Способ получения производных 7-оксопростациклина

 

СПОСОБ ПОЛУЧЛ тЫ ПРОИЗВОДНЫХ 7-ОКСОПРОСТЛЦИКЛИНЛ общей форглулы COOQ с-V-Кз RfiO R«0 Кд В; -атом водорода, катион щегде Q лочного металла, алкил , -транс-СН ен или -С С групX па; и атомы водорода или алкил -метилеповиП остаток, атом у R-, кислорода; , - низглий алкил, фенильная группа, при желании замещен пая хлором; R ос-или (Ь -ориентированный атом водорода; Rg - атом водорода, низший алканоил , защитная триалкилсилильнал группа или тетрагидропира11-2-ильная группа;, отличающийся тем, что соединение общей формулы COOQl где R.,У и() имеют указанные . значения; СП Ас - ацетильный остаток , вводят во взаимодействие с низшим алкановом,в присутствии каталитичес:кого количествакислоты Льюиса и у полученного кеталя общей формулы ОЗААХ ° « СП «1 i- О5 00 HD X-Сно Ni i;o ;о .еде Rfi - низгшй алкил, защищают свободные гидроксильные группьГс помощью трИсШкилхлЬрсилана или 3,4-диг1одро-2Н-пирана и полученный защйщенныД кеталь общей формулы f OHHI /-чI ЛбО в.о Кд к.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И ПАТЕНТЪ(COOOI

О, ОА(.

l — C С вЂ” Y — ВЗ

Но В4 22

ORз

COOQ

1 — С С. з

A 1

R0 К„ г

ОАС Я1 но х- с — — -кэ

/1 .

Ыо и R где Q

ОН, COOQ

Д 0 н, R 0 >=< С

R6O Кi) R

R<

У

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3005355/23-04

22) 11.11.80

31) C I-1987; C I — 1988

° °

32) 12.11. 79

33) BHP (46) 23.11.83. Бил. Р 43 (72) Вилмош Шимонидес, Агнеш Папп, Габор Ковач, Йожеф Иванич, Юлиа Дер, Иштван 1. )тадлер.и Иштван Паллаги (ВНР), (71) Хиноин Дьедьаер еш Ведъесети

Термекек Дьяра PT (BHP) (53) .547.514.71.07(088.8 ) (56) 1. Corey E.I. et a1. Синтез простагландина;Х-Вейна. 6,9 (-оксидо9ц, 15 -диокси-проста- 2,5,Е,13)-диеновой кислоты.-I.À.Ñ.S 99, 2006 .(1977).

2, Физер Л., Физер И. Реагенты для органического синтеза. T. I, М., 1971, с, 113..(54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧБНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7-OKCOIIPOCTAIIHKTIHHA общей формулы

С000, атом водорода, катион щелочного металла, алкил

С(С1) транс-CII=CH= или -С С=группа; атомы водорода или алкил

С(-С4) метнленовый остаток, атом кислорода; низший алкил, фенильная группа, при желании замещен. ная хлором; а.-или Р -ориентированный атом водорода; (19) (11)

З(51) С 07 С 177/00 // А 61 К 31/557 атом водорода, низший алканоил, защитная триалкилсилильная группа или тетра- гидропирап-2-ильная группа;, отличающийся те л, что. соединение общей формулы где R<- R4,Õ,Ó и и имеют указанные значения;

Ac — ацетильный остаток, вводят во взаимодействие с низшим алканолом в присутствии каталитичес :.кого количества кислоты Льюиса и у полученного кеталя общей формулы

):де Ry — низший алкил, защищают свободные гидроксильные группьГ с помощью триалкилхлорсйлана или 3,4-дигидро-2Н-пирана и полученный защищенными кеталь общей формулы

105б899 сора

Ri !

R3

4/X I

Щ R4 Ez

Оа- СООа

Rg0

СООТГ, С Э

OR

C00Q

ОАС Hi

Х вЂ” С С вЂ” У вЂ” 3

/ 1

НО К Я2 (il) где R„ - R, Х,у,0и Ас. %

6 имеют указанные значения; имеет значения те же, что и

Р6, кроме значения атогл водорода, деацетилируют в основной бреде и полученный защищенный кеталь общей формулы

Д Ц",, я, X — e — c Y R3

° /1 80 Ra a где Р„" R6 Х У и Q имеют указанные значения, после. необязательного гидролиза для удаления R>-(низшего) алкила окисляют в апротонном растворителе с по,мощью соединений хрома (Ч!) и от полученного 7-оксопроиэводного общей формулы

Изобретение относится к способу получения новых стабилизированных аналогов простациклина, а именно производных 7-оксопростациклина общей форглулы

/1

R 0 где 0 - атом водорода, катион щелочного глеталла, алкил Сл-С4,.

