Способ получения производных эрголина или их солей

 

1. Способ получения производных эрголина общей формулы гае R,, и R2 - водород или метал; Rj - водороц или метоксигруппа} л- С -С -алкил или Су- С ашонил; Rg и R С С.-алкил, циклогексил или (Н-аиметиламино)-С-Сд-алкил при условии, что R одновременно не (Г1-диметиламино)-С -С -алкил, или их солей с органической или неорган гческой кислотой, отличающийся тем, что соецшгение общей формулы СООН к , ш где R,, R- tftvieroT указанные значения, i вводят во взаимодействие с соединением общей формулы Rj-N C - N R/ где ЯеИ Rg имеют указанные значения с последующим выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде О солей с органической или неорганической СлЭ кислотой. , 2.Способ по п. 1, о т л и ч а юсд щ и и с я тем, что взаимодействие G5 провод ят в тетрагицрофуране, 3.Способ по а п. 1, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что процесс осущесТ1злЯ. ют при 50-100 с в течение 5-24 ч.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

/,.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21 ) 3263908/23-04 (22) 01.04.81 (31) 8011234 (32) 03.04.80 (33) Великобритания (46) 07.11.83. Бюл. М 41. (72) Фармиталия Карло Эрба С.п,А; (Италия) (71) Патридиа Сальвати„Анна: Мариа

Караваччи, Альдемио Темперилли, Германо Босидио, Освальцо Сапини и Энрико ди Салле (Италия) (53) 547.945.1.07 (088,8) (56) 1. Бюлер К., Пирсон Ll. Органические синтезы. М., "Мир", ч. 2, с. 385. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДHblX. ЭРГОЛИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57) 1. Способ получения производных эрголина общей формулы

СО-х- 4-зн- 6 и

g,0

3 Кф

rge gÄ a R - водород или метил;

- водород или метоксигруппа

„„SUÄÄ l ЫЗУЫ A

g() C 07 Р 519 02/ А 61 К 3) /48

, - С. -С, -алкил или С>- Сщалкенил;

Р и К,- С:„- С -анкил, пиклогексил или (N-циметиламийо)-С -С„ -алкин при

1 условии, что К . и й(, оцновременно не (И-циметиламино)-С -С, -алкил, или их солей с органической или неорганической кислотой, отличающийся тем, " что соединение общей формулы

З1-М З2 где R. ° Р, Жалеют указанные значения,, вводят во взаимодействие с соединением общей формулы е и=с=-< — гце R, н Р имеют указанные значения с последующим выселением целевых продуктов в свобоцном вице или в вице солей с органической или неорганической кислотой.

2. Способ по и. 1, о т н и ч а юm и и с я тем, что взаимоцействие проводят в тетрагидрофуране.

3. Способ по an. 1 о т л и ч а юшийся тем, что процесс осуществляют при 50-100 С в течение 5-24 ч.

1 3 053

Изобретение относится к способу получения новых производных эрголина общей формулы Î-ЭГ-С >@- е

1 д

3($0

Мф

З(- м Eg гце R и Й воцороц и метил;

Я - воцороц или метоксигруппа 15

R4 - С.1-(:, -алкил или С -С алкенил;

К и R< С -С, -алкил, циклогексил или (г-циметиламино)-С„-С -алкил, при убловии, что Я5и Р6 одйовременно - не (Й-диметиламино)-С -С,„алкил или их солей с органической иля неорганической кислотой, обладающих ценными фарма кологическими свойствами.

Известен способ получения амицных . произвоцных,карбоновых кислот путем взаимоцействия карбоновых кислот с производными карбоциимидов в таком растворителе, как тетрагицрофуран Г1 3.

Пель изобретения - получение новых

ЗО производных эрголиновых алкалоицов, обладаюших ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно. способу получения производных эрголина общей формулы (1), основанным на известной реакции и заключающемуся s том, что соецинение обшей формулы

СооН 1 -1 2 гце Й„- Р4 имеют указанные значения, ввоцят во взаимоцействие с соединением . обшей формулы

R.— — N =c ==м — R (9)

I гдв Й и Р6 имеют указанные значения, с последующим выделением целевых продуктов в свобоцном вице или и ви де их солей с органической или неорга 55 нической кислотой.

