Способ получения производных фенилуксусной кислоты или их солей

 

Способ получения производных фенилуксусной кислоты общей формулы В-А где R - фенил, замещенный хлором, фтором или низшим алкилс ; R - водород; R3 -амино-, низшая алкиламиноили ациламиногруппа; А - оксигруппа,ч или их солей, отличающийс я тем, что сложный эфир фенилуксусной кислоты -общей формулы В-А VcHjCOOB где к- RниА имеют указанные значе4 R - НИЗШИЙ алкил, подвергают гидролизу в присутствии сильного основания и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли. СЛ 00 4 jO

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

09) И)) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

Il0 ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЙ", К ПАТЕНТУ

З А

1 2

СН. СООБ

2.дЗ (21 ) 3256798/23-04 (62) 2802251/23-04 (22) 13.03.81 (23) 07.08 ° 79 (31 ) 32609/78 (32) 08.08.78 (33) Великобритания (46) 07.11.83 ° Бюл.9 41 (72) Икуо Уеда, Есихико Ктаура и Нобукие Кониси (Япония) (71) Фудзисава Фармасьютикал Ко., Лтд (Япония) (53) 547.466.07(088.8) (56) 1. Патент СССР Р 719490, кле С 07 С 57/32, 1973 °

2 ° Бюллер К. и Пирсон Д. Органические синтезы. М., "Иир", 1973, 4. 233. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ФЕНИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения производных фенилуксусной кислоты общей формулы...

R -Л

СН2 СООН

К .

3(51) С 07 С 57 32 A 61 К 31 19 где R — фенил, замещенный хлором, фтором или низшим алкилом;

R - водород; 2

ВЗ -амино-, низшая алкиламиноили ациламиногруппа;

A - оксигруппа, 1 или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что сложный эфир фенилуксусной кислоты общей формулы

I 2 3 где R — R, R иА имеют укаэанные эначе- И

4 ния низший алкил, подвергают гидролизу в присутствии сильного основания и выделяют целевой продукт в свободном виде или в ниде соли. B

Изобретение относится 1< с 1<1<1<,>:1 1 получения новых прои з водных фе1<»луксусной кислоты Общей Формулы

R А

С Н, (GOING

Rg у 2

Ar C0 С вЂ” COOR — !

СОО R

50 где Ar, R < и R> имеют указ анные з начения;

R низший алкил, подвергают щелочному гидролизу, лолу-55 ченные целевые продукты обладают высокой биологической активностью, 1) .

Г

Целью изобретения является расширение ассортимента средств, воздействующих на живой организм. 60

Поставленная цель достигается способом (основанным на реакции получения замещенных уксусных кислот путем .гидролиэа эфиров соответствующих кислОт (2), получения ПРОИ 3 BoJ111b?x 65 гд-. Н1 - феиил, замещенный хлором, фтором или низшим алкилом, водород;

R — амино-, низшая алкиламиноили ациламиногруппа;

А — оксигруппа, а также к их солям.

Соединения Формулы (1) обладают противовоспалительным, болеутоляющим и жаропонижающим свойствами.

Извест ы -различные производные фенилуксусных кислот, в частности ароилзамещениые феиилуксусные кис- 2Q лоты Формулы

В 82

Лг 0 с-c-r

П н о где Ar — находящиеся в м- или п-положении к уксуснокиспотной группе радикалы тиенил-2,не-зО замещенный или замещенный низшей алкильной группой или атомом галоида, пиридил-3, нафтил-2;

R — водород галОид или низший ал к ил; водород, аллил или низший алк ил; водород или низший алкил; амино- или оксигруппа, С -С12-алкоксигруппа, низ- 40 шая алкоксигруппа, пиперидииогруппа, оксиэтиламиногруппа, 2-тиазолиниламиногруппа или гидроксиламиногруппа, 45 заключающийся в том, что соединение формулы

Ф< иилуксу<.1 <»..1 ки<. <1 О.Т1,1 ФОР11 лы ($), з а ключа ю<<и111ся н то11, . Т<2 <.:Лож<111и эфир феиилуксу<:11Ой кислоты ФОРГ1улы

К -Л

1 Р Ar2 СООТГ

83 где R — R и .. имеют указанные зиа1 1 чеиия;

Н вЂ” низший алкил;

4 подвергают гидролиз у в присутствии сильного основания и целевой продукт выделяют в свободном ниде или в виде с зли.