Х вЂ” транс СН»СН-или -С С-группа; и RZ — атомы водорода или алкил

".1

С „ -С „, у — метиленовый остаток „ атогл 20 кислорода;

R — низший алкил, фенильная группа, при желании з амещенная хлором ;

Р4 -, pL -или Р --ориентированный 25 атом водорода ; ,Р - атом водорода, низший алканоил, защитная триалкил- силиль ная группа или тетрагидропиран- 2-ильи ая группа, Зр

1обладающих цениыми фармакологическими свойстьаьй. где Р.. - Р", Х, у и A имеют указанные значения;

R - низший алкил или атом водорода, при желании отщепляют защитную группу R и выделяют соединение общей формулы RQH в. случае, когда RS низший алкил,:путем нагревания в гексаметилфосфортриамиде при 80160 С или, когда R — водород, путем о азеотропной отгонки в присутствии бензола и безводного сернокислого магния, после чего при желании отщепляют защитную группу R6 и/или омыляют сложноэфирную груйпу и из свободной кислоты получают соль или сложный эфир с последующим их выделением.

Известен простациклин . — один иэ важнейших членов в цепи метаболизма арахидоновой кислоты, проявляющий способность понижать давление крови и тормозить агрегацию тромбоцитов (1).

Цель изобретения — получение новых аналогов простациклина, расширяющих арсенал биологически активных соединений.

Цель достигается предлагаемым способом получения производных

7-оксопростациклина общей формулы (I), основанным на известном методе размыкания эпоксидов с помощью бортрифторйдэфирата .в органическом растворителе, заключающимся в том, что соединение общей формулы где-Rj - Рл, Х,уи Q имеют Указанные значения;

Ac — ацетнльнйй остаток, вводят во взаимодействие с низшим алкаполом в присутствии каталитичес

1056899

ОВ5 СООТГ

НО

Н4 R2 где R> — низший алкил, защищают свободные гидроксильные группы с помощью триалкилхлорсилана или 3,4-дигидро-2Н-пирана и полученный защищенный кеталь общей формулы

OR СООц

R60

C0OQ

81

l 3

К2 имеют указанные значения; низший алкил или атом водорода, :кого количества кислоты Льюиса и у йолученного кеталя общей формулы

ОАС fir1)

R1

Х вЂ” С

0Н 8 Ay)

I .C Y R3

° l3

Я,о В >2 где К вЂ” Р9, Х,У,Q и Ас имеют указанные значения;

Кб имеет значения те же, что и Rg, крогле значения атогл водорода, деацетилируют в основной среде и полученный защищенный кеталь общей формулы р, (ч)

1 х — С с НЗ

° /

К 60 R4 2. где R, - Rq, Ф,Х,У и Q имеют указанные значения, после необязательного гидролиза для удаления R<-(низшего) алкила окисляют в апротонногл растворителе с помощью соединений хрома (Ч1) и от по лученного 7-оксопроизводнбго .общей

0Rs C00Q.Ф

<бО Х вЂ” С

e/3

geo 84 где RI Р4, Вб, Х,уи Q при желании отщепляют защитную группу R< и выделяют соединение общей формулы R>OH, в случае, когда R

:низший алкил путем нагревания в гекР о саглетилфосфортриамиде при 80-160 С, или, когда Rg — водород, путем азеотропной отгонки в присутствии бепзола и безводного сернокислого магния, после чего при желании отщепляют защитную группу Кб и/или омыляют сложноэфирную группу и из свободной кислоты получают соль или сложный эфир с последующим их выделением известными методами.

Пример 1 . Метилкеталь метилового эфира 7-ацетокси-б-кето-PGF<< (формула V, в которой R и Q, — метил; R и R2 — атомы водорода;

Х вЂ” транс-винильный остаток; К4

1 -атом водорода; У вЂ” метиленовый остаток; Rq — пропильный остаток).