Кроме того, взаимодействие прово дят в тетрагицрофуранз, а процесс осу шествляют при 50-100 С в течение 524 ч.

Пример 1 . 1,3-диизопропил-З-(6 -метилзрголин-8 Р карбонил }мочевинв Й < < = Й -И, + — — СН, и = и -(FH>i сн.

Смесь 5 r 6-метил-8 Р -карбокси-

I зрголина и 2,3 r циизопропилкарбодиямида в 500 мл тетрагицрофурана кипятят с обратным холодильником при перемешивании в атмосфере азота на протяжении 24 ч. Результирующий раствор упаривают в вакууме цо сухого остатка, остаток отбирают в хлороформе и 5%-ноь растворе гицроокиси натрия. Органическую фазу отделяют, осушают над безвоцным сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (элюент:хлороформ с 1% метанола) с получением целевого соединения, т.пл. 202-204 С, после кристаллизации из дизтилового эфира.

Пример 2 . 1,3-циизопропил-3-(1, 6 циметилэрголин-8 Р -ка1бо.t !. нил)-мочева.й Р,„-" Р+ — GН5,, Рг — Р Н, Р =й,-,.={СН,) СН

Получают с 75%-на м выхоцом по методике примера 1, но используя 1,6-диметил-8 ф -карбоксизргслин вмес то 6-метил-8 Р-карбоксиэрголина. Пе о. левое соединение имеет т,пл. 17«.— 174 С.

Пример 3 . 1,3-аиизопропил-3- (l0 с(. -ме токси-6 .-метила рголин-8 P1 1

-карбонил)-мочевина (P =Р = P = н, 2 3

Р СН Н Сн, Рб Яь (CH3)2СН) Пелевое .соединение получают с

79%-дым выходом по методике приме ра 1, но используя .10 а.-метокси-6-метил-8 Р -карбоксиэрголин вместо

: 6-метилЯ- р -карбоксиэрголина, т.пл. 190192ОС.

Пример 4 . 1,3-диизопропил-3-(10 О -метокси-1, 6 -циметилзрголин-8 Ъ -карбонил)-мочевина (К = Я = СН

R2:=Í, Р =С а, R =Р .={Си ) СН, Пелевое соецинение получают по ме. тодике примера 1, но используя 10 о -метокси-1,6-циметил-8 9-карбоксиэрголин вместо 6-метил-8 (3-карбоксиарголина, т.пл. 180-182 ;:. выход 80%.

Пример 5 . 1,З-диизопропил-3-, -(6 цропилэрголин-Я,ф -карбонил)3 1

3 2

Ф =а =(Сн,1 сй, 5 6 ("34 ) 20

3 10537

Целевое соенинение получают по метоцике примера 1, но используя 6-н-пропил-8 Р -карбоксиэрголин вМесто

6-метил-8 Р -карбоксиэрголина, т.пл. 188-190 С, выхоц 82%.

Пример 6 . 1,3ниизопропил-3-

-(2, 6 -циметилэрголин-8 Р -карбо/ ( вил)-мелевввв ()) =К =Н, R = Я = CH

Rg-R6-(<< 1 M).

Целевое соецинение получают по метоцике примера 1, но используя 2,6-циметил-8 Р -карбоксиэрголин вместо

6-метил-8 Р -карбоксиэрголина, т.пл.

192-194 С, выхоц 85%.

Пример 7 . 1,3- дициклогексил-3-(6 -метилэрголин-8 Р -карбони )(( мочевина (К =R = R = И R =CH

Я = R = циклогексил ) °

Целевое соецинение получают по методике примера 1, по используя цициклогексилкарбодиимиц вместо цизопропилкарбоциимица, т.пл. 205 -207 С, BamoH 77%.

Пример 8 . 1,3-цицийлогексил3«(1(, 6 -циметилэрголин-8 р -карбонил)«мочевина (К =R =СН g> З Н, зо

1 Ф 3) 2 э 1 О

Й » Rg «циклогексил).