Пример 1. (11) Получение этил-2- (2-амино-3-(2-Фторфеиокси)-фенил) -ацетата.

Смесь порошка железа (6 r), хлористого аммония (0,6 г), этанола (40 мл), воды(20 мл) и этил-2- (2-нитро-3- (2-фторфенокси ) -фенил1-ацетата (6,5 r) н течение 5 мин перемешивают н условиях слабого кипячения, а затем смесь перемешивают в течение

1,5 ч при той же температуре. Реакционную смесь отфильтровывают при нагревании и этанол отгоняют из фильтрата под вакуумом. К остатку приливают ноду и смесь экстрагируют диэтилоным эфиром. Экстракт промывают водой и осушают суль фатом магии я, диэтиловый эфир отгоняют под вакуумом, н результате чего получают маслянистый остаток указанного соединения (5, 7 г ) .

ИК (пленка), см : 3450, 3400, 1730, 1260.

ЯМР (DI4SO-d6): Я(ч. на млн);

1,18 (ЗН,C I = 7 гц, ; 3,67 (2H,S);

4,13 (2Н, q, I = 7 Гц); 4,85 (2H,S);

6,50-7,60 (7Н,m). (2) Получение 2- (2-амино-3-(2-Фторфенокси)-фенил) -уксусной кислоты и ее натриевой соли.

Смесь этил-2- 2-амино-3- (2-фторФенокси)-фенил) -ацетата (5,7 r ), гидроксида натрия (1, 7 г ), воды (25 мл ) и диоксана (25 мл) кипятят в течение

16 ч при перемешивании. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и диоксан отгоняют под вакуумом. К остатку добавляют воду и смесь промывают диэтиловыг1 эфиром. иэтиловый эфир добавляют к водноу слою и РН смеси доводят до 3-4 с помощью 5%-ной серной кислоты. Слой диэтилового эфира отделяют, пРомывают водой и осушают сульфатом магния, а затем растворитель отгоняют под вакуумом, в результате чего получают

2- (2-аминo-3-(2-фторфенокси)-феиил)—

-уксусную кислоту (7 r) ° Этот сырой продукт перекристаллизонывают из смеси этилацетата и и-гексана и получают чистое соединение (3,6 г), т.пл.

1 22-123 С.

1053743

Полученное таким образом соединение растворяют в растворе бикарбоната натрия (1,16 г), в воде (50 мл) и фильтруют, фильтрат лиофилизируют и получают 2- f2-амино-3-(2-фторфеноккси)-фенил) -ацетат натрия (3,.9 r), 5 т.пл. 123-133 С.

Пример 2. (1) . Получение этил-2- (2-.амино-3-(4-хлорфенокси)-фенил) -ацетата.

Смесь порошка железа (5,8 г), 10 хлористого аммония (0,6 r), этанола (60 мл), воды (30 мл) и этил 2-(2-нитро-3- (4-хлорфенокси ) -фен ил) -ацетата (7, 0 r ) обрабатывают тем же способом, что описан в примере 1-(1), 15 в результате чего получают маслянистый остаток укаэанного соединения (5,9 r). ,ИК (пленка), см ": 3450, 3400, . 3,730 и 1230.

ЯИР (DMSO ag):(ч. на млн) 1,27 (3H,c, I = 7 Гц); 3,.57 (2H, S); 4,17 (2Н, p .j = 7 Гц); 4,30 (2Н, широкая S );,б 37-7,37 (7Е,ш ). (2). Получение 2- (2-амино-3-(4-хлорфенокси)-фенил) -ацетата -натрия.

Смесь этил 2- (2-аиино-3-(4-хлорфенокси)-фенил) -ацетата (5,9 q), гидроксида натрия (1,2 r) и воды (50 мл) обрабатывают тем же способом, что описан в примере 1-(2). Получен- 30 ный остаток растворяют с этилацетатом и получают белый порошок (2,2 г), Это вещество церекристаллизовывают из этанола и получают кристаллический .порошок укаэанного соединения 35 (1,3 r), т.пл. 222-225 С.

