К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (57) 1 (21) 3412452/04 (22) 26.03.82 (46) 30.1293 Бюл. Йа 47-48 (71) Всесоюзный научно-исспедователы:кий химико-фармацевтический институт им,Серго Орджоникидзе; Винницкий медицинский институт имН.И.Пирогова (72) Гринев АН„. Зотова СА; Трофимов ФА; Цышкова НГ„Гололобова Т.М„Стопярчук АА; ГаленкоЯрошевский ПА; Сторожук БГ„Слободянюк Т.Н„.

Белозеров АВ„. Стопярчук ВА (54) ПРОИЗВОДНЫЕ 5-0КСИБЕНЗОФУРАНА, ОБЛАДАЮЩИЕ МЕСТНОАНЕСТЕЗИРУЮЩИМ, ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИМ, ПРОТИВОФИБРИЛЛЯТОРНЫМ, ПРОТИВОСУДОРОЖНЫМ И ПРОТИВОКАТАЛЕПТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ (е> БЛ1 ип 1045ÄÄ4 Ь1 (51) С97В497 9 С 7Р 13 9б

С979 97 81 79 7

А61К31 34

1045584

НО .- Р1 вЂ” СН Я

Я2СН2Н2, (1а) (1б); (1в) («): (1е) Предлагаются новые химические соединения, производные 5-оксибензофурана, обладающие Местноанестизирующйм, противоаритмическим, противофибрилляторным, противосудорожным и противокаталептическим действием.

Указанные свойства позволяют предполагать возможность применения этих соединений в медицине.

Известны 4,5-бисаминометильные производные.5-оксибензофуранов, обладающие местноанестезирующим, антиаритмическим и спазмолитическим действием, Однако эти соединения обладают недостаточно высокой метноанестезирующей и антиаритмической активностью.

Известны также лекарственные препараты, такие как анестезин и дикаин, обладающие анестезирующим действием, кордарон и хинидин, обладающий противофибрилляторным действием и мидантан, обладающий противокаталептическим действием, Однако эти препараты обладают недостаточно высокой активностью.

Целью изобретения является, во-первых, рясширение арсенала средств воздействия на ? ивой организм, à во-вторых, повышение биологической активности.

Ыта цель достигается новой химической структу=: зй. с- исываемой общей формулой 1 где R=C6H6, R )=-COOC2H6, Rz=-CHzN(CHa)2 х СНзЯОзН

Р С6Н6 8>=COOC2H6

Rg=CHyN(CHa)2 х HCI

В=С6Н5, К1=С6Н5, R2=-С H2N(C Н ф

R=CN, R>=COOCzHs;

Rz=H

Р=-С6Н6; R)=COOCyH6, (2 СН2И " Н -1 (1д) или R=C6H6, В1=COOCzH6;

R2 CH2N Oх НС1 обладающей местноанестезирующим действием.

Кроме того, эта цель достигается соединениями общей формулы I, где при R = C6H6 и R t = СООСрН

В2 г з на чает C H2N(C H3)Q х СН зЯ ОзН

СН2И(СНз)2 х HCI, СН2Я х Н(1

2 1/О ", или Я=Я1=С6Нз и х

Й =СНгй(С Нз)г, которые обладают местноанестезирующим и противоаритмическим действием.

Кроме того, эта цель достигается соединениями общей формулы 1, где при R = С6Н6 и R> = COOCzH6

R2 означает CH2N(CHgg х HCI или

СН И(СНз) х СНзЯОН, которые обладают местноанестезирующим и противофибрилляторным действием.

Кроме того, эта цель достигается соединениями общей формулы 1, где при R = С6Н6 и R> = СООС2Н6

И2 означает „Н2И х НС1 или

CH2S P H@1

/ 1 которые обладают местноанестезирующим,противосудорожным и и ротивокаталептиче=. ским действием.

