Способ получения производных рифамицина

Авторы патента:

A61K31/395 - с атомами азота в качестве гетероатомов, например гуанетидин, рифамицины (рифампин A61K 31/496)

СПОСОБ-ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ РЙФАМИЦИНА общей формули 1«3 Нз НО н н,со If V MSiRj (Н, где Y - COCH.J, R метил или изопропил , или R и 2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, обра ,зуют пиперидил, гЧорфолино, гексагид .роазепинил, пирролидин или 4-метилпиперазинил , отлич ающийся ,тем, что раствор соединения общей формулы dH, dH, JURi NH где У имеет указанное значение, в дихлорметане или тетрагирофуране подвергают взаимодействию при ( с хлорформиминохлоридом общей формулы CHCL «1 / R l4 где R и R2 имепт указанные значе Ч1 ния, в присутствии триэтиламина,за00 тем реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и выделяют со целевой продукт кристаллизацией из органического растворителя, например петролейного эфира.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОЮИТЕТ СССР

Il0 ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТY

Ы.)г;гО „.K ф

ЖИ

-- У. Cl б (21) 3232526/23-04 (22) 23 ° 01.81 (31) 8004848 (32 ) 13. 02. 00 (33) Великобритания (46) 07.10.83. Вил. Р 37 (72) Леонардо Марзили, Джованни Франчески и Аурора Санфилиппо (Италия) (71) Фармиталиа Карло Эрба С.п.A. (Италия) (53) 547.898:66(088.8) (56 ) 1. Патент СССР по заявке

В 2421894/23-04, кл. С 07 D 498/08, 1 976. (54 ) (57 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ РИФАИИЦИНА общей формулы где Y - COCH, R„и Р - метил или изопропил, или гг „и >2 вместе с атомом азота, с которым они связаны, обра,зуют пиперидил, морфолино, гексагидроазепинил, пирролидин или 4-метилпиперазинил, о т л и ч а-ю шийся

„„Я0„„1047391 А зб„ С 07 в 498/08// А 61 к 31/71,тем, что раствор соединения общей формулы (. Б3 где Y имеет указанное значение, в дихлорглетане или тетрагирофуране подвергают взаимодействию при(-40) -.

0 C с хлорформиминохлоридом общей формулы где R „и R > имеют указанные з начения, в присутствии триэтиламина,затем реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и выделяют целевой продукт кристаллизацией из органического растворителя, например петролейного зфира.

1047391

Изобретение относится к способу получения новых производных рифамицина, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Цель изобретения - пол.чение новых полезных соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм, Известен способ синтеза веществ, основанный на .известной реакции формилирования аминов (1 ).

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных рифамицина обцей формулы (1) 20 сн о

b 25 где Y -, СОСН, R и Н < вЂ” метил или

1 изопропил, или R и R вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперидил, морфолино, гексагидраазепинил, пирролидил или 4-метилпиперазинил, заключающемуся в том, что соединение формулы (II) 35

40 бн где Y и леет указанное значение, в дихлорметане или тетрагидрофуране подвергают взаимодействию при -40

0 С с хлорформиминохлоридом обцей о формулы (III).

СЯС1

>1 (( х 61 г где R „и R> имеют указанные значения, в присутствии триэтиламина, затем реакционной смеси дают,нагреться до комнатной температуры и вы- i деляют целевой продукт кристаллиза- 60 цией из органического растворителя, например петролейного эфира.

Соединения рифаглицина изобретения обладают антибактериальным дейсгвием против грамположительных и грамотрицательных бактерий и против. Mycoba, terium ТиЬегси1оз1я. Соединения общей формулы (I) представляют собой желто-оранжевые твердые вещества.. Они обычно растворимы в большинстве органических растворителей, таких как хлорированные растворители, спирты и с Тожные эфиры и частично растворимы в ароматических углеродах. Соединения обцей формулы (I) обычно растворимы в водных растворах при рн в пределах 7-8. Соединения рифамицина изобретения. ложно смешивать с.фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем и получать таким образом фармацевтические композиции. Соединенич изобретения как таковые или в виде таких композиций могут быть использованы для введения в удобных дозированных формах.

В примерах атомы углерода в спектрах ЯМР.обозначены согласно правилам IUРАС.

Пример 1. 3-Амино-4-деокси-4-амино-3,4-имидазолил-.(3 H ) вЂ” (2 (N-пиперидил)) рифамицин SV.