1 г соединения формулы (IV), в которой заместители принимают указанные значения, растворяют в 10 мл метилового спирта и к раствору прибавляют каталитическое количество бортрифторидэфирата. Реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин, .,После добавления небольшого количест-, ва твердого бикарбоната натрия производят отгонку метилового спирта в вакууме и остаток растворяют в этилацетате. Этилацетатный раствор промывают водой, насыщенным водным раствором хлористого натрия и затем сушат над безводным сернокислым

З5 натрием, фильтруют и производят отгонку растворителя. Оставшийся маслообразный продукт хроматографирувт на 120 r силикагеля при использовании в качестве элюирующего средства

40 этилацетата. В результате получают

240 мг (22%) экзо-метилкеталя и

680 мг (63%) эндо-метилкеталя в форме бесцветного маслообразного вещества.

45 Для экзо-метилкеталя К =0,31 (элюирующее средство этилацетат). б Н ЯМР: 3,64 (ЗН, COOCII); 3,24 (зн, осн ).

Для эпдо-метилкеталя R =0,26 (элюирующее средство этилацетат).

8"н ямР: 3,57 (зн, сооснд);

3,1". (ЗН, ОСЕ ).

Пример 2. Метилкеталь

11,15-бис †(=рет-бутилдиметилсилилового) эфира 713-ацетокси-б-кетоPCF< -метилового эфира (формула (VI), где В+ — трет-бутилдиметилсилильный б остаток, а остальные заместители имеют значения, указанные в примере 1).

60 700 мг (1,52 ммоль) метилкеталя формулы (V), который получен в примере 1, растворяют в 1,4 мл безводного диметилформамида и к раствору прибавляют 517 мг (7,6 ммоль) иглид65:азола и 552 мг (3,6 ммоль) трет1056899

20 бутилдиметилхлорсилана. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при 35-40 С и затем выливают в 30 мл воды. Водный раствор экстрагируют три раза 50 мл дихлорметана. Объединенные дихлорметановые экстракты

"промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над безводным сернокислым натрием, после чего отгоняют растворитель ° Оставшийся маслообразный продукт хроматографируют на 120 г силикагеля, причем элюирование производят смесью гексана и этилацетата в соотношении

8:1. B результате получают 788 мг (75%) целевого соединения в форме !5 бесцветного маслообразного вещества.

R =0,42 (элюирующее средство смесь гексана и этилацетата в соотношении 7:1).

8 Н ЯМР: 2 05 (ЗН, OAc); 0,88 (6Н, трет-бутильный остаток).

П Р и м е р 3, Метилкеталь 11, 15-бис-(трет-бутилдиметилсилилового) эфира 7р-окси-б-кето-PGF -метилового эФира. (Формула (!!), в которой заместители имеют значения, указанные в примере 2).

200 мг (0,29 ммоль) силилового эфира формулй (V!), полученного в соответствии с примером 2, растворяют в 2 мл метилового спирта и к раствору прибавляют каталитическое количество свежекальцинированного углекислого калия. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при ком-! натной температуре. Затем производят отгонку растворителя в вакууме, и остаток растворяют в этилацетате. Полученный раствор промывают водой и насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над без- 40 водным серпокислым натрием. Фильтруют и отгоняют от раствора растворитель. Оставшийся маслообразный про-дукт хроматографируют на 20 г силикагеля, пРичем в качестве элюирую- 45 щего средства применяют смесь гексана и этилацетата (4г1). В результате получают 150 мг (803) продукта в форме бесцветного маслообраэного вещества. 50 !!.! =0,5 (элюирующее среДство смесь гексана и этилацетата в соотношении 4:1).

ИК-спектр (йленка):3350 см (ОН).

П Р и м е Р 4. Полукеталь 11, 15-бис-(трет-бутилдиметилсилилового) эфира 7 )-окси-6-кето-PGF< -метилового эфира (формула (I!), где R - атом водорода, остальные заместители имеют значейия, указанные в примере 2), 200мг (0,29 ммоль) силилового 60 эфира формулы (VI), полученного в соответствии с примером 2, растворяют в "2 мл метилового спирта и к приготовленному. Раствору прибавляют

50 мг свежекальцинированного углекис Я лого калия. Реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре, после чего производят обработку по методике примера 3 °

Неочищенный продукт хроматографируют на 20 г силикагеля, причем элюирование производят смесью гексана и этилацетата (2:1), В результате получают 113 мг (60%) продукта в Форме бесцветного маслообразного вещества.