Пример 3. (1) . Получение этил-2- (2-амино-3-(3-хлорфенокси)-фенил)-ацетата.

Смесь порошка железа (3,8 r), хло- 40 ристого аммония (0,4 r), этанола (40 мл); воды (20 мл) и этил 2- (2-нитро-3-(3-хлорфенокси)-фенил)-ацетата (4,6 r) обрабатывают тем же способом, что описан в примере 1-(1) в результате чего получают маслянистый остаток указанного соединения (4,0 r).

ИК (пленка), см : 3450, 3400, 1730 и 1230. (2). Получение 2- (2-амино-3-(3-хлорфенокси) †. феил) -ацетата натрия. 50

Смесь этил-2- j2-амино-3-(3-хлорфенокси)-фенил) -ацетата (4 r), гидроксида натрия (1,05 г) и воды (30 мл) кипятят при перемешивании в течение

17 ч. Реакционную смесь охлаждают 55 до комнатной температуры, промывают этилацетатом. К водному раствору добавляют зтилацетат., рН смеси доводят до 4-5 с помощью 5Ъ-ной серной кислоты. Слой этилацетата отделяют, 60 промывают водой и сушат сульфатом магния, а затем растворитель отгоняют под вакуумом, в результате чего йолучают маслянистый остаток. Остаток растворяют в насыщенном водном растворе бккарбоната натрия и раствор промывают этилацетатом к выпаривают досуха пол вакуумом. Остаток растворяют в метаноле и профи".ьтровывают. Фильтрат упаривают под вакуумом и остаток перекристаллизовывают из зтклацетата, в результате чего получают белые кристаллы указанного соединения (1,3 r), т.пл.

119-124 С.

Пример 4. (1 ). Получение этил-2- (2-амино-3-(2-хлорфенокси)-фенил -ацетата.

Смесь порошка железа (4,2 r),хлористого аммония (О, 42 г ), этанола (60 мл), воды (30 мл) и этил-2-(нитро-3- (2-хлорфеноксн ) -фенил -ацетата (5 r) ббрабатывают тем же способом, что описан в примере 1-(1), в результате чего получают маслянистый остаток указанного соединения (4,3 г).

ИК (пленка,, см: 3450,3400 и 1730. (2) . Получение 2- (2-амино-3- (2-хлорфенокси)-фенил) -уксусной кислоты и ее натриевой соли.

Смесь этнл 2- (2-амико-3-(2-хлорфенокси)-фенил) -ацетата (4,3 r), гидроксида натрия (1,1 г) и воды (50 мл) кипятят в течение 5 ч при перемешивании.Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и промывают диэтиловым эфиром. К водному раствору добавляют диэтиловый эфир и рН смеси доводят до 4 с помощью

5%-ной серной кислоты. Слой дизтилового эфира отделяют, промывают водой и сушат сульфатом магния, а затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток (3,4 г) перекристаллизовывают из смеси бензола и н-гексана, в результате чего получают 2-(2-амино-3-(2-хлорфенокси)-фенил) -уксусную кислоту (1,9 г), т.пл. 86-90 С.

Полученное таким образом соединение растворяют в растворе бикарбоната натрия (575 мг), в воде (50 мл) и фильтруют. Фильтрат лиофилизируют, в результате чего получают 2-(2-амино-3-(2-клорфенокси)-фенил) -ацетат натрия (1,9 r).

ИК (КВг ), см: 3350, 3200 и 1570.

ЯМР (ПМВО-й ); S (ч. на млн), 3, 38 (2Н,Б); 5,10 (2Н, широкая S)i 6,537,70 (7Н,m).

Пример 5 ° (1) Получение этил-2- (2-амико-3- (3, 4-дихлорфенокси )—

-фенил) -ацетата.

Смесь порошка железа (6,2 r), хлористого аммония (0,62 r), этанола (80 мл), воды (40 мл) и этил-2- j2-нитро-3-(3,4-дихлорфенокси)-фенил) -ацетат (8 r) обрабатывают так же, как описано в примере 1-(1), в результате чего получают маслянистый остаток указанного соединения (7,2 г).

