Способ получения 2-бензил-3-(3-диметиламинопропилтио)-2 @ - индазола

 

1. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-БЕНзил- 3- (.з-димЕтилмаднопррпилтио) -2н-ИНДАЗОЛА формулы 5.Ж отличающийся тем, что 2-бензилиндазолин-З-тион или его натриевую соль подвергают взаимодействию с 3-гр1орпропил-Н,Н-диметиламином в среде растворителя, и выделяют целевой продукт. 2. Способ по п. 1, о т ji и ч а юад и и с я тем, что в качестве растlO ) ворителя используют ксилол.

ССЮЭ СОВЕТСНИХ

PECAÓÁËИН

10СУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОЛИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН

К ПАТЕНТУ (21 ) 2883703/23-04. (22) . 18. 02. 80 (31) 20305А/79 (32) 19.02.79 (33) Италия (46) 15.09.83. Бюл. Р 34 (72) Бруно Сильвестрини и Леандро

Байокки (Италия) (71) Ациенде Кимнке Риуните Анджелини Франческо A.Ñ.P.À.Ô.Ñ.ï.A. (Италия) (53) 547.779.07(688.8) (56) 1. Патент CIOA Ф 3318905, кл. 85-47,. 05.05.67.

2. Эльдерфилд P. Гетероцикличес кие соединения. М., "Мир", 1961, т. 5, с. 116.

„„SU„„A 5Р С 07 В 231/56//A 61 К 31/415 (54) (57) 1 ° СПОСОБ ПОЛУУМЕНИЯ 2 ЕЕНЗИЛ-3- (,3-ДИИЕТИЛАИИНОПРОПИЛТИО) -2Н. -ИНДАЗОЛА формулн отличающийся тем, что

2-бензилиндазолин-3-тион или его натриевую соль подвергают взаимодействию с З-клорпропил-й,й-диметиламином в среде растворителя, и выделяют целевой продукт.

2; Способ по и. 1, о т л и ч а ю- I шийся тем, что в качестве растворителя используют ксилол.

1042614

Изобретение относится и способу получения 2-бенэил-3" (3-диметиламинопропилтио) -2Н-индазола формулы

5i

10 в избыток водЫ. Масло экстрагируют гексаном. Остаток, полученный после удаления растворителя, превращают в гидрохлорид, как описано в приме35 ре 1.

Выход 1 r (70%); т.пл. 151-152 С.

Пример 3. Смесь, образованная иэ 10 мл 2 н. гидроокиси натрия (0,02 моль), 2,4 r .(0,01 моль)

2-бензилиндазолин-3-тиона, 2 r аликвзта и 15 мл ксилольного раствора, содержащего 1,82 r (0,015 моль) 3- хлорпропил- я,N-диметнламина, кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Органическую фазу отделяют, тщательно промывают водой и сушат. Затем в органический раствор пропускают газообразный безводный хлористый водород, и отделяемый гидрохлорид перекристаллизовывают из

30 изопропанола., Выход 2 r (55,3%),т.пл.150-152 С.

Пример 4. Натриевую союз 2бензилиндазолин-3-тиона (5,26 r, 0,02 моль), полученную согласно

З5 примеру 1, суспендируют в 50 мл ,толуола. Затем добавляют эфирный

;раствор 6,5 г (0,02 моль) п-толуол:сульфоната 3-диметиламинопропанола в 50 мл этилового эфира н смесь ки.пятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 7 ч. По окончании нагревания реакционную смесь экстрагируют 50 мл 2 н. НСВ, водную фазу отделяют и подщелачивают гидроокисью натрия. Выделившееся мас45 ло экстрагируют этиловым эфиром. Полученный эфирный раствор обрабатывают непосредственно эфирным раствором безводного хлористого водорода. Полученный хлоргидрат отфильтро5Q вывают и перекристаллизовывают из этанола.

Выход 44,5 г (87,8В), т.пл.1521530С

УФ-спектр: Ъжа = 304 нм, f =8800„

Выделяя основание и превращая его. в соль соответствующих кислот, получают цитрат, т.пл. 98-101 C (разл.) оксалат, т. пл. 177-179 С; фумарат; который обладает противовоспалительным действием при общих патологических состояниях и может найти применение в медицине.

Известны производные 1-алкил-3,3алкоксииндаэола, такие как бензидамин (1), который обладает фармако- логической активностью.