Целевое соединение получают по метонике примера 2, но используя цецикло гексилкарбодиимин вместо циизопропил карбоциимица, т.пл. 182-184 С, выб хон 83%.

Пример 9 . 1,3-ципиклогексил-

-3-(10 о -метокси-6 -метилэрголин-8 t

Р-карбонил)-мочевина (Я = R = К

2 4O

К =СН О, R =СН К =Я -циклогексил).

3 3 4 3 5 6

Целевое соединение получают по ме тонике примера 3, но используя нецикло- 4 гексилкарбоциимиц вместо цизопропилкарбоциимица, т.пл. 229 31îÑ, выхоц 75%

Пример 10 . 1,3цициклогексил-3-(10 с(метокси-1, 6 -циметил ! ,эрголин-8 р-карбонил)-мочевина ( (R -R =СН, и =Н, К =СИ О, и =Р циклогексил ), Целевое соединение получают по ме тонике примера 4, по используя ципикло» 55 гексилкарбоциимиц вместо цизопропилкарбоциимина, т.пл. 198-200, выxog 80%.

56 4

Пример 11 . 1 Зци-треГ-бутил-З-(6 -метилэрголин-8 (В -карбо-(! нил)-мочевина (R = R = R = Н, Р4 = СН, в 2 3

Целевое соецинение получают по метоцике примера 1, но используя ци-Tptl-бутилкарбоциимиц вместо цизопропило карбоциимица, т.пл. 194 196 С, выхоц 75%.

Пример 12 . 1,3-ци-TpfT-бутил-3-(10 с -метокси-6 -метилt эрголин-8 Р -карбонил)-мочеяина (R -R =-Н R -СН О, R =Сн

R5 Rь (снэ)ъс) Целевое соединение получают по ме» тоцике примера 3, но используя ци-tpeT-, бутилкарбодиимиц вместо цизопропилкарбоциимица, т,пл. 138-140 С, вы.хоц 65%.

Пример 13 . 1-этил-3-(З—

-цпметиламинопропил)-3-(6 -метилэрго( лин-8 P -карбонил)-мочевина

)р -) g,=Н, Р =СН, R Н,),))СН,СН,CH ))g=С, y).

Целевое соенинение получают по ме тонике примера 1, но используя Я -(3

-циметиламинопропил)-Я-этилкарбоц нимиц вместо циизопропилкарбониимица, т.пл. 179-181 С, выхоц 75%.

Пример 14 . 1-этил 3-(3-ниметиламинопропил)»3-(10 (с(-метокси-6 -метилэрголин-8 Р -карбонил)-моче (I вина (R R -H, Я -СНО R СН (СН йСН СН СН ) Я6 С Н5)

Целевое соецинение получают по метоцике примера 3, но используя И -(3циме т ила м инопропиЛ ) -(4-этил ка рбоц иимиц вместо циизопропилкарбоциимица„ т.п.л. 169-171 С, выхоц 78%.

Пример 15 . 1,3 цициклогексил-3-(6 -аллилэрголин-8! /3 «карбонил)мочевина (g =R = R = Н 4 = СН =СН вЂ” CH

1 2. 3 4 2

R> = Й = циклогексил).

Целевое соенинение получают по ме тонике примера 7, на используя 6-аллил-8 -карбоксиэрголин вместо 6-метил-8-! I карбоксиэрголина, т.пл. 152-154 С, вы хоц 80%.

1053756 препаратов для сравнения использовали гидролйзин и d. -метилдофа. Результаты приведены в табл. 1 и 2.

Опенка токсичности.

Мыши-юамды в ка?кдой групг.е перорально обрабатывались лека рственными

ПРЕПаРатаМИ ПРИ РаЗЛИЧНЫХ УРОТИ(ЯХ ДОзировки для определения ориентировочной токсичностй. Наблюдение состояния животных проводили в течение семи су- 10 ток после введения препарата. Полученные данные сведены -в табл. 3

Результаты.

Противогипертоническая активность.