Соединения общей формулы 1 получают взаимодействием бромметильного производного с нуклеофи7 ьным реагентом и аминометилированием.

Соединения 1а, 1б, 1д и 1е получают взаимодействием 2-фенилтиометил-3-карбэтокси-5-оксибензофурана с соединением общей формулы 2 в среде органического растворителя, например диоксана, при кипячении с последующей обработкой реакционной смеси

45 эфирным раствором хлористого водорода и выделением соединения 1б, 1д или 1е или обработкой метансульфокислотой и выделением соединения 1а, . Исходный 2-фенилтиометил-3-карбэ "

50 токси-5-оксибензофуран является новым . соединением и его получают обработкой 2бромметил-3-карбэтокси-5-ацетоксибензо фурана калиевой солью тиофенола в среде низшего спирта с последующим дезацетилированием образующегося 2-фенилтиометил-3-карбэтокси-5-ацетоксибензофурана соляной кислотой при кипячении.

Соединение 1 г получают взаимодействием 2-бромметил-3-карбэтокси-5-ацетоксибензофурана с роданистым калием при

1045584 комнатной температуре в среде ледяной ук- - Найдено, %: С 65,45; Н 6.23; N 3.65. сусной кислоты с последующим дезацетили- C21 23NSO4 рованием образующегося Вычислено, %: С 65,40; Н 6,03; N 3,63.

2-роданометил-3-карбэтокси-5-ацетоксиб Раствор 1,92 г (0,005 моль) 2-фенилтиоензофурана соляной кислотой при кипяче- 5 метил-3-карбэтокси-4-диметиламинометилнии. 5-оксибензофурана в 10 мл ацетона нейтраСоединение (1в) получают путем взаи- лизуют 0,48 г (0,005 моль) метансульфокисмодействия 2-фенилтиометил-3-фенил-5-ок- лоты. В ы и а в ш ий осадок отделяют, сибензофурана с бисдиметиламинометаном перекристаллизовывают иэ смеси ацетоне среде диоксана при кипячении. 10 этанол-эфир.

Исходный 2-фенилтиометил-3-фенил-5- Получают 1,6 г(66,6%) метилсульфоната оксибензофуран является новым соеди- 2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметила нением и его получают обработкой минометил-5-оксибензофурана (1а) в виде

2-бромметил-3-фенил-5-ацетоксибензофура- кристаллов белого цвета. растворимых в вона калиевой солью тиофенола при комнат- 15 де, спирте, нерастворимых в ацетоне, т.пл. ной температуре в среде низшего спирта с 141,5-142 С; последующим дезацетилированием образу- Найдено. : С 54,80; Н 5,60. ющегося 2-фенилтиометил-3-фенил-5-ацетокси- C22H27NO7S2 бензофурана соляной кислотой при кипячении. Вычислено, : С 54,87: Н 5,65.

Пример1. Получение метилсульфона- 20 Пример 2. Получение гидрохлорида та 2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диме- 2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-диметила. тиламинометил-5-оксибензофурана (1a). минометил-5-оксибензофурана (1б).