R< =0,1 (элюирующее средство смесь гексана и этилацетата в соотношении 4:1). о!Н ЯМР: 3,67 (ЗН, СООСН ).

П р и м e p 5. Метилкеталь 11„

15-бис-(трет-бутилдиметилсилилового) эфира 7-оксо-б-кето-,PGF -метилового

Ir! эфира (формула (Vl), где R — метильный радикал, остальные заместители имеют значения, указанные в примере 2).

75 мг (0,11 ммоль) соединения формулы (II) полученного в соответствии с примером 3, растворяют в

0,7 мл дихлорметана и к раствору прибавляют 63 мг (0,29 ммоль) хлорхромата пиридиния.

Реакционную смесь обрабатывают натрийацетатным буферным раствором и затем в течение 5 ч,перемешивают при комнатной температуре. Затем реакционную смесь-фильтруют, промывают дихлорметаном и объединенные фазы упаривают. Остаток хроматографируют на 10 r силикагеля при применении s качестве элюирующего средства смеси гексана и.гексилацетата (12:1). В результате получают 56 мг (75%) продукта в форме бесцветного маслообразного вещества.

R =0,59 (элюирующее средство смесь гексана и этилацетата в соотношении 7:1).

ИК-спектр (пленка): 1735 (С=О), 100-1250 см (О-С-О).

Пример 6. Полукеталь 11, 15-бис-(трет-бутилдиметилсилилового) эфира 7-оксо-бкето- РСЕ -метилового эфира (Формула (VI), где R — атом водорода, остальные заместители имеют значения, указанные в примере 2).

50 мг 0,08 ммоль силилового эфира формулы (IV), полученного в соответствии с примером 4 (Rg обозначает атом водорода), растворяют в 0,5 мл дихлорметана и к приготовленному раствору прибавляют 45 мг (0,21 ммоль) хлоркарбоната пиридиния. Реакционную смесь в течение б ч перемешивают при комнатной температуре. Затем реакционную смесь обрабатывают по методике примера 5, после чего неочищенный продукт хроматографируют на 10 r силикагеля при применении в качестве элюирующе го средства смеси этилацетата и гексана (1:1). В результате получают 37 мг (75%) целевого соединения

1056899 в форме бесцветного маслообразного вещества.

Р =0,55 (элюирующее средство . смесь этилацетата и гексана в соотношении

1:1).

ИК-спектр (пленка):3300 (ОН), 1730 см 1 (C=O).

Пример 7. Метилкеталь 11, 15-бис-(тетрагидропиран-2-илового) эфира 7Р-ацетокси-б-кето-PGF<< метилового эфира (формула (IV), где

R» — тетрагидропиран-2-ильный оста6 ток, остальные заместители имеют значения, указанные в примере 1).

570 мг (1,24 ммоль) соединения 15 формулы (II!), полученного в соответствии с примером 1, растворяют в 5 мл безводного дихлорметана и к приготовленному раствору прибавляют 1,13 мл (12,4 ммоль) безводного

3,4-дигидро-2Н-пирана и каталити-. ческое количество паратолуолсульфокислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре, после чего ее разбавляют 50 мл этилацетата. Этилацетатный раствор промывают насыщенным водным раствором кислого .углекислого натрия, водой и насыщенным раствором хлористого натрия, сушат над сернокислым натрием, фильтруют, после чего производят отгонку растворителя. В результате получают831 мг неочищенного продукта в форме окрашенного в светло-желтый цвет маслообразного вещества.

R =0,55 (элюирующее средство смесь бензола и Этилацетата в соотношении

1:1).

ИК-спектр (пленка): 1740 (С=О), 40 .1000-1200 см I(0-CH-О).

Полученный продукт без дополнительной очистки применяют для осуществления последующей реакции.

Пример 8. Метилкеталь 11, 15-бис-(тетрагидропиран-2-.илового) эфира 7р-окси-б-кето-PGF<<-метилового эфира (формула (V), где заместители имеют значения, указан ные в примере 7).

831 мг (1,52 ммоль) соединения

Формулы (IV), полученного в приме- ре 7,,растворяют в 8 мл метилового спирта и к приготовленному раствору прибавляют каталитическое количество свежекальцинированного углекислого . калия. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и затем обрабатывают по методике примера 3. Полученный в виде ос- 60 татка маслообразный продукт хроматографируют на 40 r силикагеля, причем в качестве элюирующего средства применяют смесь бензола и этнлацетата (1:1). В результате получают 417 мг 65 (65%) целевого соединения в форме бесцветного маслообразного вещества.