В приведенных табл. 1 и 2 представ 15 лены результаты определения активности исследуемых соединений в отношении кровяного давления и частоты пульса у самопроизвольно гипертонических .крыс расы 5HR (4 крысы в каждой группе). р0

В случае 1,3-дипиклогексил-З-(10с(метокси-1, 6 -диме тилзрголин-8 (т

Р-карбонил)-мочевины снижение кровяного давления наблюдается как для дозировки 25 мг/кг, так и для дозиров- 25 ки,5 мг/кг, этот эффект продолжителен, поскольку оН еше отмечается на четвертые сутки как по прошествии один час,,так и Io прошествии пяти часов -;c?CJ!e вве денни. 30

Соедичение 1, 3- äèöèêëoãåêc:IJ -3-т6 -метилзт?(.оц гн-8 р ка(?бот((-;-;.мочевину испытывали при дозах 25 и 5 кг/кг; для большей д«?Зы нстбтцодалось сушествепное снижение кровяного дав35

ЛЕЦИЯ Как На ПЕРВЬ(Е «..УТК(«(т > а(С И На четвертые сутки лечсният д.:ч дозы

5 лг кг противогипертоническйй эффект был менее выраженным.

Соединение 1, 3-дипиклогексил-3(101?т -ме токо и-6 -ме тилэ рголиц-8

Г (г

Р-карбонил) мочевины при дозировке

25 мг/кг давало выраженное снижение кровяного давления на первые сутки лечения; гипотензивный эффект набл-с- дался даже на четвертые сутки, хотя д . менее вырйженный на первом часу после введения.

Соединение 1,3диизопропил-З-(6 Г-ме тилэрголин-8 З;ка рбонил )-мочевину испытывали при дозировках 1 и 0,5 мг/кг и оно давало заметное снижение кровяного давления, зависяшее от дозировки.

Соединение 1, 3-диту>8Т-бутил-3-(10,с(, -ме токси-6 -метилэргол(ш8 фкарбонил)-мочевину испыть1вали при дозировках 10 и 2 мг/кг, что также давало сии>кение кровяного- давления в

ЗаВИСИМОСТИ OT ПОЗЫ; НаИВЫСцтий Ггц10 тензивный эф(; кт наблтопался ца tieò ция L0 (т:(г/кг, P Ce !(C!r1rтт>тrrr(lrI(r(eCl3 <«?1-.ri тт: т. зь(ваГГН у те(се((и;;(с! браП(1.-:01.;,((!(с!.

HPНHe 1,3- (":11(*:(rlл«ге, tт"i.. ....(6 .,:тir.,.I

Рго«((тт(. > (Я .,:«; г «?Ц(>! .. - ° " Г.:; !« и

i д((,тцr В ГГ(С>З(ГР В> = :: !Г /((! ° (, Сц ц П*ц«

И ОЦ«l Дйг?Эло Cti .!>,Цт(! КРО«r<;r!01 (10(>...

1(ЕН« П на(С НП (-.--. -.;,.;„-((..(Стк ц ца 1

Сутки НЕЧЕ(ЗИМ, ",-" 0 Г ц «Е Вт,т рв-.:,«ЕНО ца

4-е сутки. Набл(опалась продолжитель-. ная активность, которая имела пик па:же спустя 5 tr после введецц .

Определение (сривой заг(.c((ó;?ic(! i(пс за

Э((?фЕК Т (IDÎ!!BP Og BJI H Д IR Îae lr!,. H 1 1(iI OTOH,.зивной активности coe(IHHeHH(3 1,3-дит("вт:=&;1(111-3---(L0 «=

f дцме тцлэргол 3(1(-8,8 —.Карбоцил)=монет!1 —: ны. Испь(тыгавт((Неся Г(ОЗГ-l сс.«=топил«и

10,1 и 0,1 мг/KI к(ассы тела. Гц(10 ец-: зцвцый эффект зависит от позы и явля-:

ЕТСЯ СИЛЬНО Bri! (ГСНХОГ(цт>IМ Г(РИ Г(аИВЫС1((Е(3 !Гсц}>1! а1П1011 (r 0«ЭЕ . (L0> !т(Г/Кi ) К (с iia (..> сутки, так и ца 4-е сутки лечения. При

13ацциз(цей (Ioe>e (0, 1 мг/кг) эффект с}т

"-;тс тв- ге т.