А. Получение исходного соединения В условиях, аналогичных примеру 1, 2-фенилтиометил-3-карбэтокси-5-оксибен- получают 2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4зофурана. 25 диметиламинометил-5-оксибензофуран осК раствору 1,12 r (0,02 моль) едкого нование, спиртовой раствор которого кали в 50 мл абсолютного этилового спир- нейтрализуют эфирным раствором сухого та при перемешивании и комнатной тем- хлористого водорода. Выделяют соответстпературе последовательно добавляют 2,04 мл вующий гидрохлорид. (0,02 моль) тиофенола и раствор 6,82 r 30 После перекристаллизации из этанола (0,02 моль) 2-бромметил-3-карбэтокси вЂ” 5- получают 82% гидрохлорида 2-фенилтиомеацетоксибенэофурана в 35 мл абсолютного тил-3-карбэтокси-4-диметиламинометил-5 этилового спирта. Перемешивание продол- -оксибензофурана в виде кристаллов белого жают 3 ч, затем добавляют 20 мл концентри- цвета. растворимых в спирте, горячей воде, рованной соляной кислоты, реакционную 35 т.пл. 205-206 С. массу кипятят 1 ч. охлаждают и выливают в Найдено, : С 59,41; Н 5.82; N 3,39. воду. Выпавшие кристаллы отфильтровыва- C21H24CINSO4 ют, промывают водой, сушат и перекристал- Вычислено, %: С 59,79; Н 5.71; N 3.34, лизовывают из смеси бензол-гептан. Пример 3. Получение 2 -фенилтиомеПолучают4,8 г(73,2%) 2-фенилтиометил-3- 40 тил-3-фенил-4-диметиламинометилбензоф карбэтокси-5-оксибензофурана в виде кри- урана (1в). сталлов желтого цвета, растворимых в спирте, В условиях, аналогичных примеру 1, полнерастворимых в воде, т.пл, 117 вЂ” 118"С. учают 2-фен илтиометил-3-фенил-4-димеНайдено, %: С 65,63; Н:4,89; $9,75. тиламинометил-5-окси-бензофуран. Выход, С1аН1504$45 считая на исходный 2-бромметил-3-фенилВычислено, %: С 65,84; Н 4,92; S 9,76. 5-ацетоксибензофуран, составляет 30,4%, Б, Получение целевого продукта вЂ” ме- т,пл. 95 вЂ” 96 С (из этанола), Целевой продукт тилсульфоната 2-фенилтиометил-3-карбэ- представляет собой кристаллическое вещетокси-4-диметиламинометил-5-оксибензо- ство, белого цвета, растворимое в спирте, фурана. 50 ацетоне, нерастворимое в воде.

Раствор 2 г (0,006 моль) 2-фенилтиометил- Найдено, %: С 73,81; Н 5,60.

3-карбэтокси-оксибензофурана в 20 мл сухого C24H23NO2S диоксана кипятят 3 ч с 0,9 мл бисдиметилв- Вычислено, %: С 74,00, Н 5,95.. минометана. Диоксан(1/2 объема) упаривают Пример 4. Получение 2-роданометилв вакууме и остаток выливают в воду. Выпав- 55 3-карбэтокси-5-оксибензофурана (1 r). шие кристаллы отфильтровывают, промыва- К раствору 6,82 г (0,02 моль) 2-броммеют водой с этиловым спиртом и сушат, тил-3-карбэтскси-5-ацетоксибензофурана в

Получают 56,8% 2-фенилтиометил-3- 20 мл ледяной уксусной кислоты прибавлякарбэтокси-4-диметиламинометил-5-окси- ют 3,3 r (0,034 моль) роданистого калия и бензофурана, т,пл. 68-69 С (из спирта), оставляют на 12 ч при 20=25ОС. Реакцион1045584

50 ную массу разбавляют водой, выпавший осадок отделяют и перекристаллизовывают иэ изопропилового спирта.

Получают 5,7 r (89,5%) 2-роданометил-3карбэтокси-5-ацетоксибензофурана в виде кристаллов кремового цвета, растворимых в спирте, ацетоне, нерастворимых в воде, т,пл, 132 вЂ” 134 С.

Найдено, %; С 56,39; Н 4,16.

CaNOsS

Вычислено, %: С 56,42; Н 4,10.

Полученный продукт дезацетилируют кипячением с 2,5 мл концентрированной соляной кислоты в этиловом спирте (25 мл).

Получают 95% 2-роданометил-3-карбэтохси-5-оксибензофурана, кристаллы кремового цвета, растворимые в спирте, уксусной кислоте, этилацетате, нерастворимые в воде, т,пл. 148 вЂ” 150 С (из водного изои ропа нала) ..