1053743

ИК (пле. ка), см ;- 3450,3400 и 1730. (2) Получение 2= (2-амино-3-(3„4-дихлорфeноксч)-фенил} -уксусной кис. 1 лоты и ее патриевой соли.

Смесь этил-2- (2-амино-3- (3, 4-ди,"лорфенокси )-фенил) -ацетата (7,2 г), гидроксида натрия (1,7 г) и воды (50 мл) обрабатывают так >ке, как описано в примере 4-(2) . Полученный остаток растворяют с бензолом, выпавший осадок отфильтровывают и вы- "О ю сушигают, в результате чего получают

2 = (2-амино-3-(3,4-дихлорфенокси)-AeHmt -уксусную кислоту (4,2 r), т. Пл. 1 25-1 27 С.

Полученные таким образом соедине- !5 ние растворящт при нагревении в растворе бикарбоната натрия (1,08 r ), э воде и фильтруют, получают 2- 2--амино-3-(3,4-дихлорфенокси)- фенил)—

-ацзтат натрия {4,1 г), т.пл .200205 С.

П р и и е р 6. (1) Получение этил -2- (2-амино-3-(3,5-дихлорфенокси )- фен11л) -ацетата.

Смесь порошка железа (7 r), хло- 25 ристого аммония (0,:7 г), этанола (80 мл), воды (40 мл) и этил-2-(2-нитро-3-(3,5-дихлорфенокси )-фенил)—

-ацетата, 7,6 г) обрабатывают так же, как описано в примере 1-(1) в результате чего получают указанное сое- З динение (6,,9 г).

ИК (пленка), см : 3450,3400 и 1730.. (2) Получение 2- (2-амино-3-(3,5.-дихлорфенокси )-фенил) -уксусной кислоты и ее натриевой соли. 35

Смесь этил:2- (2-амино-3- (3, 5-дихлорфенокси ) -фенил -ацетата (6, 9 г ) гидроксида натрия (1, 6 г } и воды (50 мл ) обраба тывают так же, как описано в примере 4-(2) . Полученный 49 остаток (6,2 г) кристаллизуют из смеси этилацетат и н-гексана и получают кристаллы 2- (2-амино-3-(3,5-дихлорфенокси)-фенил) -уксусной кислоты

14с5 г)к т.пл. 113-115 С 45

Полученное таким образом соединение { 3,1 г) растворяют в растворе бикарбоната натрия (840 мг), в воде (60 мл) и фильтруют, фильтрат упаривают досуха под вакуумом и остаток перекристаллизовывают из этилацетата. в результате чего получают 2- j2-амино-3-(3,5-дихлорфеноксй )-фенил)—

-ацетат цатрия, т.пл. 184-1910 С.

Пример 7. (1) Получение этил-2- (2-амино-3- (2, 3-дихлорфенокси -фенил) -ацетата.

Смесь порошка железа (4 r ), хлористого аьп1ония (0,4 г} этанола (50 мл), воды (25 мл) и этил-2- (2-нитро-3- 2,3- @

-дихлорфенокси)-фенил) -ацетата (4,3 г обрабатывают так же, как описано в примере 1-(1), в результате чего получают маслянистый остаток указанного соединения (3,7 г). 65

ИК (пленка), см : 3500,3400 и 1730. (2) Получение 2- (2-амино-3- (2, 3-дихлорфенокси)-фенил) -уксусной кислоты и ее натриевой соли.

Смесь этил-2- L2-амино-33-(2,3-дихлорфенокси)-фенил — ацетата {3,7 r), гидроксида натрия (880 мг) и воды (50 мл) обрабатывают так же,как описано примере4- (2 ), Полученный остаток растирают с бензолом, выпавший осадок отфильтровывают и высушивают, в результате чего получают 2- (2-амино-3-(2,3-дихлорфенокси)-фенил) -уксусную

"кислоту (2,65 г).

ИК (КВг), см1: 3400„3320, 2500 и 1700, Полученное таким образом соединение растворяют в растворе бикарбонана натрия (715 мг), и воде,60 мп) и профильтровывают. фильтрат лиофилизируют,в результате чего получают

2- (2-амино-3-(2,3-дихлорфенокси)—

-фенил) -ацетат натрия (2,2 г).

