2, 3.эпоксипропокси) -2пивалоилоксиметилиндола и 4-(феноксиметил)-пиперидина

37 115-117. (Уксусный эфир) 71 113 (Эфир) 22 130-132 (Уксус ный эфир) 39 152-154 (Уксусный эфир) 38 137-138 (Уксусный эфир) 40

44 153-156 (Уксус" ный эфир) 60

31 138-140 (Уксусн ый эфир) 65

59, 121-123

4- 12-Ок си- 3- (4-хлорфеноксиметилпиперидино) †. пропокси)-нндолбензоат из 4-(2,3-эпокснпропокси)-индола и 4-(4-хлорфеноксиметил)-пиперидина

4-.(2-0кси-3- (4-/2метоксифеноксиметил/пиперидино) -пропокси)индолбензоат из 4- (2, 3эпоксипропокси) -индола и 4-(2-метоксифеноксиметил)-пиперидина

4-(2-Окси-3-(4-/2метилфеноксиметил/. пиперидино)-пропокси) - индолбензоат из 4- (2, 3-эпоксипропок си) -индола и 4- (2метилфеноксиметил)— пиперидина

4- (2-Окси-3-(4-/3метилфеноксиметил/пиперидина) -пропокси)индолбензоат из 4- (2, 3эпоксипропокси) -индола и 4-(3-метилфеноксиметил)-пиперидина

4- (2-Окси-3- (4-/2метилмеркаптофеноксиметил/-пиперидино)— пропокси)-индол из

4-(2,3-эпоксипропокси)— индола и 4-(2-метилмеркаптофеноксиметил)пиперидина

4-(2-Окси-3-(4-фторфеноксиметилпиперидино)-пропокси)-бметилиндол из 4-(2,3-. эпоксипропокси)-бметилиндола и 4-(4фторфеноксиметил)пипериднна

4- (2-Окси-3-(4-/3-метилфеноксиметил/-пиперидино) -nponorccaJ— б-метилиндолбензоат из 4-(2,3-.эпоксипропокси)-б-метилиндола и 4-(3-метилфеноксиметил)-пиперидина

39 128-129 (Уксусный эфир)

40 108-110 45 (Уксусный, эфир) 20 137-139

4- (2-Окси-3- (4-/2бензилоксифеноксиметил/-пиперидино)пропокси)-индол из

4-(2 3-эпоксипропокси) -индола и 4- (2бензилоксифеноксиметил)-пиперидина

4-. (2-Окси«З- (4-/2метоксифеноксиметил/пиперидино)-пропокси)2-метилиндол иэ 4-(2,3эпоксипропокси)-2-метилиндола и 4-(2-ме токсифеноксиметил)пиПеридина

4- (2;Окси-3-(4-/2хлорфеноксиметил/пиперидино)-пропокси)2-метилиндол из 4-(2,3эпоксипропокси)-2- метилиндола и 4-(2хлорфеноксиметил)пиперидина

4- (2-Окси-3- (2, 5-диметилфеноксиметилпиперидино) -пропокси) -индол из 4- (2, 3-эпокси- пропокси)-индола и

4-(2,5-диметилфеноксиметил)-пиперидина

5- (2-Окси-3-(4-фенок симетилпиперидино)— пропокси)-индол из

5-(2,3=эпоксипропокси)индола и 4-феноксиметилпипе идина

1041033

Пример 3. 4- (3- (4-Феноксиметилпиперидино) -пропокси) индол.

Смесь из 4,0 r 4-(3-бромпропокси)индола,3,4 r 4-феноксиметилпиперидина

50 мл иэопропанола и 2,4 r N-этилдиизопропиламина кипятят 6 ч с обратным холодильником, концентрируют, остаток растворяют в хлороформе и промывают разбавленным раствором

NaOH и водой ° После концентрирования органической фазы перекристаллизо- 10 вывают иэ уксусного эфира. Получают

2,0 г 4- (3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси)-индола (34% от теории) с т.пл. 118-119ОС.

Пример 4 ° Аналогично приме- 15 ру 1 получают соединения, представленные в табл. 2

Т а б л и ц а 2

Т.. ., С " (растворитель) Соединение

Вы,ход

47 107-108 (Уксусный эфир) Вы- Т.пл., С ход (раство% ритель) Соединение

36 123-124 (Изопропанол) 40

17 - 153-155 (Уксус ный эФир) 50

J, Пример 8. 3- (2-Окси-3-(4»феноксиметилпиперидино)-пропокси)-индол-2-карбоновая кислота.