Известен способ алкилирования тиопирина галоидалкнльным производным с образованием Б -алкильного производного I2j

Целью изобретения является способ получения нового 2-бензил-3-(3-диметиламинопропилтио)-2Н-индазола, который обладает фармакологической активностью.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения

2-бензил-3-(3-диметиламинопропилтио

- 2Н-иидаэола 2-бензилиндазолин-3тион или его натриевую соль подвергают взаимодействию с 3-хлорпропил-Й,й-диметиламином в среде растворителя.

В качестве растворителя преимущественно используют ксилол.

Пример 1. В раствор 3,3 г натрия (0,14 моль) в 350 мп метанола растворяют 34,5 r (0,,14 моль)

2-бензилиндазолин-З-тиона..

Когда растворение эаверыится, ! метанол полностью упаривают при пониженном давлении. на паровой- бане, Полученную сухую натриевую соль суспендируют в 370 мп толуола, содержа-. щего 21,7 r (0,17 моль) 3-хлорпропил;

-К,М-диметиламина. Смесь кипятят при энергичном перемешивании в течение

5 ч, затем охлаждают, органическую фазу промывают водой и упаривают растворитель. Остаток (45,6 r)- слегка желтоватое масло - растворяют в безводном эфире. К полученному раствору добавляют эквимолярное количество безводного хлористого водорода s эфирном растворе. Полученный гидрохлорид собирают фильтрованием и перекристаллиэовывают из иэопропанола. т.пл. 133-135ОС; малеат, .т.пл. 114116 С; мезилат, т.пл. 127-139 С.

П р и и е р 2. В 10 мп абсолютного этанола растворяют 0,095 г (0,0041 моль) натрия. Затем добавляют в указанном порядке 1 r (0,0041 моль) 2-бенэилиндазолин-3-тиона и 0,6 r (0,0041 моль) 3-хлорпропил-диметиламина.

Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и выливают

Выход 3,8 г (52,6%);т.пл,152"153 Се

Пример 5. 6 r (0,025 моль) 2-бензилиндазолин-3-тиона растворяют в 24,3 мл ксилольного раствора, содержащего 12,5% (0,0025 моль)

3-хлорпропил- N,,я-диметиламина. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждают и удаляют . растворитель с помощью декантации.

Клейкий остаток заливают этилацетатом н затирают стеклянной палочкой до тех пор, пока вязкий остаток не закристаллиэуется. Полученное твердое вещество отфильтровывают и пе. 1.

3 . ;1042614 4 рекристаллизовывают из изопропано- - и гомогенатом ткани. Фенилбутазон и ацетилсалициловая кислота также

Выход 5 г (55,5%) > т.пл.151-152.С.. активны по отношению к карагинину

0-

У

П р .и м е р 6. Смесь 2,5 r -.: : но не по отношению к пивным дрожжам (0,012 моль) дициклогексилкарбодиими. — и гомогенату ткани. Активные дозы да, 1 г (0,01 моль) З-диметиламина». . 5 этих двух фармацевтических продукпропанола и 25 мг СССР нагревают: - тов сравнимы с дозами предложенного при перемешивании в.атмосфере аэо-: соединения. та в течение 2 ч при 90 С. Затем : . Таким образом, предложенное соео добавляют суспензию 2,4 r (0,01 моль) . динение проявляет более широкий

2-бензилиндаэолин-3-тиона в 10 мп то- )p спектр противовоспалительного дейлуола. Смесь кипятят с обратным хо-. ствия, чем индометацин, фенилбуталодильииком в течение 9 ч, а затем 3QH и аспирин. Кроме того, по сравразбавляют бензолом и экстраги-,: нению с бенэидамином он имеет более руют 20 мл 2 í, НСР. Кислотн й": заметную противовоспалительную акэхстракт пОдщелачивают*гидроокисью:. : 15 тивность, бензидамин. примерно в натрия, собирают маслянистый оста- два раза менее активен ток и превращают в гидрохлорид ана«, — . Местное анастезирующее действие логично описанному. изучалось с использованием классиВыход 2 r (55,3Ъ); т.пл. 151-153 С., ческого опыта локальной анестезии

Пример 7. Суспензию, содер-.. на глазе кролика и опыта инфильтражащую 12 г (0,0049 моль) 2-бенэилии-, ® ции в хвост мыши. дазолин-3-тиона .и 6,9 г (0,05 моль): С помощью первого метода определякарбоната калия в 120 мп ксилола, ется не только локальная анестезирую. доводят до кипения. Затем медленно:- щая активность, но также и способ(на протяжении примерно 30 мин) до-.. - ность к проникновению через слизисбавляют 24,3 мл 25%-ного раствора, . 25 тые оболочки, с помощью второгоЗ-хлорпропил-Ч,Й-диметиламина ...;. .анестезирующая активность незави(:0,05 моль) в ксилоле. Смесь кипятят- симо от способности к проникновению в течение 3 ч, затем охлаждают и . через ткани, поскольку фармацевти-, промывают водой. Остаток, который йо - ческое соединение инъецируется лучается после удаления раствори- - 3p внутрь тканей.