8 г 3-амино-4-деоксо-4-имино-рифамицина 6 растворяют в 100 мл дихлорметана, добавляют 7 мл триэтиламина и раствор охлаждают до -40ОC. Раствор 8 г хлорпиперидилформиминохлорида в 50 мл дихлорметана по каплям приливают к первому раствору и температуру смеси поддерживают при -40 С в о течение б 0 мин. Раствор осторожно нагревают до комнатной температуры, промывают разбавленной уксусной кислотой, а затем водой. После высунивания с помощью безводного сульфата

° натрия раствор концентрируют до.объема 30 мл. Добавляют 10 мл петролейного эфира и оставляют раствор кристаллизоваться. В резулЬтате получают

0,6 r оранжевого соединения общей формулы (I), где Y вЂ” СОСН3 и ЧН„Н пиперидил.

ПМР (СВС1 ): -0,35 (а, СН -C(22))

0,4ЗЗ" Са, сн -c(20)3; 0,88 fa, с -с(16)) р 1,0 «Г(а, сн -c(18)J;

1,82 к(.=; сн -с(2)7; 2,00дфй, сн -соо-c(21) ; 2,1 1 d $, CH -с(12)1 ; 2,19 s, сн -с(4 ) р 3,04d+, сн -03; г

6uвЂ”

3, 3-8,8d fm, вЂ” 1(4,6-5,4 д (m, Сй С(21)Н и С(24)Н); 6,0-6,6 д (m

С(13) Н; С (14) Н; С(15) Н и С(25)Н

8,90d(s,, 1 (3 ) н); 13) 07 с (Б,с(5)Он с(6)сн j.

МС: 804 (И ).

Пример 2. 2-Амино-4-деокси-4-амино-3,4-имидазолил-(3 Н)-2 -морфолинорифамицин SV.

3 г 3-амино-4-деоксо-4-имино-рнфамицина 8 растворяют в 100 мл тетрагидрофурана. Добавляют 10 мл триэтиламина, температуру снижают

1 047391 до О С и небольшими порциями добавляют 8 г хлорморфолиноформиминохлорида. После перемешивания в течение

60 мин ин при О С и 120 мин при комнатной температуре раствор по каплям приливают к 6600,m вож соде 5 щей 15 мл уксусной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, а затем растворяют в . 500 мл диэтилового эфира.. Органический раствор экстрагируют Фосфатным буФерным раствором при рН 7,5, После этого водную фазу подкисляют до рН б уксусной кислотой и экстрагируют дихлорметаном. После промывания водой и высушивания безводным сульфатом .натрия дихлорметановый раствор концентрируют до объема

10 мл мл и затем добавляют 30 мл петролейного эфира. В результате получают 0,45 г сырого продукта, который 20 затем очищают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя смесью хлороформ:метанол 96 :4. Выход 0,400r соединения общей Формулы (Х), где

Y вЂ” СОСН3 и НН„Н - морфолиногруппа. 25 пмР(СОС1,): -0,49 d"(1, си c(22));

0,33 d (а, сн -c(20 )3; 0,87/(а, сн>-с(16)g; 1,01 d" (1, сй -с(18)1

1,00d(s, снз- с(2Д; 2,00 dÃ (Б, СН -СОО-С(21)1; 2,10d (Б, CH -С(12));

2, 2 д" s, сн -с(4); 3,03сГЗ(Б,CH -О); н-Сн,, 3 2 4,1mК . 4,6-5,4 d (m, 2

2 35

С(21)H иC(2: H; 6,0-6,бgm,С(13)Н, С(14)Н, С(15)Н и С(25)И1; 8,57д (ЬБ, : н(З )н ; 12,27 и 13,60 8 (bs, с(5)он

c(6)oH1 °

МС: 806 (М )- 40

П р и и е р 3. 3-Амино-4-деокси-4-амино-3,4-имидазолил-(3 H)f-2 (гексагидро-1Н-азепин-1-ил )} рифамицин БЧ.

8 г 3-амино-4-деоксо-4-имино-рифамицина .", растворяют в 100 мл тетрагидрофурана, добавляют 8,5 мл триэтиламина и температуру снижают до о

О С. Добавляют небольшиии порциями

7 r хлоргексагидроазепинилформиминохлорида и раствор переиешивают в течение 120 мин при комнатной температуре. Добавляют 300 мл дихлорметана, органический слой промывают разбавленной уксусной кислотой, а затем водой и окончательно сушат безводным сульфатои натрия. Растворитель 55 выпаривают и полученный продукт очищают на хроматографической колонке с силикагелеи, элюируя смесью хлороФорм:метанол 99: 1. Выход 0,75 r соеди-. нения обцей формулы (:), где (вЂ” СОСН 60 и 11Н.(Н вЂ” гексагидроазепинил.