60 . К сусценэии 2,0 г 4-f2- окси-3-(4феноксиметилпиперидино)-пропокси)-2" этоксикарбонилиндола в 50 мл диоксана добавляют раствор 0,5 r гидроокиси калия в 25 мл воды, перемешиg5 Вают 16 ч при 50 С, концентрируют, 5- (3- (4-Фен ок симе тилпиперидино) -пропокси)индол из 5- (3-хлорпропокси)-индола и

4-феноксиметилпиперидина

6- (3-(4-Феноксиметилпиперидино) -пропокси)— индол из 6-(3-хлорпропокси)-индола и

4-феноксиметилпиперидина

Ю

Пример 5. 4- (2-Окси-3- (4феноксиметилпиперидино)-пропокси) 2-метолиндол. .

Смесь из 5,9 r 4- (2-окси-3-(4феноксиметилпиперидино)-пропокси.)2-оксиметилиндола, 114 мл уксусного ангидрида и 55 мл пиридина перемеши. вают 4 ч при комнатной температуре и концентрируют в вакууме. Остаток .е растворяют в уксусном эфире, промывают водой и концентрируют. Получающееся при этом соединение (8,0 r) растворяют в 100 мл метанола и гидрируют над 2,0 г 10%-ного палладия на угле при давлении водорода 1 бар.

После поглощения рассчитанного количества водорода фильтруют, концентрируют наполовину, устанавливают рН 9 с помощью 2 н. раствора метилата натрия, кипятят 10 мин с обратным холодильником, выливают в воду и экстрагируют хлороформом. После концентрирования экстракта остаток растворяют в уксусном эфире, добавляют 0,01 моль бенэойной кислоты и перекристаллизовывают выделившийся бензоат из 25 мл иэопропанола. Получают 1,6 r 4-(2-окси-3- (4-феноксиметилпиперидино)-пропокси1-2-метилиндолбензоата (28% от теории) с т.пл. 145-148 С.

П р и . м е р б. 4- (2-Окси-3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси) -2-оксиметилиндол.

К суспензии 0,95 r литийалюминийгидрида в 45 мл абсолютного тетрагидрофурана при 0 С прикапывают раствор

4, 5 г 4- (2-окси-3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси1 -2-этоксикарбонилиндола в 25 мл абсолютного тетрагидрофурана, перемешивают затем

1 ч при комнатной температуре, разлагают при охлаждении раствором NaC1, фильтруют, промывают тетрагидрофураном и смешивают объединенные фильтраты с 0,01 моль бензойной кислоты.

После перекристаллизации бензоата из 25 мл уксусного эфира получают

2,5 г 4- (2-окси-3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси) -2-оксиметилиндолбенэоата (47% от теории) с т.пл. 146-146 С.

Пример 7. Аналогично примеру 5 получают соединения, приведенные в табл. 3

ТаблицаЗ

4-(2-Окси-3-(4-феноксиметилпиперидино)пропокси)-б-оксиметилиндолбензоат из

4- (2-окси-3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси) -6-метоксикарбонилиндола

4- (2-Окси-3-(4-феноксиметилпиперидино) -пропокси) -6-оксиметил-5-метилиндол из

4- (2-окси-3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси) -6-метоксикарбонил-5-метилиндола

1Оа1О33

10 растворяют в воде и нейтрализуют разбавленной серной кислотой.

Выделяют 1,8 r 4- (2-окси-3-(4феноксиметилпиперидино) -пропокси)— индол-2-карбоновой кислоты (96% от теории) с т.пл. 218-220 С (с разлоо аением) .

П р и.м е р 9 ° 4- (2-Пивалоилокси3-(4-Феноксиметилпиперидино)-пропокси) -индол.

Смесь и, 4,4 r 5-(2-окси-3-(4феноксиметилпиперидино)-пропокси).индолацетата, 10,2 г пивалиновой кислоты и 2,0 г ангидрида пивалиновой кислоты перемешивают до образования раствора и затем оставляют стоять 15 при комнатной температуре в течение

2 дней. Выливают на лед, с помощью аммиачной воды устанавливают рН 9,, экстрагируют хлористым метиленом, экстракт концентрируют и остаток растирают с эфиром. Выделяют 3,2 г

4-(2-пивалоилокси-3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси) †.индола (693 от теории) с т.пл. 103-105 С.

