Способ получения производных эрголинов или их солей

 

Способ получения производных эрголинов общей формулы Kl снон-с-х S 2 ir-Еч 1 4где R -R3-- метил, водород, метил или CHpCF, . или их солей, отличающийся тем, что в соединении г общей формулы i CH,,-ifH-c-K -R О 2 JT-K 4где R-| - R имеют указанные значения, i селект 1БНо восстанавлиаают двойную связь Ш в положении 2, 3 сиомотщэЮ боргидрида натрия или цинка в концентрированной соС ляной кислоте, и получен.оле целевые продукты в свобоглком вице или в виде солей. о СГ1 со vj ел ел

СОЮЗ С08ЕТСННХ

««««««

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ NSOBPETEHNR

H flATEHTV

В1

СН2- КН- С- И, 0 2

Rg

<н - Б-С-.У

2 и з

0 2 (2 1) 2595601/23-04 (22) 24. 03. 78 (31) 3814/.77 (32) 25.03. 77 (33) Швейпария (46) 07. 11.83. Бюп. ¹ 41 (72) Петер Гулль (Швейпария), Хартмут Хаут (ФРГ) и Пауль Пфеффлн (Швейпария) (71) Сандос АГ (Швейпария) (53) 547, 945. l. 07 (088.8) (56) 1. Патент ФРГ Мо 2223681, кл. 12 р 11-01, 1978.

2. Физер Л., Физер М., Реагенты для органического синтеза. М., »Мир», 1971, с. 220-221. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДHb1X. ЭРГОЛИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения производных эрголинов обшей формулы

„„SU „„1 053755„ÀA

3(51) С 073 819/02/A 61 K 31/375 где Я„"йЗ- М «, " Р - водород, метил и СН2СРЭ. или их солей„ о т л и ч а ю ш и и с я тем, что в соединении ° обшей формулы где К < — Р, имеют указанные значения, селективно восстанавливают двойную связь в положении 2, 3 с помошью боргидрида натрия или пинка в концентрированной соляной кислоте, и получен1ые пелевые продукты выделяют в св:збо, ;иом виде или в виде солей.

1053788

1О

R Температура плавления, 0(й

1@3 1, о

--67,5 (c=0,68

В,СНС C ) --58,2 (c=0, 86

СН С Е Около 3 65 (разложение) в СИ(:93 ) а

Изобретение относится к способу получения новых производных эрголинов общей формулы где Я вЂ” Я вЂ” метил;

1 и — водород, метил или

СН, (=F, или их солей, обладающих пенными фармакологическими свойствами.

Известна 1., 1-диметил-3-(6-метилЙ Р -эрголенметил) мочевина (соединенйе 1) обладающая антигипертоническим действием (1 j

Извес тен также способ селективного

"1 восстановления двойных связей в карбоЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИН<-.НИЯХ С ПОМОЩЬЮ ЦИНка в среде минеральных кислот f2 j .

Цель изобретения — получение новых производных эргОлинОВ, Обладающих преи муществами перед известными соединениями аналогичной структуры.

ЗО

Бель достигается предлагаемым способом, заключающимся в том, что в соединении общей формулы г де Й,„— Я - имеют указанные значения селективно восстанавливают двойную связь в положении 2,3 с помощью боргидрида натрия или цинка в концентрированной соляной кислоте и полученные целевые продукты Выделяют в свободном виде или в виде солей.

Пример 3..: 1,1-диыетил-3(6-метил-2, 3 ф -дигидро-9-эрголен-8 ф-илметил) мочевина (соединение 2).

10, 5 г 1, l-.диметил-3-(6-метил-9Орголен-8 Ь -илметил) мочевины раствоpfQoT в 1 18 мл трифторуксусной кислоты, (Орциями добавляют 1,95 г боргидрида итгрия. Затем перемешивают в течение

20 мин при комнатной температуре и затем Выливают в смесь воды со льдом.