Найдено, %: С 56,34; Н 4,25; S 11,16, С1зН1i М0$

Вычислено, %: С 56,31; Н 4,00, S 11,56.

Пример 5, Получение гидрохлорида 2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-пиперид инометил-5-оксибензофурана (1д).

В условиях, аналогичных примеру 1, .получают гидрохлорид 2-фенилтиометил-3карбэтокси-4-пиперидинометил-5-оксибен зофурана иэ 8,2 г (0,025 мл) 2-фенилтиометил-3-карбэтокси-5-оксибензофурана и 6 мл (0,03 моль) биспиперидинометана с посл»дующей нейтрализацией образующегося основания эфирным раствором хлористого водорода, После перекристаллизации иэ смеси ацетон-этанол-эфир получают 8,5 r (73,5%) гидрохлорида 2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-пиперидинометил-5-оксибензофурана ввиде кристаллов белого цвета, растворимых в спирте, горячей воде, нерастворимых в ацетоне, т.пл. 193-194 С.

Найдено, %: С 62,04; Н 6,11; CI 7,95.

С24Н28ОЙ048

Вычислено, %: С 62,39; Н 6,11; О 7,67.

Пример 6. Получение гидрохлорида

2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-морфолинометил-5-оксибензофурана (1е).

В условиях, аналогичных примеру 1, получают 60,3 гидрохлорида 2-фенилтиометил-3-карбэтокси-4-морфолинометил-5оксибензофурана, кристаллы кремового цвета, растворимые в спирте, горячей воде, т.пл.

193-194 С (из смеси ацетон-метанол).

Найдено, : С 59,57; Н 5,46.

СззНжО ЧОвЯ

Вычислено, %; С 59,54; Н 5,65.

Испытания биологической активности соединений общей формулы 1.

2 -ном крахмальном клейстере в желудок.

Показатели токсичности вычисляли по

Г.Н,Першину, Поверхностную анестезию исследовали на роговице глаз кроликов по Ренье. Соединения, нерастворимые в воде, готовили на ваэелиновой основе, растворимые вЂ” на дистиллированной воде. Раздражающее действие веществ исследовали на глазах кроликов. Местноанестеэирующую активность нерастворимых соединений сравнивали с анестезином, растворимых вЂ” с дикаином, Названные препараты наиболее широко используются в качестве средств терминальной анестезии. Местнообезболивающее действие наиболее активного соединения (1б) исследовали также с помощью электроэнцефалографии (ЭЭГ) в опытах на кроликах, которым вживляли электроды в головной мозг. Активный электрод лобного .отведения располагался соответственно проекции передней сигмовидной извилины, Подкорковые электроды. вводили в заднее вентральное ядро таламуса, передний гипоталамус и ретикулярную формацию среднего мозга, ЭЭГ записывали на электроэнцефалографе фирмы

"AIvas", Регистрировали исходную ЭЭГ, затем для определения реакции животного на боль в области грудной клетки срезали поверхностный слой кожи площадью 2 х 2 см и спустя 1-2 мин записывали ЭЭГ. По истечении 15=25 мин повторно регистрировали

ЭЭГ и в случае восстановления ее на рану наносили 10%-ную мафенидовую мазь (состоящую из полиэтиленоксидной основы и мафенида ацетата), которая, как известно, обладает выраженным противомикробным действием, однако способна через 10-15 мин после смазывания раны вызывать сильную боль, постепенно затихающую через

45-60 мин, После нанесения на рану мафенидовой мази ЭЗГ записывали через 5, 10.

15, 20, 30, 40 и 60 мин, В дальнейшем последовательность опытов была аналогична описанным выше, только в 10%-ную мафенидовую мазь добавляли соединения

16 с таким расчетом, чтобы концентрация его составляла 0,5%.