Пример 10. Аналогично приме- 25 ру 8 получают соединения, приведенные в табл. 4.

Та блица 4

Вы- Т.пл., С ход (раствоЪ ритель) Соединение

4- (2-Окси-3-(4-Феноксиметилпиперидино)-пропокси) -б-метилиндол из 4- (2-окси-3- (4» феноксиметилпиперидино)-пропокси) -6-оксиметилиндола

23 122-123 (Уксусный эФир) 4- j2-Окси-3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропоксн) -5, 6-диметилиндол из

4- (2-окси-3-(4-Феноксиметилпиперидино)-пропокси) -б-оксиметил-5метилиндола

50

Пример 11. 4-(2-Окси-3- (4- 12оксифеноксиметил/-пиперидино)-пропок

ch) -индол.

Гидрируют 13,8 r 4- (2-окси-3- (4(2-бензилоксифеноксиметил /-пиперидино)-пропокси) -индола в 250 мл метанола при комнатной температуре и давлении водорода 1 бар при йспользова-, нии 3 г 5%-ного палладия(на угле),от- 50 фильтровывают,концентрируют и кристаллиэуют иэ уксусного эфира. Получают, 4,7 r 4- (2-окси-3-(4-f2-оксифеноксиметил/-пиперидино)-пропокси) -индола (42% от теории) с т.пл. 119-121 С. Д5

Таблица5

4- (2-Пивалоилокси-3-/4(2-метоксифеноксиметил)пиперидино/-пропокси)индол из 4- (2-окси-3-/4(2-метоксифеноксиметил)пиперидино/-пропокси)— индола и ангидрида пивалиновой кислоты

66 107 (Эфир) 4- (2-Пивалоилокси-3(4-феноксиметилпиперидино) -пропокси) -бметилиндол из 4- (2окси-3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси)-б-метилиндола и ангидрида пивалицовой кислоты

70, 81 (Лигроин/эфир) 4- (2-Пивалоилокси-3-(4феноксиметилпиперидино) -пропокси)-б -пивалоилоксиметилиндол иэ

4- (2-окси-3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси)-б-оксиметилиндола и пивалоилхлорида 23

76-78 (Гептанэфир) 4-(2 -Вензоилокси-3-3(4-феноксиметилпиперидино) -пропокси)— индол из 4-(2-окси-3Я„-феноксиметилпипери- . дино) -пропокси -индола и и бенэойного ангидРида 40

108-110. ,(Эфир) Пример 12, 4-<2-Пивалоилокси3-,(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси) -бензимидазол.

3,8 r 4-(2-окси-3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси)-бензимидазола и 1,3 r пивалоилхлорида в 25 мл пиридина кипятят с обратным холодилыником 2 ч. После удаления растворителя остаток растворяют в 100 мл хлороформа. Полученный раствор тщательно промывают водой, сушат над сульфатом натрия и смешивают с 50 мл эфирного раствора соляной кислоты. После концентрирования из этанола кристаллиэуют 4-(2-пивалоилокси-3-(4-феиоксиметилпиперидино) -пропокси)-бензимидаэол гидрохлорид с т.пл. 132-134 С.

П р-и м е р 13. Аналогично примеру 10 получают соединения, приведен-, ные в табл. 5.

1041033

) ч

П одолжение табл. 5

4-(2-Пивалоилокси-2(4-феноксиметилпиперидино) -пропокси-21пивалоилоксиметилиндол из 4- (2-окси-3-(4феноксиметилпиперидино)пропокси) —.2-пивалоило-; ксиметилиндола и ангидрида пивалиновой 24 кислоты

93-95 (Гептан эфир), 4- (2-Пивалоилокси-3-/4(2-метилфеноксиметил)пиперидино/-пропокси)2-метилиндол из 4- (2окси-3-/4-(2-метилфеноксиметил)-пиперидино/-пропокси|-2-ме тилиндола и ангидрида пивалиновой кислоты

20

П р. и м е р 14. 4- (2- ПиваЛоилокси3; (4-феноксиметилпиперидино) -пропокси)-бензотриазол.

Смесь иэ 5,1 r 4-.(2-окси-3- {4феноксиметилпиперидино)-пропокси)бензотриазолгидрохлорида, 6,7 г ангидрида пивалиновой кислоты и

33,3 r расплавленной пивалиновой кислоты перемешивают. в течение 3 днейЗ0 при комнатной температуре, выливают на лед, нейтрализуют аммиачной во". дой и экстрагируют хлористым мети-. леном. ПОсле концентрирования экстракта маслянистый остаток растворяют 35 в метаноле и слабо подкисляют разбавленной соляной кислотой. После выпаривания растворителя получают

2,53 г 4-(2-пивалоилокси-3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси) -бензо- 40 триазолгидрохлорида.(38%.от теории) с т.пл. 131-133ОС.