R =0,35 (элюирующее средство смесь бензола и этилацетата в соотношении

1:1).

HK-спектр (пленка): 3350 (ОН), 1735 (CaaD), 1000-1200 см (O-CH-О).

Пример 9. Метилкеталь 11

15-бис-(тетрагидропиран-2-илового эфира 7-оксо-б-кето-PGF<<-метилового эфира (формула (Vl), где заместители имеют значения, указанные в примере 7).

344 мг (0,59 ммоль) соединения формулы (Н), полученного в соответствии с примером 8, растворяют в

3,5 мл дихлорметана и к приготовлен-. ному раствору прибавляют 254 мг (1,18 ммоль) хлорхромата пиридиния.

Реакционную смесь обрабатывают натрийацетатным буферным раствором и затем в течение 5 ч перемешивают при .комнатной температуре. Непосредственно после этого реакционную смесь обрабатывают по методике примера 5. Неочищенный продукт хроматографируют на 30 г силикагеля при применении в качестве элюирующего средства смеси бензола и этилацетата (1:1). В результате получают

275 мг (80Ъ). целевого соединения в виде бесцветного маслообразного вещества.

R =0,57 (элюирующее средство смесь бензола и этилацетата в соотношении 1г1).

ИК-спектр (пленка):1730-1740 (СяО), 1000-1200 см " (О-СН-О).

Пример 10. Метилкеталь

7-оксо-б-кето-PGF< -метилового эфира

0(». (формула (VI), в которой йб — атом водорода, остальные заместители имеют значения, указанные в примере 1).

194 мг (0,33 ммоль) метилкеталя, полученного в соответствии с примером 9 и отвечающего формуле (IV), где R — тетрагидропиранильный оста6 ток, а другие заместители имеют значения, укаэанные для целевого продукта, растворяют в 10 мл метилового спирта и к приготовленному раствору прибавляют. каталитическое количество паратолуолсульфокислоты.

Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего в вакууме производят отгонку растворителя. Остаток растворяют в этилацетате, этилацетат. ный раствор промывают насыщенным раствором кислого углекислого натрия, водой и затем водным раствором хлористого натрия, сушат над сернокислым натрием, фильтруют и затем производят отгонку растворителя.

Оставшийся маслообразный продукт хроматографируют на 15 r силикагеля, причем в качестве элюирующего средст1056899

10 на применяют смесь (2:1) бензола и этилацетата. В результате получают

117 мг (85Ъ) целевого соединения н форме бесцветного маслообразного вещества.

84 =0,34 (элюирующее средство этилацетат), 0 H HMP (СНС0)):3,67 (СООСН3 ), 3,17 (ОСН)).

ИК-спектр (пленка):3350 (OH), 1735 см (СиО).

Пример 11. Метиловый эфир

7-оксопростациклина (формула (1), где Q — метильный радикал; R< и R2— атомы водорода; Х вЂ” транс-вийильный остаток; R

20 мг (0,31 ммоль) соединения формулы (Ч1), полученного в соответствии с приглером 5 (Rq обозначает 20 метильный радикал; R6 - диметил-трет% бутилсилильный остаток, остальные заместители имеют значения, указанные для целевого продукта), раство ряют в 5 мл гексаметилтриамида фос-, форной кислоты. Реакционнун смесь перемешивают в течение 3 ч при 150160 С и затем ныливают в 18 мл воды.

Водную фазу экстрагируют Зх15 мл этилацетатом и объединенные этилацетатные экстракты промывают насыщенным раствором хлорис . ого натрия, сушат над безводным сернокислым натрием, фильтруют и затем производят отгон ку растворителя. Полученные в виде остатка 250 мг продукта растворяют 35 в 5 мл тетрагидрофурана и после добавления двух эквивалентов фторида тетрабутиламмония смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем производят отгон- 40 ку растворителя н вакууме и полученный остаток растворяют н этилацетате. Этилацетатный раствор промывают водой, насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат над без- 45 водным сернокислым натрием, фильтруют и затем производят отгонку растворителя. Полученное в виде остатка маслообразное вещество хроматографируют на 10 r силикагеля этилацетатом. В результате получают 62 мг (50%) целевого соединения в форме бесцветного маслообразного вещества.