Противокаталептическую активность определяли по способности соединений предупреждать развитие у белых крыс (120) акинетико-ригидного синдрома (каталепсии), вызываемого внутрибрюшинным введением трифтазина (1,5 мг/кг) галопе1045584

55 ридола (1 мг/кг). Полученные данные сопоставляли с мидантаном, который широко используется при лечении паркинсонизма и может служить эталоном противокаталептической активности.

Противоаритмическое действие веществ исследовали на аконитиновой модели аритмии в опытах на 80 крысах, противофибрилляторную активность определяли в опытах на 25 кошках. Фибрилляцию желудочков сердца вызывали путем нанесения прямоугольного электрического импульса в уязвимый период электрокардиограммы. Порог определяли до введения препаратов и после их введения на 5, 15, 30 и 40 мин.

Противоаритмическую активность данных соединений сравнивали с хинидином и производным бензофурана вЂ” кордароном.

Противосудорожные свойства веществ исследовали с помощью теста максимального электрошока в опытах на 85 мышах.

Противосудорожное действие изучаемых веществ сравнивали с аналогичным эффектом фенобарбитала. О влиянии соединений на адренергические и дофаминергические процессы судили по действию на продолжительность фенаминовой стереотипии.

Результаты опытов подвергали статистической обработке, используя ЭКВМ "Искра-125".

Результаты исследований.

При изучении токсичности соединений общей формулы I растворимые и слаборастворимые в воде вещества (1а, 1д и 1e) вводили мышам внутрибрюшинно в виде

1ф,-ных растворов. Нерастворимые соединения (16, 1в и 1г) вводили внутрижелудочно .на 2ф,-ном крахмальном клейстере. Поверхностную анестезию изучали в опытах на роговице глаз кролика.

Результаты представлены в табл,1, где приведенные данные по анестезирующей активности являются средними арифметическими, вычисленными из 5 вЂ” 7 опытов.

Как видно из приведенных в табл.1 данных, поверхностную анестезию проявляли все изучаемые соединения, а наиболее выраженный местноанестезирующий эффект вызывали соединения 1а и 16. Следует отметить, что все исследуемые производные бензофурана превосходили по активности анестеэин. При сопоставлении средних эффективных концентраций (ЕК 0) наиболее активных соединения и анестезина. приготовленных на вазелине в виде мзэи, оказалось, что соединение 1а превосходит анестезин в 165.8 раза. а соединение 16вЂ” в 20,7 раза. Результаты приведены в табл.2.

При сравнении соединения la, хорошо растворимого в воде. с дикаином установлено, что соединение 1а активнее дикаина в

6,89 раза и менее токсична в 3,1 раза. Результаты приведены в табл.3.

В- опытах с использованием метода

ЭЭГ установлено, . что на механическое повреждение кожи кролики реагировали преимущественно (трое иэ четырех) генерализованной активацией биопотенциалов (БП) мозга во всех исследуемых отведениях, а у одного из них имело место угнетение БП, преимущественно в гипоталамусе. Восстановление ЭЭГ наблюдали через 20-30 мин после повреждения кожи. Смазывание раны

10ф,-ной мафенидовой мазью вызывало через 10 вЂ” 20 мин изменения БП близкие к тем, которые имели место при повреждении кожи, однако они были менее выраженными и наблюдались в течение 25-.40 мин. Смазывание ран 10 -ной мафенидовой мазью, содержащей 0,5 соединения 16 не вызывало заметных изменений- ЗЭГ Ао.ñðàâíåíèþ с теми, которые наблюдались при нанесении на раны мафенидовой мази без анестетика.

Из известных 4,6-бисаминометильных . производных 5-оксибензофурана, обладающих местноанестезирующим действием, наиболее подходящим является гидрохлорид

2-фен ил-3-карбэтокси-4,6-бис-(диметилами наметил)-5-оксибенэофурана (lla). Так, он имеет по сравнению с другими соединениями этой же группы наиболее высокий индекс анестезии при поверхностном обезболива-, нии (34,0+1,19). Однако в этом уступает лекарственному препарату дикаину. для которого индекс анестезии при том же виде обезболивания составляет 96,0+3.23.