При интенсивном перемешивании добавл5пот твердый карбонат калия вплоть до образования суспензии с РН 8 и трижды экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, фильтруьот и Выпаривают. B результате получают пену бежеВого пвета, которую хроматографируют на 120 г силикагеля с помощью смеси хлористого метилена с метанолом (9:1) с добавлением 0,3% концентрирован - . ной HNU>. Полученное основание переводят В гидрохлорид или гидрофумарат.

О

Гидрохлорид имеет т.пл. около 185 С (разложение),,Я ) О =150 (с=0,675

В смеси этанола с ВОДОЙ (1 l 1) °

Гидрофумарат имеет т. пл. около 120 ". (разложение) о" 3 =-+20,9 (с=:0,4-4 в смеси этанола с водой (1: 1).

Аналогично соединения формулы (Х), приведенные в табл. 1.

-yt

Примечание .свободное основание.

П р и и е р 2„ l 1,1-avv evvn-3-(б-ме тил-2, 3 р> -дигидро-9=арголен-8 р-ипме-, тил) мочев ила.

5 I 1, l -диметил-,: -. 6-метил-9 =эргоrl / лен-8 р -илметил} мочевииы суспензируют со 175 г цинковой пыли в 125 мл воды. К приготовленной суспензии при энергичном DoMeIUBBBHHH в течение 2 ч прибавляют по каплям при 20 С 350 мл концентрированной соляной кислоты. Непосредственно после 9TGI 0 избыток цинковой пыли Отфильтровывают и при пере9 мешивании и 20 С в фильтрат пропускают ЙН до тех пор, пока образовавшаяся на промежуточной стадии цинковая соль снова не перейдет в раствор. Келочную водну о фазу три раза экстрагируют хлористым метиленом, содержащим 10% изопропилового спирта, обьединенные органи755

Соединение 2

Соединение 1

0,45

0,08

Дигидралазин (непрезол) Гуанитидин

OL -

4,4

72,3

Филиал ППП "Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

3 1053 ческие фазы сушат над сернокислым натрием, производят фильтрование и фильтрат упаривают. Неочищенный продукт, содержащий эдукт, хроматографируют и переводят в фумарат.

Соединение 2 обладает на ряде моделей гипертонии (крысы Грольмана, само: произвольно гипертонические крь<сы, собаки Глодблата, " ДОСА"-co6aKn) при подкожном и оральном применеш!и явно выра-10 женным антигипертоническим действием.

Соединение 2 при подкожном применении на крысах Грольмана обладает немного более слабым антигипертоническим дейст, вием, чем соединение 1, но действует бо- ts лее сильно антигипертонически, чем стандартные антигипертонические Ьеп!ества (дигидралазин, гуанитищщ и g -метилдо—

an) .

Сравнительные данные об антигиперто- 2п ническом действии предлагаемого и извест.,ных соединений приведены в табл. 2.

:Табпи и 2.

На самопроизво!и но гипертонические крысы соединения 2 действуют при подкожном применении в антигипертонически эквивалентных позах слабее тахчкардинно, чем соединение 1. При оральном приеме по сравнению с соединением 1 у соединения 2 отсутствует тахикардин. ное действие. У почечно-гипертонических собак соединение 2 при дозировке 0,030,3 мг/кг б.с. приводит к снижению давления крови, зависящему от дозы, и

ВНИИПИ Заказ 8912/60 у!»!е})е!ц!О!! ах!,<ард1:;и.

О, Мг/кг б. r.. соединение 2 црц бо:t<»<» слабо-t тах!!!!а}."!<<и де1!(Tp i<«»т <» <

0 2 „,!т /«:.т <<о" ." c:!it!» 2 -.!<<".т!<уеt t!Ft.!цol о ctt!п,це

50 соединения прц вцутрцвенном применении вдвое превъппает величину 43>>соед!пения 1. Та