Ry=0,44 (элюирующее средство этилацетат).

У н am."5,37 (1н, е, o-c-cH-);

3,76 (ЗН, 5, -СООСНg ).

Пример 12. Метилоный эфир

7-оксопростациклина.

200 мг (0,31 ммоль) полученного в соответствии с примером б соеди- 60 нения общей формулы (ЧI), где Ry атом водорода Rб - лиметил-ТреТ г бутилсилильный остаток, остальные заместители имеют значения, указанные в примере 11, в 30 мл безнодноro бензола нагревают в течение 2 ч при температуре кипения смеси в экстракторе Сокслета н присутствии безводного сернокислого магния. Органическую фазу промывают водой и затем насыщенным водным раствором хлористого натрия, после чего сушат над безводным сернокислым натрием, фильтруют и отгоняют растворитель.

Неочищенный продукт обрабатывают в тетрагидрофуране двумя эквивалентами фторида тетрабутиламмония и реакционную смесь обрабатывают по методике примера 11. Затем смесь хроматографируют на 10 г силикагеля этилацетатом. В результате получают

52 мг (45%) целевого соединения в форме бесцветного маслообразного вещества. Продукт имеет физические константы, указанные в примере 11.

Пример 13. Метиловый эфир

7-оксопростациклина.

90 мг (0,215 ммоль) полученного в примере 10 метилкеталя 7-оксо-6кето-РОГ, -метилоного эфира (формула (Vl), где R< - атом водорода) растворяют н 0,8 мл гексаметилтриамида фосфорной кислоты и смесь перемешивают в течение 2 ч при 140-150 С.

Затем реакционную сглесь обрабатывают по методике примера 11. Полученный в виде остатка маслообразный продукт хроматографируют на 10 r силикагеля этилацетатом. В результате получают 40 мг (74%) целеного соединения в форме бесцветного маслообразного вещестна. Продукт имеет физические константы, указанные в примере 11.

П р и гл е р 14. 11,15-Диацетат метилового эфира 7-оксопростациклина (формула (I), где Q — метильный радикал; R „ и R — атомы водорода;

84 - ) -атогл водорода; Х вЂ” транс-винилоный остаток; у-;.ютиленовый остаток).

100 мг 11,15-диацетата метилкеталя 7-оксо-6-кето-PGF -метилового

IC эфира растворяют в 3 мл гексаметилтриамида фосфорной кислоты и в присутствии 0,05 мл ангидрида уксусной кислоты раствор перемешивают втечение 2 ч при 80-100 С. Затем реакционную смесь обрабатывают по методике примера 11. Неочищенный продукт хроматографируют на 15 г силикагеля сглесью этилацетата и гексана (1:1). В результате получают

70 мг (72Ъ) продукта в форме бесцветного маслообразного вещества.

R =-0,б5 (злюирующее средство смесь этилацетата и гексана в соотношении 1:1).

Пример 15. Метилоный эфир

16,1б-диметил-7-оксопростациклина (формула (!), где й„ и В2 — метильные радикалы; осталыиые заместители

12.

1056899

Тираж 418 Подписное

ВНИИПИ Заказ 9365/59

Филиал ППП "Патент", г.ужгород,ул.Проектная,4 имеют значения, укаэанные в примере 11).

90 мг (0,21 ммоль) метилкеталя

16,16-диметил-7-оксо-б-кето-Р GF<<-метилового эфира, где R и R2 — метильные радикалы, растворяют в 1 мл гексаметилтриамида фосфорной кислоты и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 140-150 С. Дальнейшую обработку производят по методике примера 13. В результате получают 50 мг (56%) целевого соединения в форме бесцветного маслообразного вещества.

Rg=0)52 (в, этилацетате).

Пример 16, Натриевая соль

7-оксопростациклина (формула (!), где Q — атом натрия; остальные заместители имеют значения, указанные в примере 11) °

50 мг (0,13 ммоль) метилового эфира 7-оксопростациклина растворяют в .0,1 мл.метилового спирта и после добавления 1,4 мп 0,1 н. водного раствора гидроокиси натрия смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем раствор подвергают лиофилизации.

В результате получают 55 мг целевого соединения в форме белой массы.