ИК (КВг), см ; 3400 и 1570.

ЯМР (DMSO-66):S(ч. на млн) 3,82 (2H,S); 5,47 (2Н, широкая S); 6,427,47 (6Н,ш).

П р и и е р 8. (1) Получение этил-2- (2-амино-3-(2,4-дихлорфенокси )-фенил) -ацетата.

Смесь порошка железа (3,6 r), хлористого аммония (0,36 г, этанола (50 мл ), воды (25 мл ) и этил-2- (2-нитро-3-(2,4-дихлорфенокси}-фенил)—

-ацетата (3,9 r) обрабатывают так же, как описано в примере 1-(1), в результате чего получают указанное соединение (3,5 г) °

ИК (пленка), см1:3450,3400 и1730. (2) Получение 2- (2-амино-3- (2, 4-дихлорфенокси)-фенил) -уксусной кислоты и ее натриавой соли.

Смесь этил-2- (2-а>лино-3-(2,4-дихпорфенокси)-фенил) -ацетата (3,1 г), гидроксида натрия (730 мг) и воды ,(40 мл} обрабатывают так же, как описано в примере 4-(Z). Полученньпл остаток растворяют с бензолом, отфильтровывают и высушивают в результате чего получают 2- t2-аийно-З-(2,4-дихлорфенокси )- фенил) -уксусную кислоту (2,1 г), т.пл. 123 — 124 C.

Полученное таким образом соединение растворяют в растворе бикарбоната натрия (565 мг) в воде (50 мл) и фильтруют. фильтрат лиофилизируют и получают 2- Р-амино-3-(2,4-дихлорфенокси)-фенил) -ацетат натрия (2,2 г).

ИК (KBr), см : 3350,3200 и 1570, HNP (DMSO-dg ):S(÷. на млн) 3,40 (2Н,S); 4,75 (2Н, широкая S,„ 6,377,74 (6Н,m).

П р и м. е р 9. (1) Получение этил 2- (2-а1лино-3-(о-толилокси)-фенил) -ацетата.

Смесь порошка железа (2,1 г),хлористого аммония (0,21 г), этанола

105 374 3 (40 мл), воды (20 мл) и этил-2-(2-нитро-3-(о-толилокси)-фенил) -ацетата (3,4 г) обрабатывают так же, как описано в примере 1-(1), в результать чего получают указанное соединение (3,1 r).

И ", (пленка), см: 3470,3400 и 1730.

ЯИР (СС14 Д.0):8(ч. на млн) 1,27 (ЗН,t, I = 7 Гц); 2,27 (3H,S); 3,53 (2Н, S); 4,12 (2Н, q, I = 7 Гц) <

6,43-7,27 (7Н,m) . (2) Получение 2- (2-амино-3- (о-толилокси )-фенил) -уксусной кислоты и ее натриевой соли.

Смесь этил 2-(2-амино-3-(о-толилокси)-фенил) -ацетата (3,1 r), гидрок- 15 сида натрия (0,9 r), воды (20 мл) и диоксана (20 мл) обрабатывают так же,1 как описано в примере 1-(2),в резуль! тате чего получают кристаллы 2- $2-амино-3-(о-толилокси)- фенил)-уксусной. 20 кислоты (2,0 r). Полученное таким образом соединение растворяют в раст,воре бикарбоната натрия (0,343 г), в воде 50 мл при нагревании и фильтруют. Фильтрат лиофилизируют и полу- 25 чают 2- (2-амино-3-(о-толилокси)-фенил(-ацетат натрия (1;1 r), т. пл. 150С.

П р g м е р 10. (1) Получение этил-2- 2-амико-3-(3,4-диметилфенокси ) -фенил) -ацетата.

Смесь порошка железа (3 г), хлористого аммония (0,3 г), этанола (40 мл), воды (20 мл) и этил-2- (2-нитро-3- (3, 4-диметилфенокси ) -фенил-) ацетата (3,6 г) обрабатывают так же, как З5 описано в примере 1-(1), в результате чего получают маслянистый остаток указанного соединения (3,2 г).

ИК (пленка), см 1: 3450,3400 и1730. (2) Получение 2- 12-амино-3-(3 440

-диметилфенокси)-фенил(-уксусной кислоты и ее натриевой соли.