ПМРГСРС1 з): -0,24 d (1, СН-С(22) )

О, 4 3 dГ ((1, С 1. - С (2 О j; О, 8 5 д (4, Сй -С(16 3 1,03 д (!, с:) -С,18));

1,83 д"(Б, с1:л-с(2 ; 1,99д(Б, си -coo-c(21)j; 2,13д"fБ, сн -c(12)3

2,20d (Б CH вЂ” С 4 -о7 ()g, 3,06 Ч(ь, сн, СН23,3-3,8 d (m, -У 4,82 д (ЬБ, CH

С (21 ) Н ; 5, 3 5 (с1 1,. ". (24 ) и}; 6 i

О6,5 д (щ, C(13)H, С(14)Н, С(15)Н, С(25)И); 8,43 д (Б,И (3 ) НД; 11,70 и

12,97д"(ЬБ, С(5)ОН и С(6)ОН).

MC: 818 (И ) ..

Пример 4. 3-Амино-4-деокси-4-амино-3,4-имидазолил-(3"H)-2 -N-диметиламйнорифамицин Б1(.

8 r 3-амино-4-деоксо-4-имино-рифаиицина S растворяют в 40 нл дихлорметана, добавляют 8 мл триэтиламина и температуру снижают до Ол С.

Порциями добавляют 5,5 г хлордиметилфорииминохлорида и раствор перемешивают в течение 30 иин при температуре окружающей среды. Добавляют

100 мл дихлорметана, органический раствор промывают разбавленной уксусной кислотой, а затеи водой и окончательно сушат безводным сульфатом натрия. После фильтрования добавляют 100 ил петролейного эфира, выпавший осадок фиЛьтруют и растворитель выпаривают. Сырой продукт, полученный таким образои, очищают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя смесью хлорофоРм: метанол 95:5.

Выход 1,0 r соединения ббшей формулы (т), где Y вЂ” С(1СНЗ и H „=H =CH

ПМР (CI)cl ): -О, 35 д P, CH) -G (2Д;

0,39d" (н, сн -с(20)3; 0,86d fd, снз-с(16)1; 1,03 d (с1, сн -c(18)3;

1,80d"(>, си, ñ(2) ; 1,97 д-fs, си -соо-с (21 )7; 2, 08б (Б, си -с (12)3;

2,19d()s, сН -с(4)); 3,04 д" (Б,CH -ol;

3,21д fS, И (СН )21 4,6-5,5д (н, 21) и и С(24)и ; 6,0-6,7 d (m, С(13)н, с(14) и, с (15) и, с(25) н ); 8,53+bS, и(3 )и); 12,00 и 13,23д (ьБ, с(5)он и C(6)011 j.

МС: 764 (1Л+).

Пример 5 ° 3-Амино-4-деокси-4-амино-3,4-имидазолил-(3 и)-(2 вЂ (N-пирролидинил )) рифамицин БЧ.

8 г 3-амино-4-деоксо-4-имино-рифамицина ."; растворяют в 40 мл тетрагидрофурана, порциями добавляют

10 мл триэтиламина и 7,5 r хлорпирролидинилформиминохлорида, температуру поднимают вице 40 С, после чего раствор перемешивают в течение 30 мин.

Добавляют 100 мл хлороформа, раствор промывают разбавленной уксусной кислотой, а затеи водой, органическую фазу сушат безводным сульфатом иатрия, а затем упаривают до 30 мл

Добавляют 10 мл петролейного эфира, раствор оставляют кристаллизоваться на 3 ч при О С. Получают о

3,5 г оранжевого соединения общей

1047391

Микроорганизмы

1, 2

0,0045

0,0025

0,15

0,3

> 200

> 200 формулы (1), где Y вЂ” СОСН и ЧН„Н и ирролидил . пмр (свс1 3): 0, 28 d" (а, сн -c (22)j

0,40d- (d, СН -С(20Ц; 0,85d" (d, сн -c(16)); 1,03.d (d, сн -С(.18}1;

1,794(я, сй с{20; (1,957(я,. снзсоо-(21)!; 2,06Г(я, сн-с(12)); 2,178 я, сн,-c(4)3; 3 03d(s, сн о -с(28)); ,.568(m, 2СН>-Н); 4, 7-.5,5ä (m., С (21 ) Е и С(24)Н1; 5,9-6,6d (m, C(13)H;

С(14)Н, С(15)н и С(25)Н)" 8,48.

AS,-+$$-$-. ; 12,0 и 13,29 d (S !

1 1

c(5)oH H c(6)0Hj, ИС: 790 (M+) 35

Пример б. 3-Амино-4-деокси-4-амино-3,4-имидазолил-(3 .H)- 2 -N- (4 -метил-пиперазинил )) рифамицин S V.