Пример 15. Аналогично примеру 12 получают соединения, представленные в табл. 6..

Т а б л" и- ц а 6 . 45

Вы Т пл,оС ход (паств.о.Ъ ритель) Соединение

-50

4- (2-Окси-3- (4-/4-оксифеноксиметил/-пиперидино)-пропокси)-. индол из 4- (2-Окси-3-(4-/4-бенI зилоксифеноксиметил/;пиперидино)-пропокси) .индола 39

167 (ИэопрО панол) 4- (2-Окси-3-(4-/2карбоксифеноксиметил/.пиперидино)-пропокси)индол из 4- (2-окси-3(4-./2-бенз илоксикарбонилфеноксиметил/пиперидино) -пропокси)— ин ола

Пример 16. 4 в (3-(4-Феноксиметилпиперидино)-пропокси)-индазол.

4,4 г. 2-бензил-4-(3-(n-толуолсульфонилокси)-пропокси) -индазола и 3,8 r

4-(феноксиметил)-пиперидина в 20 мл

1,2-диметоксиэтана нагревают при 6070 С при перемешивании втечение о

15 ч. Смесь разбавляют 30 мл эфира, отсасывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Обработка остатка на фильтре 40 мл 2 н. НС1 приводит к получению кристаллического гидрохлорида.

Его растворяют в метаноле и после добавки палладия (на угле) гидрируют при нормальном давлении. После отсасывания катализатора и концентрирования фильтрата .в вакууме смешивают с 2 н. NaOH и растворяют в хлористом метилене. Сушат над сульфатом натрия, удаляют растворитель в вакууме, кристаллический остаток перемешивают с лигроином и перекристаллизовывают из метанола. Получают 2,1 г (57,7% от теории) бесцветных листочков,т.пл.160

1610С

Используемый в качестве исходного вещества 2-йензил-4-(3-0-толуолсульфонилоксипропокси)-индазол получают следующим образом.

2-Бензил-4-оксииндазол.

Полученную путем бенэилирования

4-нитроиндазола смеь 1-бензил-4-нитроиндазола и 2-бензил-4-нитроиндазо- ла восстанавливают гндразином и никелем Ренея в метаноле и затем на,гревают с избыточным количеством бисульфита натрия в воде. При этом остается нерастворенным 1-бензил-4аминоиндазол (т.пл. 73-75 C). Из раствора при подкислении выделяют

2-бенэил-4-оксииндазол (бесцветные кристаллы), т.пл. 172-174 C .

2-Бензил-4-(3-оксипропокси)-индазол.

Смесь из 24 г 2-бензил-4-оксииндазола, 10,4 мл 3-бромпропанола- (1/- и 16 г карбоната калия в 100 мл диметилформамида перемешивают при

700С в течение 30 ч. После разбавления хлористым метиленом отсасывают, фильтрат концентрируют и остаток очищают хроматографически на силикагеле (растворитель: смесь хлористого метилена с уксусным- эфиром 9:1)1 причем получают масло.

2-Бензил-4-(3-tT-толуолсульфонилоксипропокси)-индаэол.

В раствор 7,3 г 2-бензил-4-(3оксипропокси)-индазола, 3,6 мл триэтиламина и 50 мл толуола вносят

4,9 r хлорангидрида и -толуолсульфокислоты, растворенные в 20 мл толуола, и перемешивают примерно 100 ч при комнатной температуре.

Отсасывают образовавшийся триэтиламингидрохлорид, фильтрат осторожно концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью колоночной хрома13

1041033

Таблица7

Выход р T е пл е С

% (растворитель) Соединение

Таблица9

32 158-160 (Этанол) Таблица 8

45 154 (Изопропанол)

Т.пл.В, С (растворитель) Выход, Ъ

Соединение

127-129

36 158-159 (Изопропанол) 54 151-153 (Изопропанол) тографии на силикагеле (растворителы смЕсь хлористого метилена с уксусным эфиром 9:1). Путем растира ния первоначально полученного масла с эфиром получают бесцветные кристаллы, т.пл. 99-100 С. "

О

Пример 17. Аналогично приме" ру 14 получают соединение, приведенное в табл. 7.