При сопоставлении этого показателя для соединения Ila, дикаина и одного иэ соединений формулы I, а именно соединейия 1а (см. табл.3), графа "Относительная активность", видно, что соединение 1а превосходит по местноанестезирующей активности как соединение Па, так и дикаин, причем последний вЂ” в 6;89 раза.

Исследование противоаритмической активности производных бензофурэна формулы 1 на аконитиновой аритмии показало, что соединения 1а, 16, 1в, 1д и 1е превосходят по противоаритмическому эффекту кордарон и хинидин, взятые в оптимальных дозах (см. табл.4).

Наиболее активными соединениями из известных 4,6-бисаминометильных производных 5-оксибензофурана, обладающих противоаритмическим действием. являются гидрохлорид 2-метил-З-карбэтокси-4,6-бис12

1045584

Таблица 1

Токсичность для мышей (ЛДю) и местноанестезирующая активность производных бенэофурана формулы 1 и анестезина при поверхностной анестезии в опытах на роговице глаз кроликов, (диметиламинометил)-5-оксибензофурана (IIá) и дицитрат 2-фенил-4,6-бис-диэтиламинометил)-5-оксибензофурана (I le). Соединения llá и lls в дозе 20 и 7 мг/кг соответственно оказывают противоаритмическое действие.у 4 крыс из 7. Испытуемые соединения 1а, 16, 1в, 1д и 1 е (см. табл.4) при аконитиновой аритмии превосходят по противоаритмическому эффекту лекарственные препараты кордарон и хинидин, взятые в оптимальных дозах (10 мг/кг).

Например, соединения 1а и 16 в дозе 1 мг/кг снимают аритмию у 9 крыс из 10. Что касается сопоставления противоаритмической активности соединения общей формулы 1 с соединениями Пб и Ilá превосходят; а соединения 1в, 1д и 1е сопоставимы с этими соединениями.

При изучении противофибрилляторной активности порог фибрилляции желудочков сердца кошек повышался при введении соединений 1а в 1,5 раза, продолжительность эффекта 15 вЂ” 30 мин. Исходное значение порога фибрилляции желудочков сердца принято за 1. Соединение 16 вызывало повышение порога фибрилляции желудочков в 5 раз продолжительностью 70-90 мин, что значительно превосходит аналогичное действие хинидина и кордарона (см. табл.4).

Выраженное противосудорожное действие на модели максимального электрошока у мышей оказывали соединения 1д и 1е.

Они же в дозах 10 ЛДщ оказывали противосудорожное действие и при коразоловых судорогах. По противосудорожной активности на модели максимального электрошока они превосходили эффект фенобарбитала (см. табл.5).

Соединения 1д и 1е проявляли противокаталептическое действие на модели гало5 перидоловой и трифтаэиновой каталепсии (см табл.6). Противокаталептическая активность этих соединений при галоперидоловой каталепсии была выше, чем мидантана.

По механизму противокаталептического

10 действия соединения 1д и 1е можно отнести к веществам, способствующим адренергическим и дофаминергическим влияниям. В пользу этого предположения свидетельствуют опыты на крысах, у которых они увели15 чивали продолжительность фенаминовой стереотипии в 1,5 вЂ” 2 раза, Таким образом, соединения 1а вЂ” 1е обладают местноанестеэирующим действием, 20 превосходя эффект анестезина, а.также известные соединения аналогической структуры. Соединения 1а, 16, 1в, 1д и 1е обладают противоаритмическим действием, а соединения 1а, 16 вЂ” противофибрилляторным

25 действием, превосходящим эффект кордарона и хинидина. Соединения 1д и 1е проявляют противосудорожную активность, превосходящую активность фенобарбитала, а также противокаталептическую актив30 ность, сопоставимую с эффектом мидантана. (56) Авторское свидетельство СССР