Соединение 1,3-ди- "; агат- бутил-3-"

6 «Ит\(P Тттт((?г од(!Я.Я tr г.",а рб>"

Нт;Л ) МОЧЕВ(3(П>т ВЕДЕТ X «-.(,Ц?КЕЦ«ЦО КГ?ОВ31 (с?го давлецця (Iгя Обеих ис:цт>(таццых п«?;" (, L2!5 И 1(МГ/КГ (tracCI:("r e!IQ) r ЭТОТ эф(1?«>кт завис(3т От пОзы. Наблтодаемый дця наивысшей дозы гицоте Зивный зф((>Е КТ ЯВЛЯЕ ТСГ(I>ec ЬМО (>Г (1 Р >!«Г ИНЫМ !!а

4-е сутки JIBHeHHH

С(тгуСтя 5 tr ПОС(1Е ВГ?С ПЕН (S!, СраВНЕНИЕ С « ra?In .Hr l: . !» !(.r.oaтаГ>(т:.

Су ПИЧЕНИя (3 rrrr>1,, - . - !1>1

-(10 а(. -метокси-1 . 6 -д,::„ := тил:- рго=

J лин-8 р карбоннл)=мo : с .:. .::, 1,3-.-дидиклогексйл-3-(6 -ме тилэрго(113с(-- .-. (-карбонил)-мочевина, 1, 3 -.1цдиклогек= сил-3-(10 ст. -(>(етокси--Q -мети?тэрго": ( лин-8 р -карбочил)-мочевина при по>

ЗИрОВКЕ 2;Ъ М f /(11- «(а (О! т.и((С! 3 С>Н-!i (Â(; 1>lй

ЭффЕКТ, CO!IOCÒ(1(.(!rrr>Г:!. С. Э((1?ЭКТО(((-ЦД(М.- лазина при дози(=.« в(се ? МГ«((г, цо в o??-. лцч ие 0Т гидра«(а :тина цe Г((>эл ГГ>та ют r!p(!3" пахов привыкания на 4-0 сутки.

Соединение 1,3-дцизолропил-3-(6 -!

Г

-метилэрголин-S p —.Карбоцил )-мочевнна обеспечивает более сильную и продолжительную гипотензивную актт(..,тост(=, чем гидралазин. Соединение 1,3-; и-трет-бутил-3-(10 с?(. -метоксц-6 3-метцл1053756

10 эрт олин-8 ф-карбоннл)-мочевина при

I позе 10 мг/кг проявляет активность, сравнимую с активностью гидралаэина при цоэе 5 мг/кг на 1-е сутки, но более сильную на 4-е сутки в связи с отсут- 5 ствием привыкания.

Гипотензивная активность соецинений

1,3-п ициклогексил-3- (6 -аллилэ рголин-8 (3 «карбонил)-мочевина (25 мг/кг), 1,3-ци-1р8Т-бутил-3-(10 о(, -метокси1

-1, 6 -пиметоксиэрголин 8 р -карбо/ ф нил)-мочевина (1 мг/кг) и 1,3-пи-треТ

-бутил-3-(1 ., 6 -циметилэрголин-8

М ф

Р-карбонил)-мочевина (12,5 мг/кг) сопоставима,с активностью гицралазина (5 мг/кг) на первые сутки лечения, но намного выраженнее на 4-е сутки.

Соединение 1,3-ди*-+QY--бутил-3-(10 о(-метокси-1, 6 -диметокси1 f / эрголин-8 Ъ -карбонил)-мочевина при 20

1 более высокой позе (10 мг/кг) также давало гипотензивный эффект, превышавший эффект гипралазина как на 1-е сутки, так и на 4-е сутки лечения.

В сравнении с с -метилдофой, испытан-25 ной при цозах 30 и 100 мг/кг, соединения согласно изобретению все проявляют более сильный гипотенэивный эффект, Что касается активности в отношении частоты пульса, то испытанные соединения сог-. 3p ласно изобретению не цают какогопибо повышения частоты пульса, как это цают гидралазин и о(.-метилпофа, а напротив, наблюдается умеренная брацикарция.