Смесь этил 2-)t2-амино-3-(3 4-диметилфенокси)-фенил) -ацетата (3,2 г), гидроксида натрия (0,9 г) и воды (50 мл) обрабатывают так же, ьак опи- 45 санс в примере 4-(2). Полученный остал ток перекристаллизовывают из смеси бензола и н-гексана, в результате чего получают 2- {2-амино-3-(3 4-диметилфенокси)-фенил) -уксусную кислоту 50 (2,1 г), т.пл. 90-92 С.

Полученное таким образом соединение растворяют в растворе биркабоната натрия (650 мг), в воде (50 мл ) и фильтруют. Фильтрат лиофилизируют и получают 2- (2-аиино-3-(3 4-диметил- фенокси)-фенил) -ацетат натрия (2,2 г), ИК (КВг), см : 3350,3200 и 1570.

SIMP (DMSO-dg):S(ч. на млн) 2,15 (6Н, S); 3,33 (2Н,S); 5,10 (2Н, широ- 60 кая s); 6,32-7,09 (Нб,m).

П р и гл е р 11, (1) Смесь этил-2— (2-амино-3-(2-хлорфенокси)-фенил(—

-ацетата (11,8 г), метилиодида (11;9 r) и карбоната калия (10,7 r) 65 в сухом диметилформаииде (100 ил) перемешивают при комнатной температуре в течение 17 ч. Реакционную смесь выливают в воду (400 мл) и экстрагируют диэтиловьм эфиром (150 мл х2).

Экстракт промывают насыценньж раствором соли, осушают сульфатом магния и выпаривают под вакуумом, Маслянистый остаток помешают в колонку хроматографа с селикагелем и элюируют смесью бензола и и-гексана (1:1), в результате чего получают маслянистый остаток зтил-2 — (2-диметиламино-3-(2-хлорфенокси)-фенил) -ацетата (7,4 г).

ИК (жидкая пленка), см : 1730, 1570, 1255 и 1160.

ЯИР (СС14 );Б(ч. на млн) 1,28 (ЗН, С, I = 7 Гц, : 2 75 (БН,S); 3,64 (2H,S); 4,10 (2Н, q, I = 7 Гц): 6,507,48 (7H,m). (2) Раствор этил- j2-(2-диметила лин о-3- ) 2-хлорфеноксифенил -ацетата (7,4 r) в метаноле (50 мл) добавляют к раствору гидроксида калия (6,2 г) в метаноле (50 ил) и смесь кипятят при перемешивании B течение часа.

Реакционную смесь выпаривают под вакуумом и остаток растворяют в воде.

Водный раствор подкисляют концентрированныгл эфиром. Экстракт промывают насыщенным раствором соли, осушают сульфатом магния и выпаривают под вакуумом, в результате чего получают маслянистый остаток (6,8 г).Масло кристаллизуется при обработке

5%-ной соляной кислотой, в результате чего получают гидрохлорид 2- Р2-диметиламино-3-(2-хлорфенокси)-фенил) -уксусной кислоты (5,5 г), т.пл. 181-183 С.

Вычислено, Ъ: С 53,35; Н 5,31;

Б 3,88; Cl 19,68; Н О 5,00.

СЛЬ Нл7 Н01 Clz H O

Найдено, Ъ: С 53,45; Н 5,26;

Ы 3,91; С 19„45; Н О 5,04 °

Пример 12. (1) Раствор хлористого мезила (0,95 г) в пиридине (3 мл).добавляют к раствору этил-2- $2-амико-3-(2-хлорфенокси)-фенил)-ацетата (2,3 r) в пиридине (10 мл ) и смесь перемешивают в течение часа.