N. 677325, кл. С 07 0 307/80, 1977.

35 Машковский М.Д. Лекарственные средства. 4.: Медицина, 1977, т. 1, с. 288, 399, 372, 28. 154, 13

1045584

Продолжение табл. 1

Анестезия

ЛДцо, мг/кг

Концентрация соединения

Соединение индекс Ренье длительность, мин наступление, мин

0,125

1б . 129 0

0,25

0,5

975,0

1000,0

1,0

0,5

1г

1,0

0,25

12.4+0,56

1090,4+12,6

50,6+1,13

1д 147,5

10,7+0,68

495,0+8,5

1085,0+14,8

0,5

45,2+1,18

53,7+2.05

1,0

5,8+0,34

1е

360,0

0,25

0,5

0,75

1.0

2,5

Анестези н 755,2

5,0

1,0

* вЂ”. отсутствие раздражающего действия.

** вЂ” гиперемия коньюктивы век.

*** вЂ” гиперемия коньюктивы век, мигательной перепонки, края век и склеры в течение

30-300 мин.

Таблица 2

Сравнительная характеристика соединений 1а, 16 и анестезина при поверхностной анестезии в опытах на роговице глаз кроликов

7,2+0,28

6,1+0,56

3.9+0,32

15,0+1,3

7,5+0,42

6,8+0,67

1,5+0,2

3.3+0,28

2,9Ю,36

2,4+0,41

34,1+1,43

42,6+1,1,16

54,8+0,93

25,4+1,31

15,6+0,96

46,3+1,14

55,0+1,04

31,2+1,64

44,2+0,83

54,7+1,29

328,4+44,6

629,2+83,7

1263,6+69,6

220,0+5,2

135,04,8

965.0+8,9

1097,0+12,5

362,4+18,5

797,6+34,3

1212,0+62,6

Раздражающее действие при- коньюктивальном введении

1045584

1б

Таблица 3

Таблица 4

Противоаритмическая активность и противофибрилляторное действие производных бенэофурана, кордарона и хинидина.

Таблица 5

Противосудорожная активность соединений 1д, 1е и фенобарбитала при максимальном электрошоке у мышей, Сравнительная характеристика 1 (>-ных водных растворов соединения 1а и дикаина при поверхностной анестезии в опытах на кроликах

1045584

Таблица 6

Противокаталептическая активность соединений 1д, 1е и мидантана при галоперидоловой и трифтаайновой каталепсии

Формула изобретения ио

1. Производные 5-оксибензофурана общей формулы 5

И 6R х HCl

CH„N

R CH Н

2 2

О х IICl

С6Н5 R1 = COOCzH5, В=СН N

2 2 х HCl

R CH N

2 2

О х IIC1

il0

35. l. обладающие местноанестезирующим действием.

2. Производные 5-оксибенэофурана общей формулы где при R = C6H5 и R1 = COÎSzH5 где R С6Н5, R1 COÎCzH5, Rz = CHz N (СНз)г СНз $0зН;

R = С6Н5, Й1 = COOCzH5

Rz = CHz N (СНз)г НС1; = С6Н5, И1 = С6Н5

Йг = СНгИ(СНз)г;

R = CH, R1 = СООСгн5, йг= Н;

С6Н51 R1 = СООСгН5, где при R = С6Н5 и R = COOCzH5

Rz означает СНг N (СНз)г - СНз S озН, ® СНг М(СНз)г - HCI, 25 или R = R1 = C6H5 u Rz = СНгй (CHa)z, обладающие местноанестеэи рующим и противоаритмическим действием.

3. Производные S-оксибенэофурана общей формулы

1045584

СН И НСi

CH W О HC1

10 где при R =-СвН и R1 = COOC2H5

Rz означает

Составитель А. Гринев

Техред M. Моргентал

Редактор 8. Кузнецова

Корректор С. Патрушева

Заказ 3465

Тираж .. Подписное