Пример 17. Метиловый эфир

7-оксо-1б-фенокси-17,18,19,20-тет ранор-РG1< (формула (!), где R(и — водород; Q — метил; R4 — водород; Х - транс-СН СН-; У - кислород;

Р, — фенил; R4) - водород) .

50 мг (0,11 ммоль) соединения общей формулы (Н!), где R5 означает метильную группу и остальные .заместители имеют указанное значение, растворяют в 3 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты и реакционную о смесь перемешивают 2 ч при 140-150 С.

Далее следуют методике примера 13.

Получают 30 мг (64%) целевого соединения в форме бесцветного масла.

ЯМР-" Нгб 68 — 7(4 (5Н, мультиплет, фенил ; 5,6 (2Н, мультиплет, -СН»СН-); 5,34 (1H, мультиплет, О-С=СН); 3,67 (ЗН, синглет СООСНЗ).

Пример 18. Метиловый эфир

7-оксо-13,14-дидегидро-PG3< (формула (!), где R и В2 — водород;

Q R4 — водород; Х вЂ” -СОС-.;

У вЂ” метилен; R3 — пропил и R<3 - водород).

100 мг (0,24 ммоль) метилового эфира 7-оксо-13,14-дидегидро-б-кетоРС .!, растворяют в 3 мл триамида .гексаметилйосфорной кислоты и перемешивают 2 ч при 140-150" С. Далее следуют методике примера 13. Получают 55 мг (60%) целевого соединения в форме бесцветного масла.

ЯМР- Н: 5(32 (1Н) триплет, 0-С=

5 аСН); 3,67 (ЗЙ, синглет, COOCH ).

Пример 19. 11,15-Диацетат метилового эфира 20-метил-7-оксоР0 2 (Формула (!), где R< и водород! Вз бутил; R4 Водород)

10 X — транс=СН=СН-; У - метил; 0, — метил; R g- ацетил) .

100 мг (0,2 ммоль) 11,15-диацетата метилового эфира 20-метил-7оксо-6- кето-PG4gg растворяют в 15 мл

15 безводного бензола и раствор в течение 2 ч кипятят в безводном экстракторе Сокслета. Далее следуют методике примера 12. Получают 72 мг . (75%) целевого соединения в форме

20 бесцветного масла.

HNP lHã 5,52 (2Н, мультиплет, -CH=CH-); 5,40 (1Н, триплет, О-С=СН).

5,25; 4,97; 4,86; 3,67 (ЗН, синглет, СООСН ); 2,05; 1,97 (Ç-ÇH, синглет, 25 -ОСО-СНР), П р и.м е р 20.. Метиловый эфир

7-оксо-16-(м-хлорфенокси)-17,18,19, 20=тетранор-P GJ2 (формула (!), где

R ) ) R2 ) R4 ) Rqg водород(Х -СН=СН»;

30 У вЂ” кислород; R 3 — 3-хлорфенил; 0 метил ) °

120 мг (0,25 ьплоль) метилкеталя метилового эфира 7-оксо-16-(м-хлорфенокси)-17,18,19,20-тетранор-б35 ке о-РG42 растворяют в 3 xn риамида гексаметилфосфорной кислоты и раствор перемешивают 2 ч при 140-150ОC. Далее следуют методике примера 13.

Получают 71 мг (63%) целевого соединения в форме бесцветного мас40 ла

ЯМР-1Н: 6,65-7,3 (4Н, мультиплет, фенил); 5,55 (2Н, мультиплет, -СН.-.СН-)

5,39 (1Н, триплет, О-С=СН); 3,67 (ЗН, синглет, COOCH ).

45 11,15-Диацетат метилового эфира

7-оксо-РЯд (пример 14) имеет ЯМР

"Н: 5,55 (1Н(триплет, Ч = 8 Гц);

5, 40 (2Н, мультиплет); 5, 34 (1Н, мультиплет); 4,87 (1Н, мультиплет);

50 4,59 (1Н, мультиплет); 3,45 (ÇH синглет, СООСН ); 1,81; 1,73 (33Н, синглет).

Метиловый эфир 16,1б-диметил-7оксо-Р632 (пример 15) имеет

ЯМР- Н: 5,60 (2Н, мультиплет(-СН=

=:СН-); 5,29 (1Н, триплет О-С=СН);

3,72 (ЗЙ, синглет, СООСНЗ); 0,95 (9Н, синглет. СНЗ).