4- (2-(3,4,5-Триметоксибензоилокси)—

3-(4-)2-хлорфеноксиметил -пиперидино) -пропокси) -бензимидазол из 4- (2-окси-3-(4-/2-хлорфеноксиметил)-пиперидино) -пропскси)— бенэимидаэола и

3,4,5-триметоксибензоилхлорида

Пример 18. Аналоги тно нрй" меру 16 получают соединения, представленные в табл. 8.

4- (2-(4-Метилбензилокси)-3-(4-/2-метоксифеноксиметил(-пиперидино) -пропокси)-бензотриазол из 4- (2-окси3- (4- 2-метоксифеноксиметил/-пипер дино) -пропоксибензо- триазола и ангидрида

4-метилбензойной кислоты в диоксане

4- f2- (2-Хлорбензоилокси) -.3- (4- /3-метилфеноксиметил /пиперидино) пропокси)-бенэотриазол из

4-(2-окси-3-(4 /3метилфеноксиметил/пиперидино) -пропокси)бензотриазола и ангидрида 2-хлорбензбйной кислоты в диоксане

Пример 19. 4-(2-Окси-3-(4феноксиметилпиперидино)-пропокси)— индаэол.

Смесь из 5,6 г 4-(2,3-эпоксипропокси)-индазола,11,2 r 4-фейоксиметилпиперидина и 11 мл диметоксиэтана нагревают при 50 С в течение 20 ч, сме шивают с 40 мл эфира, фильтруют и осадок перекристаллизовывают из изо-!

О пропанола. Получают 4,6 г 4- f2-окси .3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси) -индазола (41% от теории) с т.пл. 142-143вС.

С помощью эфирного раствора НС1 )5 получают гидрохлорид с т.пл. 2202220С.

Пример 20. Аналогично примеру 18 получают соединения приведенные в табл. 9.

4- (2-Окси-3-(4-(2хлорфеноксиметил /-пиперидино)-пропокси)индазол из 4-(2,3эпоксипропокси)-индазола и 4-(2-хлорфеноксиметил)-пиперидина

4- 2-Оксан-3-(4-/2 метилфеноксиметил/-пиперидино)-пропокси)индазол из 4-(2,3эпоксипропс кси) -индазола и 4- (2-метилфенок . симетил) -пиперидина 38

4- (2-Окси-3-(4- !З«метилфеноксиметил/-пи перидино)-пропокси(индазол из 4-(2,3эпоксипропокси)-индазола и 4-(3-метилфеноксиметил)-пиперидина

4- t2-Окси-3-(4-/2метоксифеноксиметил)пиперидино) -пропокси)— индазол из 4-(2,3,—

60 эпоксипропокси)-индазола и 4-(2-метоксифеноксиметил)-пиперидина

16! 1

П одолжение табл. Э

4- (2-Окси-3- (4-феноМсиметилпиперидино).— ,пропоксн) — 5-метилтиндазол из 4-(2,3эпоксипропокси)-5метилинда Яэла и 4феноксиметил- пиперидина

52 156-157 (Изопропанол) 4- f2-Окси-3-(4-феноксиметилпиперидино)пропокси|-б-метилиндазол из 4-(2,3,-эпок сипропоксн)-6-метил

4 индазола и 4-феноксиметилпиперидина

54 152-153 2() (Изопропанол) Пример 21. 4- (2-Окси-3-(4феноксиметилпиперидино)-пропоксй)- 25 индазол.

В 127 r -4-феноксиметилпиперйдина вносят при 80ОС Зб,8 г 1-ацетил 4(2,3,-эпоксипропокси)-индазола, неремешивают 2 ч, добавляют 400:мл ( эфира и перекристаллизуют осадок йз изопропанола. Получают 34,3 г 4- (2окси-3-(4-феноксиметилпиперидино)- пропокси)-индазола (57% от теории) с .Т.ïë. 141-142ОC.

Пример 22. 3-Ацетоксиметил4- (2-окси-3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси) -индаэолгидрохлорид.

Смесь 4,7 r 3-ацетоксиметил-4(2,3-,эпоксипропокси)-индазола, 3,8 r

4-феноксиметилпиперидина и 35 мл 40

1,2-диметоксиэтана нагревают 20 ч при 50 С, концентрируют в вакууме, О остаток растворяют в эфире и гидрохлорид осаждают с помощью этанольного раствора НС1. Получают 2,6 г 3- 45 ацетоксиметил-4- (2-окон-3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси) -индазолгидрохлорида (ЗОВ от теории) с т.пл. 203-204 С (иэ этанола).