Реакционную смесь выливают в воду (100 мл) и экстрагируют диэтиловым эфиром (80 мл х 2). Экстракт промывают 5Ъ-ной соляной кислотой (50 мл х 2) и насыщенным солевым раствором, осушают сульфатом магния, а затем выпаривают под вакуумом.Маслянистый остаток (2„5 r) кристаллизуется при обработке этанолом, в результате чего получают этил-2- (2-мезиламино-3-(2-хлорфенокси)-фенил) -ацетат (0,7 г), т.пл. 145-149 С. (2) Этил-2- (2-мезиламино-3- (2-хлорфенокси)-фенил -ацетат (0,8 г) растворяют в 1 н.растворе гидро%сида

1053743

Таблица 1

Исследуемое соединение, полученное в примере

Количество крыс с достигнутым 55 эффектом придозе

2 мг/кг 10 мг/кг

10 60

1 — (2)

1- (2)

9- (2) б5 натр»»я (lÎ мл) при нагревании, раствор ОстаВляют стоять пр»» комнатной температуре в течение 10 мин. К реак- ционной смеси добавляют воду (20 мл), смесь промывают диэтиловым эфиром.

Водный раствор подкисляют концентрированной соляной кислотой до рН 2.

Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из бенэола, в результате чего получают 2- (2-мезиламино-3-(2-хлор- 10 фенокси)-фенил) -уксусную кислоту (0,58 г ), т.пл. 159-163 С.

Вычислено, Ъ: С 50,64; Н 3,97;

Зю94; S 9к01; Cl 9,97 °

С(5 H»g NO(SCl 15

Найдено, Ъ: С 50,94; Н 3,93;

N 3,84; S 9,07; Cl 10,15.

Предлагаемые соединения обладают противовоспалительным, болеутоляющим и жаропонижающим действием.

Метод испытания (1):

В каждой подопытной группе использовано десять 5-недельных крыс самцов весом примерно 350 r каждая.

Со спинок каждого животного удаляли волосяной покров за 24 ч до проведения опыта. На чистую кожу прикрепляли липкую ленту с 3-я небольшими отверстиями по 9 мм каждое и затем животных облучали. ультра-фиолетовым светом от УФ-лампы (500 В), расположенных на расстоянии 13 см от животного, в течение 80 с. Через два часа проводили оценку степени эритемы по следующей шкале:

1,0: эритема с четкой границей;

0 5: эритема с размытой границей;.

0,0:. незначительная эритема.

Вещества считались эффектив»»ыми, когда суммарная оценка трех точек сОставляла ниже 1,5.

Каждую дозировку испытуемых соединений вводили орально в виде суспензии в 20 мл 0,5%-ного водного раствора метилцеллозольва ° Половину из испытуемых образцов вводили 45 за час до облучения, а вторую половину исследуемого раствора вводили непосредственно перед облучением.

Полученные результаты представлены в табл.1. 50

Метод испытания (2) .

У крыс весом примерно 180 г удаляют желудок после того, как живот." ных в течение ночи выдерживали на голодной выдержке. Полоску желудочного донца суспендировали при начальном напряжении 0,6 r в 10 мп раствора Тирода. В качестве спазмогена использовапи арахидоновую кислоту (1,0 х 10 г/мл) . Несколько доэ испытуемого соединения добавляли в жидкость каждой ван»»ы за 15 мин перед введением арахидоновой кислоты.

Измеряли величину контракции, вызванной арахидоновой кислотой и строили кривую зависимости доза -:активность. Величину ЕД О каждого исследуемого соединения получали интерполяцией кривой доза -. активность.

Полученные результаты представлены в табл. 2.

Таблица 2

Исследуемое соединение, полученное в примере

ЕД@, г/мл

106, 10-6 . 10-6

10-

" 10

1.,6

1Р7

1i3

0,16

1- (2)

3- (2)

4-(2)

6- (2)

9- (2) 2,5

Метод йспытания (3):

Испольэовали особи мышей-самцов весом .24,0-32,0 г. Каждая подопытная группа состояла из 10 животных. Болевой синдром индуцировали внутрибрюшинным введением 20 мл/кг 0,6В-ной кислоты. За каждым животным наблюдали 3-13 мин после введение уксусной кислоты и оценивали болевой синдром.

Лекарственный препарат вводили орально эа 60 мин перед введением уксусной кислоты. Сравнивали частоту болевых судорог в течение 10 мин у подвергнутых действию препарата животных и контрольных. Контрольные животные получали только носитель.

Испытуемые соединения, полученные в примере 4-(2), суспендировали в

0,5В метилцеллозольве.

Значение ЕД4у рассчитывали по методу Литчфильда-Вилкоксона по програм-, ме ЭВМ.