Токсичность соединений согласно изоб-, ретению, выраженная в виде ориентировочной токсичности для мышей (табл. 3), не выше, чем у гидралаэина, который по этому показателю в ряде случаев

40 намного хуже соединений согласно" изобретению. Испытанные соецш ения согласно изобретению характе риэуются также

t лучшим терапевтическим показателем в сравнении с d, -метилпофой.

Оценка антипролактиновой активности.

Соединения согласно изобретению обладают сильной антипролактиновой активностью у крыс и низкой рвотной активностью у собак. Ингибирующее действие соединений на секрецию пролакти

1 на оценивали косвенным путем опрецеле нием ингибируюшего пействия иа нипацию оплодотворенного яйца у крыс. Для производных эрголина эта активность считается коррелирующей с антипролактиновой активностью, причем пролактин является епинственным гормоном гипофиэа, 1-2 участвуюшим в,;обеспечении протекания первой части беременности у крыс.

Использовали беременных крыс расы 5р а -ие Да .уйумассой 200-250 r.

Предназначенные для испытания соединения, растворенные в разбавленных минеральных кислотах, вводили перорально группам крыс по 6-8 особей на 5-е сутки беременности. На 1 4-е сутки животных убивали и изучали матку. От сутствие мест закрепления оплодотворэнных яиц считалось критерием антипролактиновой активности. 1ля оценки

30 0 испытывали йесколько поз. Б качестве эталонного соединения использо.ьали бромокриптин.

Рвотную (эметиче:,-. ую) активность соецинений исслецовали путем перроэального введения собакам-самцам (пороцы коротконогих гончих} массой 15 20 кг. После ввецения животных наблюдали в течение 6 ч, Использовали 46 собак .на доз. --.ë оценки величины

ЭД @ . Полученные результаты привецены в табл. 4. Иэ табл. 4 видно, что новые производные эрголина в 19-285 раз активнее бромокриптина в качестве ингибиторов ницации. Эметическая активность соединений аналогична или ниже„чем у бромокриптина. Соответствен но, весьма высоко î"í.îøåíèå .межд;у активностью и переносимостью новых производных эрголина,.

На основании приведенных выше цанных можно вицеть„что новые производные могут получить преимушественное клиническое применение во всех ситуа„циях, когца требуется снизить уровень пролактина, например при поцавлении послероцовой лактации, поцавлении галакторреи и лечении бесплопия вслецствие гиперпролактинемии. Соединения согласно изобретению характеризуются также по( лезностью, подобно. бромокриптину, для

t, лечения болезни Паркинсона и акромеFBJl HH.

1053756

12;

I I

-51

-41

-22

-30

-15

-10

-30

-12

-57

-10

-30

25 и

-32

40

-20

-37

-20

0,5

-26

-71

-10

-28 .

-24

- 37

-17

-47

25,0

-10

-l 4

-47

1,0

12,5

О

-15

-20

Гиц ралазин

-10

100

l,3-Д ициклогексил-3 (10 а -метокси-!

1, 6 -циметилэргоj I лин-8 Р -карбонил)-! моче вина

1,3-Дициклогексил-.

-3-(6 -метилэргоI лин-8 P -карбонил )моче вина

1,3«0ициклогексил-3- (10 о -метокси-6- метилэрголин-8

I -корбонил)мочевина

l,3-циизопропил-3-(6 -метилэрголин-!

-8 -карбонил)мочевина

1,3«дц трет-бутил3(10 с(, -метокси«6 -метилэрголин1

-8 Р -карбонил)мочевина

1,3-цициклогексил--3 (6 -аллилэрголин- . !