Используемый в качестве исходного вещества З-ацетоксиметил-4-(2,3эпоксипропокси)-индазол можно получить следующим образом.

2-(2-Оксиэтил)-3-нитрофейилбензиловый эфир.

Получают путем взаимодействия 2метил-3-нитрофенилбензилового эфира с пара-формальдегидом и трет-бутнлатом калия в диметилформамиде в аиде масла желтого цвета.

2-(2-Оксиэтил)-3-аминофенилбенэи- 60 ловый эфир

Получают из предыдущего соединения путем восстановления с помощью гид раэингидрата и никеля Ренея в метаноле в виде зеленоватого масла. 65

2-(2-Ацетоксиэтил)-3 м ацетамидо фенилбензиловый эфир.

Образуется при ацетилировании предыдущего сое.единения с помощью ацетангидрида в толуоле: бесцветные кристаллы, т.пл. 118-119 С.

1-Ацетил-З-.ацетоксиметил-4-фенилбензилоксииндазол.

Получают путем нитрозирования и последующего замыкания цикла (циклизации) при обработке предыдущего соединения изоамилнитритом, ацетатом натрия и ацетангидридом в толуоле при 80 С: бесцветные кристаллы, О т.пл. 99-100 С.

1-Ацетил-3-ацетоксиметил-4-оксииндазол..

Получают путем гидрогенолиза предыдущего соединения при использовании 10Ъ-ного палладия (на угле) в тетрагидрофуране: бесцветные кристаллы, т.пл. 178-179 С.

1-Ацетил-3-ацетоксиметнл-4-(2,3эпоксипропокси)-индазол.

Получают путем взаимодействия предыдущего соединения с эпнбромгид рином и карбонатом калия в диметил фЬрмамиде йри 60 С бесцветные крис таллы, т.пл. 127-129 С.

3-Ацетоксиметил-4-(2,З-эпоксипропокси)-индазол.

Образуется прн частичном аминолизе предыдущего продукта в жидком аммиаке в течение 5 ч, т.пл. 119120оС

Пример 23. 4- (2-Окси-3-(4феноксиметилпиперидино)-пропокси)-3оксиметилиндазолдигидрохлорид.

На 3-ацетоксиметил-4- (2-окси-3-. (4-феноксиметилпиперидино)-пропокси)- индазол воздействуют избыточным количеством раствора HCl, осаждают эфиром и осадок перекристаллизоаывают из этанола. Выделяют с 48%-ным . выходом 4- (2-окси-3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси)-3-оксиметилиндазолдигидрохлорид в виде кристаллов, окрашенных в слабо-желтый цвет о

t с т.пл. 183 С (разложение) °

Пример 24 ° 4-(2-Окси-3-(4феноксиметилпнперидино)-пропокси1 7p метилиндазол.

Смесь из 4,0 г 4-(2,3-эпоксипропокси)-2-бензил-7-метилиндазола, 2,4 r 4-феноксиметилпиперидина и

10 мл 1,2-диметоксиэтана нагревают в течение 20 ч при 60 С, концентрируют, остаток растворяют в 150 мл метанола и гидрируют при использова« нии 1 r 10%-ного палладия (на угле) в присутствии 20 мл концентрированной НС1. После фильтрования концентрируют, растворяют в разбавленном растворе едкого натра, экстрагируют хлористым метиленом и концентрируют.

Выделяют 3,9 г 4- (2-окси-3-(4-феноксиметилпиперидин)-пропокси -718

17

1041033 тят с обратным холодильником в теч ние 2 ч. Концентрируют и очищают остаток хроматографически на силикагеле (растворитель: смесь уксусного эфира с этанолом 9:1). Первоначально получаемое масло после растирания со смесью лигроин-эфир 1:1 кристаллизуется. Перекристаллизовывают (экстрактивно) из эфира . Получают:1,8 r (293 от теории) бес10 цветных кристаллов, т ..пл. 130-131 С.

Получают путем взаимодействия 220 метил-З-нитро-5-трет.-бутилфенола с хлористым бензилом в диметилформамиде в присутствии карбоната калия при

80 С: желтые кристаллы, т.пл. 77о

79О C.

25 2-Метил-3-амин-5-трет.-бутилфенилбензиловый эфир.