Вводимое оральное испытуемое соединение характеризовалось ингибирующим действием; зависящим от дозы, на болевой синхром, вызванной уксусной кислотой °

Значение ЕД л испытуемого соединения составило 18,6 мг/кг.

10".3743

О, 5% метилцеллюлозы (МЦ) 10

0,5Ъ МЦ

Составитель Л. Иоффе

Техред М. Гергель Корректор Г. Реиетник

Редактор Н. Ро гул ич

Заказ. 8910/59 Тираж 418 Подписное

ВНПИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r Ужгород, ул. Проектная, 4

Метод испытания (4):

Особи крыс-самцов, зозрастом 6 недель и весом 1б4-235 г разделяли на 4 группы: А, В, А и В иэ 10 животных каждая и обрабатывали так, как показано ниже:

Предварительная Обработка обработка

Группа А Солевым раствс,ром

Группа В 5% дрожжи Брювера

Группа A Солевым раство- Испытуе + м ром .соединением

Группа В 5% дрожжи Брю- Испытуемым 15 вера соеди не ни ем

Испытуемое соединение или 0,5Ъ МЦ давали орально крысам через 4 ч после подкожного введения 5% дрожжей Брювера или солевого раствора.Ректальную температуру измеряли с по лощью термопары, помещенной примерно на 4,55,0 см в прямую кишку за 4 ч до и через 1 и 2 ч после введения испытуемого соединения. 25

Жаропонижакщий эффект (Ф } испытуемого соединения на гипертермию, вызванную дрожжами Брювера через 1 и 2 ч после введения этого соединения, рассчитывали по основной ректальной температуре (рект.т-ра) в каждой группе животных по формуле:

Рект.т-ра Рект.т-ра

Жаропони- .rp. В гр. A . жакщий -1 х 100 эффект Рект.т-ра Рект,-т-ра

35 гр. В rp. А

Все эксперименты проводили при комнатной температуре (22,0-22,5 С) .

Испытуемое соединение, получен- 40 ное в примере 4-(2), растворяли в

0,5Ъ МЦ в таком количестве, чтобы доза его составляла 10 и 100 мг/кг, а также суспеидировали в 0,5% МЦ, так, :тобы доза его составляла

320 мг/кг, дрожжи Брюеера с> ñпендировали в солевом растворе.

Расчет значения Egi,. осущест вляли по методу Литчфильда-Вилкоксона с помсн ью программы для ЭВМ. Статистический анализ отклонений между контрольными и подвергнутыми обр:.— ботке группами проводили по методу

Студента или методу Кохрана-Кокса с помощью ЭВМ °

У животных, обработанных солевым раствором, испытуемое соединение при дозе его 10 мг/кг вызывало повышение, а при дозе 320 мг/кг снижение ректальной температуры через 1 ч после его введения, хотя оба из ленения были незначительны. Через

2 ч после введения испытуемого соединения при дозах 100 и 320 мг/кг вызвало существенное снижение ректальной температуры. У животных, обработанных дрожжами Брювера, испытуемое соединение показало жаропонижающее действие на гипертермию, вызванную дрожжами Брювера, при всех дозировках через 1 и 2 ч после его введения. Значения ЕД д через 1 и 2 ч после введения составили соответственно 37,3 и 12,8 мг/кг.

Актив нодей ствукщий ингредиент обычно можно вводить в дозах 10

100 мг, 1 — 4 раз в день в составе таких выпускных форм, как таблетки, гранулы, порошки, капсулы, сиропы, растворы для инъекций, мази и т.п.

Однако указанную дозу можно увеличить или снизить в зависимости от возраста, веса и состояния пациента или способа введения препарата. Указанные формы можно готовить обычным способом с использованием известных носителей и добавок.

Способ получения производных фенилуксусной кислоты или их солей Способ получения производных фенилуксусной кислоты или их солей Способ получения производных фенилуксусной кислоты или их солей Способ получения производных фенилуксусной кислоты или их солей Способ получения производных фенилуксусной кислоты или их солей Способ получения производных фенилуксусной кислоты или их солей Способ получения производных фенилуксусной кислоты или их солей 

 

Похожие патенты:
Наверх