-8 f3 -карбонил)I мочевина

1,3-llи тр6т-бутил3 (10 Ы: -метокси(-l, 6 -циметилэрголин-8ч /h -карбонил)моче вина

1,3-,0и-трет-бутил-3-(1, 6 -циметилэрголин-8 Р -карбонил)моче вина с(Метилцофа

0,1

1,0

10,0

-7

-19

-60 ф

-43

-59

-l0

-66

1053756

Соепинение

1,3-@ициклогексил-3 (10 с(, метокси

-1, 6 <пиметилэрго1 лин-8 р -карбонил)- 25 моче вина 5

-20

+15

-10

+5

О

-20

0,5

О

° «1 Q

-30

-10

1,0

12,5

Гиц ралазин

+35

+=45

+25

+18 -.ф)

sygQ

1,3-Дипиклогексил3 (6 -метилэрголин-!

° -8 PJ KB рбонил )-Моче вина

1, 3-Дициклогексил-3-(10 d. метокси

-6 «метилэрголин-8 1 (Ь-карбонил) мочевина

1,3-Д ииэопропил3(6 -метилэрголин1 8 Р --карбонил)f,. моче вина

1,3 Ди-TABBY бутил

-3 (10 g -метокси«6 «метилэрголин1

-З -карбонил)-моче-! вина

1,3-Д йциклогексил« 3»(6 -аллилэрголинf

8 Р -карбонил)-! мочевина

1,3-Ди- ф8 бутил3-(10 ck -метоксиФ

-1, 6 -лиметилэргоt лин«8 «чкарбонил) мочевина

1 3-Д и- 7-бутил3 (1, 6 Йиметил .

° / ( эрголин 8 ф. карбо нил)-мочевина

0,1

1,0

10 Q

-2 rQ 3 1с3

Табл ила 2

+45 +30

";50 +10

1053756. 800 800

7800

) 200 <400

) 800

>100 (20

)200 (400

122

530

1 3 «Д ициклогексил 3»

-(10 о(. -метокси-1

I I

6 -циметилэрголин-8

-карбонил)-мочевина, 1, 3-Дицихлогексил 3-(6" метилэрголин-8 -карбонил)-мочевина

1, З-Д иниклогекс ил-3(10 о(-метокси-6 f t

-метилэрголин-8 р-карбонил )- моче вйна. 1, 3-0 иизо пропил-3(6 -метилэрголин-8 (!

Р-карбонил )-мочевина

1,3-,Б и«трет-бутил-3-(10 o(, -метокси-6—

lf 1 г

-ме т илэ рголин-8 ф-ка рбонил )-мочевина

1, 3-Д ициклогехсил-3f

-(6 -аллилэрголин-8 фка рбонил ) -моче вина

1, 3-11 и-Трет-бутил-3-(10 Ы -метокси-1 ! 1

6 ниметилэрголин-8

/( р-ка рбанил )-м очевина

1,3-Н и-тре Г-бутил-3-(1, 6 -диметилэр голин-8 (3 -карбонил)мочевина

Гип раназин

О.-Иетилцофа

+ бранные лл" Dg+<

Та блина 3 250 (500.1 053756

Таблица 4 ная ак0,3

0,01

0,02-0,04

0,02

0,03

0,02

0,27

2-бром- Ы-эргокриптин

0,03 -0Ä02

Составитель И. Федосеева.Редактор Г. Волкова Техред M.Надь Корректор Q. Тигор

Заказ 8912/60 Тираж 418 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

Филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

1-Этил-3-(3 -диметиламинопропил) 3-(6-ме тилэ,ргол ин-8

t -карбонил)-мочевина (/

1-Этил 3-(3 циметиламинопропил)-3-(6 -н1

-пропилэрголин-8 Ь-ка рбонил ) -моче вина

1-Зтил-3-(3 -диметилf аминопропил )-3-(6 -аллилэрголин-8

Рка рбон ил )-моче вина

1-(3 -3иметиламиноI пропил)-3-этил»(6 -аллилэрголин-8 ( 3-карбонил)-мочевина ость у

i L 5o кг Р,О.

Способ получения производных эрголина или их солей Способ получения производных эрголина или их солей Способ получения производных эрголина или их солей Способ получения производных эрголина или их солей Способ получения производных эрголина или их солей Способ получения производных эрголина или их солей Способ получения производных эрголина или их солей Способ получения производных эрголина или их солей Способ получения производных эрголина или их солей Способ получения производных эрголина или их солей 

 

Похожие патенты:
Наверх