8 0 г 3-Амино-4-деоксо-4-имино1

-рифамицина s растворяют в 40 мл тетрагидрофурана. Порциями добавляют

10 мл триэтиламина и 9,5 г 4-метилхлорпиперазинилфорииминохлорида при

+5 С. Через 30 мин реакционную сиесь о разбавляют 200 мл хлороформа, раствор промывают разбавленной уксусной кислотой„ а затем водой, органическую @азу сушат безводным сульфатом натрия, а затем выпаривают досуха..

Сырой остаток растворяют в 300 мл этилацетата и раствор промывают

2%-ным водным раствором бикарбоната натрия. Водную Фазу промывают этиловым эфиром, подкисляют уксусной кислотой до рН 3,5, а затем экстрагируют хлороформом. Органическую

Фазу промывают водой, сушат безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток перекристаллизовывают из ацетонпетролейного эфира. Полу- 40 чают 2,2 r красного соединения обцей

Формулы (1), где Y вЂ” - СОСНЗи НН. R4-метил-пиперазинил. 1 2

ПМР (CDC1 ): от -0,5 сР до -0,25 а (аа, сН -с(23)); 0,41ct"jd, сн,-с(20}!; 4g

0,86ä (d з сн с(16)3;1,02d (а,c@c(18)

1,788 (s, снз-с(2)!; 2,00d" (s, снвЂ”

-соо-с(21)!; 2,08 д (s, .СН3-с(12)g;

2,21а (я, сн -с(4));. 2,38d (s,снз-N ); .2,56 Ф (я, 2CH@

4,7-5,5о (m, С(21)йи С(24)Н ; 6 1 б,бУ(m, C(13)H, C(14 }H C(15)K,Ñ(25)Hè

Staphylococcus aureus 209р

Streptococcus faecalis

Staphylococcus aureus 209р (8ifampicin resistant ) "(25 ) H) и С(25 Д; 8,70 d" ($, вЂ” /AH вЂ” g вЂ” 1

11,71 и 12,50 Ы (bS, С(5) OH С(б) ОНД °

МС: 819 (M+) .

Пример 7.. 3-Амино-4-деокси-4-ал1ино-3,4-имидазолил-(3 H)-2 -Ю4

-диизопропиламино-рифаиицин SV.

8 r 3-Амино-4-деоксо-4-имино-рифамицина S растворяют в 40 мл тетрагидрофурана, порциями добавляют 10 мп триэтиламина, а затем 7 г хлордиизопропилформиминохлорида при 0оС. После перемешивания реакционной смеси в течение 20 мин ее разбавляют 100 мл дихлорметана; промывают разбавленной. уксусной кислотой, а затем водой, органическую фазу сушат безводным сульфатом натрия, а после этого упари.вЂ” вают до 50 мл, добавляют 30 ил пет-ролейного эфира и раствор оставляют кристаллизоваться при +5 С. Получают

2,7 г красного соединения обцей формулы (I), гдк Y„-СОСН3 и н г 3

C?I пмР (сОс13 )т :-0,28К(а, сн-c(22)3;

0,47d (d, сн -c(20)J; 0,81d (d, сй 3-с (16 )3; 1,02d (d, снз-с (18 )3 ° (Н ) - CH

1,52d (е, . ).; 1,78 d" Ps, (бн ) вЂ” CR

СНЗС(2)); 1,97с ($, СН3-СОО-С (21 )

2,12 " (S СЙ>-C(12) е 2,15d (S> сн -с (4 )1 ф 3 ю 05д"Гя э сн 3-О-с (23 )1 г

4,7-5 4Д"(ш, С(21)Н и С(24)н); 6,о6,4К(m, С(13)Н, С(14)Н, C(15)H H с(25)н1; 8,57О"Гя, вЂ”.ИБ-6-) 12 17 и й„

13,57 d (S, С(5)ОН и С(б)ОН .

" МС: 820 (М ).

Действие in vitro соединений рифамицина, .полученных так, как описано в примерах 1 и 2, испытывали против некоторых грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов и против

Mycobacterium Tuberculosis. (метод серийного разбавления).

Полученные результаты представлены в таблице, где цифрами обозначены значения минимальной ннгибируицей концентрации (МИК) в мкг/мл.

1047391

Продолжение таблицы

Микроорганизмы

1 2

Escherichia coli В

Klebsiella pneumomial

Escherichia coli G.

iО

Escherichia coli 0„ ! (Ri fampicin resistant )

Pseudomonas aeruginosa