1 теля, превращают в гидрохлорид ана- Значительное приближение данных логично примеру 1. ::,.- .. друг к другу свидетельствует î cito-.

Выход 10 r {55,33), т.пл.150-151.С. собности к проникновению фармацев ОСпектр флуоресценции предложен-, : тического агента через ткани. Предного соединения в водном растворе"-. -, З5 ложенное соединение активно в обоих в 100 раз менее интенсивен (бензид- опытах в одной и той же концентраамин: воэбуждение при 311 нм, эмйс-"", ции(0,1Ъ). сия — при 360 нм, соединение (1): Активность и способность к проник возбуждение при 320 нм, эмиссия при новению бензидамина в два раза меиь395 нм). ше.

Противовоспалительная активность. 4О В тех же самых эксперименталь- . предложенного соединения изучалась, ных условиях индометацин, фенилс использованием метода плантарного, бутазон и ацетилсалициловая кислОотека у крыс согласно методике Винте; та оказываются полностью лишенными ра к др. В дополнение к карагинину в локального анестезирующего дейсткачестве флогогенных агентов исполь- 45 вия. зовались пивные дрожжи (5Ъ) и гомо- Параллельно с изучением локально генат соединительной ткани. В качест-. анестезирующего действия изучался ве сравнительных продуктов исполь-.. " локальный раздражающий эффект, котозовались ацетилсалициловая кислота:,: рый проявляется в виде отека и пофенилбутазон, индометацин и бенэид : 5О краснения глаза у кролика и хвоета амин. Предложенное соединение назйа.- .: У мыши

Ф чали орально за 30 мин до инъекции --" Предложенное соедийение не вызва" раздражающего агента. На всех трех =- -. †.-- ло какого-либо местного раздражения используемых раздражающих агентах,- даже при дозах в два раза более выпредложенное соединение проявило ., . 55 .соких, чем дозы, которые обнаружистатически значимый противовоспали-. ., вают локальные анестезирующие эффектельный эффект начиная от дозы .:"-", ты.

60 мг/кг (через рот). при более вы-"-.-. В случае с бензидамином наблюдасоких дозах эффект увеличивается,,"- = :;,: лось частичное совпадение доз, окаобнаруживая хорошую взаимосвязь до =" :: зывающих локальное анастеэирующее за — эффект.

Т бО действие, и доз, вызывающих раздраБенэидамин оказался активным -:. -",. :: жение. при более высоких дозах, при соот-:..-: . При изучении дезинфицирующего ношении 1:2. Индометацин активен . действия применялся обычный тест с только в опыте с карагинином и неак- чашкой с твердой культуральной сретивен в опытах с пивными дрожжами 65 дой. Изучались следующие микроорга1042614

Составитель Т. Якунина

Техред И.Гайду Корректор О.Тигор

Редактор Л. Веселовская

Заказ 7158/60 Тираж 418

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 визави Escherichia coli, streptococcus aureus u faecalis, Klebsiella

pneumoniae, Pseudomonas aегоuginosa, Candida albicans, Aspergillus niger, Saccharomices сегеvisiae.

Предложенное соединение оказы- 5 вало неспецифичное противомикробное действие, т.е. дезинфицирующее, начиная с концентрации 0,053. Вензидамин обнаружил аналогичный эффект (в качественном и количественном >0 отношении), фенилбутазон, индометацин и ацетилсалициловая кислота оказались неактивными.

Ульцерогенное действие (способность вызывать образование язв).

Предложенное соединение не оказы вает ульцерогенное действие вплоть до дозы 250 мг/KI per os при изучении на крысах.

Таким образом, фармакологические данные показывают, что 2-бензил-3-(3-диметнламинопропилтио 2Н-индазол обнаруживает, главным образом, противовоспалительную активность, он отличается от так называемых аспиринообразных агентов как отсутствием ульцерогенных эффектов по отношению к слизистой оболочке желудочнокишечного тракта, так и основной активностью при местном применении.