Образуется при восстановлении предыдущего .соединения гидразингид-.

30 ратом и никелем Ренея в метаноле: светло-коричневое масло.

2-Метил-3-ацетамидо-5-трет .-бу- тилфенилбензиловый эфир.

35 Получают путем ацетилйрования предыдущего соединения ацетангидри,дом в толуоле: бесцветные кристаллы, т.цл. 170-172 С.

1-Ацетил-4-бензилокси-б-трет."

40 бутилиндазол.

Получают путем нитролизирования и циклизации предыдущего соединения при воздействии изоамилнитрида, аце45 тата натрия и ацетангидрида в толуоле при 80.С; бесцветные кристаллы, о т.пл. 73-74 С..

1-Ацетил-4-окси-б-трет.-бутилиндазол.

Получают путем гидрогенолиза предыдущего соединения в присутствии палладия (на угле): синеватые кристаллы с т.пл. 201-203 С.

2-Бензил-4- (2, 3-эпоксипропокси)—

7-метилиндазол. Получают путем взаимодействия гу>едвщущего соединения с 2, З-эпоксипро-, пиловым эфиром fl-толуолсульфокислоты в присутствии карбоната калия в

55 диметилформамиде при 60-70 C: бесцветные кристаллы, т.пл. 85-&б С. а

Иолучают путем взаимодействия пре. дыдущего соединения с эпибромгидри-. ном и гидридом натрия в диметилформ60 амиде при комнатной температуре: бесцветное масло.

Пример 26. 4-(2-Пивалоилокси3-(4-феноксиметилпиперидино)-про65 покси)-индазол. метилиндазола (73% от теории) с т.пл. 132-135 С (из изопропанола).

Используемый в качестве исходного вещества 4-(2,3-эпоксипропокси)

2-бензил-7-метилиндазол получают следующим образом.

2,4-Диметил-3-нитрофенилбензиловый эфир .

Образуется. при взаимодействии

2,4-диметил-З-нитрофенола с хлористым бензилом в присутствии карбоната калия в диметилформамиде при д

Ф

80 С: светло-желтые листочки, т.пл. 65-67 С.

З-Амино-2,4-диметилфенилбензиловый эфир.

Получают путем восстановления предыдущего соединения с помощью гидразина и никеля Ренея в метаноле, в виде темного масла.

З-Ацетамидо-2,4-диметилфенилбензиловый эфир.

Образуется при ацетилировании предыдущего продукта с помощью.ацетангидрида в толуоле: бесцветные кристаллы, т.пл. 160-162 С.

4-Бензилокси-7-метилиндазол.

Получают путем нитрозирования и последующей циклизации предыдущего .соединения после воздЕйствия изоамилнирита, ацетата натрия и ацетан. гидрнда в толуоле при 80-90 С и поо следующего аминолиза с помощью изопропиламина: иглы, т.пл. 177-178 С. о

2-Бензил-4-бензилокси-7-метилин- дазол.

Образуется при взаимодействии предыдущего продукта с хлористым бензилом в присутствии карбоната калия в диметилформамиде при 80 С в смеси с изомерным 1-бензил-4-бензилокси7-метилиндазолом (т.пл. 92-93 С) в виде отделяемого при хроматографировании на силикагеле основного продукта: бесцветные кристаллы, т.пл.8788ОС

2-Бензил-4-окси-7-метилиндазол.

П р и м е. р 25. 4- (2-Окси-3- (4-

Феноксиметилпиперидино)-.пропокси)— б-трет.-бутилиндазол.

4,2 r 1-ацетил-б-трет.-бутил-4(2,3-.эпоксипропокси)-индазола и

11,2 г 4-(Феноксиметил)-пиперидина с 50 мл 1,2 диметоксиэтанона кипяИспользуемый в качестве исходного вещества 1-ацетил-б-трет.-бутил4-(2,3-эпоксипропокси)-индазол можно получить следующим образом.

2-Метил-3-нитро-5-трет.-бутилфенилбензиловый эфир.

Получают путем гидрогенолиза предудущего продукта в присутствии пал ладия (на угле) в метаноле: бесцветные кристаллы, т.пл. 182-1840С.

1-Ацетил-б-трет. — бутил-4-(2,3эпоксипропокси)-индазол.

1041033 Поодолкеаие табл. 10

4- (2-Окси-3-(4-/2феноксиметил/-пиперидино)-пропокси)бензимидазолдигидрохлорид из 2,3-диамино-1- (2-окси-3(4-/2-хлорфеноксиметил/-пиперидино)— пропокси)) -бензолтригидрохлорида и муравьиной кислоты

39 140-142 (Этанол) 4-(2-Окси-3-(4-феноксиметилпиперидино) -пропокси) -6-метилбенэимидазолдигидрохлорид из 2,3диамино-1- (2-окси 3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси) -5-метилбензолтригищ ехлорида и муравьиной кислоты

Таблица Ъб 25

Вы- Т.пл., С. ход, (раствоЪ ритель) Соединение

ы- Т.пл. C од (раствоСоединение

123-125 (Этанол):

33 161-.162

/..

144-145 (Этанол) 37 206-208

118-120 (Этанол) 56 259-260

ВНИИПИ Заказ 6962 61

Тираж 418

Подписное.,Филиал ППП "Патент", г. Ужгород,ул.Проектная,4

Смесь из 2,2 г 4- $2-окси-3 - (4феноксиметилпиперидино)-пропокси)— индазола, 1,25 r ангидрида пивалиновой кислоты и 10 г пивалиновой кислоты нагревают до 40 С после чего выливают в 2 н. раствор едкого натра, экстрагируют хлористым метиленом, экстракт концентрируют и перекристаллизуют из смеси изопропанола с водой. Получают 1,3 г 4-(2-пивалои-. локси-3-(4-феноксиметилпиперидино)- 10 пропокси)-индазола (48% от теории) в виде бесцветных кристаллов с

T.n . 116- 118 С.

Айалогичным образом получают

4-(2-окси-3-(ф-феноксиметилпиперидино)-пропокси)-2-этоксикарбонилиндол, т.пл. 168-170 С; 4- (3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропокси)-бензимидаэол, т.пл. дигидрохлорида 144-146ОС, 20 а также соединения, представленные в табл. 16.

4- (3-Окси-3-(4-феноксиметилпиперидино)-пропОкси)-бензимидазолдигидрохлорид иэ

2, 3-диамино-1- j2-окси 3-(4-феноксиметилпиперидино) -пропок си) -бе нзолтригидрохлорида и муравьиной кислоты

4- (2-Окси-3-(4-/ 21 метоксифеноксиметил пиперидино) -пропокси)— бензимидазолдигидрохлор из 2,3-диами1 но-1-. 2-окон-3-(4-/2° метоксифеноксиметил — пиперидино) -пропокси)бензолтригидрохлорида и муравьиной кислоты 39

4- (2-Окси-3-(4- t3-метилфеноксиметил/-пипери.,дино)-пропокси(-бенэимиР

- дазолдигидрохлорид из 2,3-диамино-1- (2-окси-3-, (4-/3 метилфеноксиметил/ пиперидино) -пропокси)— бенэолтригидрохлорида и муравьиной кислоты 22

Получают также 4- (2-окси-3- (4фе нок симе тилп ипер иди но ) -пропок си)— бензотриаэол (т.пл. гидрохлорида

187-189оg) и соединения, приведенные в табл. 11.

Т а б л и ц а 11

4; (2-Окси-3- (4" /2 метоксифеноксиметил/пиперидино) -пропокси)— бензотриазолгидрохлорид из 2,3-диамино1- t2-окси-3- (4- /2метоксифеноксиметил/пиперидино)-пропокси)бензолтригидрохлорида и нитрата натрия

4- (2-Окси-3-(4-/3метилфеноксиметил/пиперидино)-пропок. си) -бензотриазолгидрохлорид иэ 2,3, диамино-1-(2-окси-3-/41 . /3-метил-феноксиметил/ пиперидино) -пропокси)— ...бензолтригидрохлорида

;и нитрита натрия

4- (3"(Феноксиметилпиперидино)-пропокси1бенэотриазолгидрохлорид иэ 2,3-диамино-1- (3(4-феноксиметил-пиперидино)-пропокси(-бензолтригидрохлорида и нитрата натрия

Способ получения производных аминопропанола или их солей Способ получения производных аминопропанола или их солей Способ получения производных аминопропанола или их солей Способ получения производных аминопропанола или их солей Способ получения производных аминопропанола или их солей Способ получения производных аминопропанола или их солей Способ получения производных аминопропанола или их солей Способ получения производных аминопропанола или их солей Способ получения производных аминопропанола или их солей Способ получения производных аминопропанола или их солей Способ получения производных аминопропанола или их солей 

 

Похожие патенты:
Наверх