Способ получения производных @ -гетероциклил-4- пиперидинаминов или их солей

 

Способ получения производных Н-гетероциклил-4-пиперидинаминов формулы 1 : . lA-N-/ 1,ЛЛ где R - водород, метил; R - водород,, метил, этил, пропил , бутил, циклопропил; R - водород, С - с4 - и Су алкил , Cj - С5 -циклоалкил, фенил, галоидфенил, С - С -ешкил , замещенный одним или двумя заместителями из группы фенил, галоидфенил , нитрофенил гапоидметилфенил; R - водород, галоид, метил, трифторметил; Сг - СИ или азот; L - С - С.-алкил, замещенный цианогруппой, гидроксилом. С, - С -сшкокси , С - С -алкилкарбонилокси , арилом, арилокси, арилтио или амино, дифенил - Ci - С -алкил, ди-(галоидфенил) - С - С -алкил, 3-циано-3,3-дифенилпропил-, 2-пропенил , З-арил-2-пропенил, 3-арилокси-2-оксипропил , или радикал формы Z-CjnHj, где m - целое число от 1 до 4 включительно и Z представляет собой 4-арил-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-тетразол-1-ил , С - С -алкил-4 ,5-дигидро-5-.оксо-1Н-тетразол-1-ил , 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил , 2 ,-3-дигидро-1,4-бензодиоксин-б-ил , 2, ,3-дигиДро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил , 2,3-дигидро-З-оксо-1Н-бензоксазин-4-ил

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н IlATEHTY

L N N R

НИ N К

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 2747000/23-04 (22) 03.04.79 (31) 892534; 2276 (32) 03.04.78; 10..01,79, (33) США (46 ) 23. 11. 83. Бюл. Р 43 (72 ) Франс Хансен, Раймон Стокброкс,,Жозеф Торреман и Марсель Люйкс (,Бельгия) . (71) Жансен Фармасетика H.B. (Бельгия) (53) 537..822.3.07(088.8) (56) 1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. Ч. 1, М., "Мир", 1973, с. 505. (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

N-ГЕТЕРОЦИКЛИЛ-4-ПИПЕРИДИНАМИНОВ

ИЛИ НХ СОЛЕИ (57) Способ получения производных

N-гетероциклил-4-пиперидинаминов формулы 2 где R — водород, метил, R? — водород,. метил, этил, пропил, бутил, циклопропил, Н вЂ” водород, С вЂ” С4 — H C7 алкил, C> — С -циклоалкил, фенил, галоидфенил, С вЂ” С—

-алкил, замещенный одним или двумя заместителями иэ группы фенил, галоидфенил, нитрофенил галоидметилфенил, R - водород, галоид, метил, -3 трифторметил;

Г, — CH или азот;

L — Сi — С4.-алкил, замещенный цианогруппой, гидроксилом, С вЂ” С,?-алкокси, C — С4 -алкилкарбонилокси, арилом, арилокси, арилтио или.SU» 02 А

g(51)C 07 D 401 12 A 61 К 31 3 амино, дифенил — С4 — С4-алкил, Ди-(Галоидфенил) — С вЂ” С4-алкил

З-циано-3,3-дифенилпропил., 2-пропенил, З-арил-2-пропенил, 3-арилокси-2-оксипропил, или радикал форами

Е-С Н, где m - -целое число от 1 до 4 включительно и Е представляет собой 4-арил-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-тетраэол-1-ил, С1 — С4-алкил-4,5-дигидро- 5-.оксо-1Н-тетразол-1-ил, 2,3-дигидро-.1,4-бенэодиоксин-2-ил, 2;З-дигидро-1,4-бенэодиоксин-6-ил, 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил, 2,3-дигидро-3-оксо-1Н-бензоксазин-4-ил (10,11-дигидро-5Н-дибензо-/а, о/циклогептен-5-илиден)метил, 4-морфолинил, арилкарбонил, ариламинокарбонил, С

С4-алкиламинокарбониламино, арилкарбониламино, С вЂ” C4-алкилкарбонила-. мино, аминокарбониламино, ариламинокарбониламино, или ариламино, причем арил представляет собой фенил, замещенный фенил, нафталенил, тиенил или пиридинил, в которых замещенный фенил имеет 1-3 заместителя, каждый из которых независимо выбран из группы галоид, метил, С - С4-алкокси, трифторметил, гидроксил, нитро, амино, и иэ которых один заместитель может быть выбран из группы метилтио, С -С4-алкоксикарбонилметокси, фенилацетилокси, фенилметоксикарбонилокси, метоксибензоилокси, фенилметокси-(С4-C4)— .-алкилоксикарбонилокси, метилсульфонил, цианометокси, или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей формулы Ц

1056902

25

35 где R, R» R2 R3 и Q имеют приведенные значения, вводят во взаимодействие с соответствующим сложным эфиром формулы%:

1Ур где ь имеет указанные значения, у. - галоген, метилсульфонилокси, или 4-метилфенилсульфонилокси, в среде инертного растворителя в присутствии основания при температуре от комнатной до температуры дефлегмации среды с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Приоритет по признакам:

0.30.78 при

R — водород, метил, В» — водород, метил, этил, пропил, бутил, циклопропил;Изобретение относится к органической химии и касается способа получения новых .N-гетероциклических

4-пиперидинов или их солей, обладающих биологической активйостью.

Известная реакция алкилирования аминов (1) .

Цель изобретения - получение новых производнь»х В-гетероциклил-4 -пиперидинаминов, обладающих биологической активностью и расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Поставленная цель достигается

;основанным на известной:реакции способом получения производных . Б- гетероциклил-Н-пиперидинаминов формулы 2 е где  — водород, метил;

В» --- водород, метил, этил, пропил, бутил, циклопропил;

R - водород, алкил С»-С4 и

С., циклоалкил С - С, фенил, галоидфенил, алкил С»- С, замещенный одним или двумя эаместителя» »и из группы фенил, галоидфенил, нитрофенил, галоидметилфенил, B - водород, галоген, метил, трифторметил, Q - группа СН или азот, - алкил С»- С4, замещенный циановруппой, гидроксилом, алкаксигруппой C»- C», В - водород, С»-С4- и С -алкил, C>- C>-циклоалкил С»- С4- алкил замещенный одним или двумя заместителями иэ группы фенил, галоидфенил, нитрофенил, галоидметилфенил, Ф - водород, галоид, метил, трифторметил, СН или азот, L - арил, арилокси, дифенилС»- С4-алкил, ди(галоидфенил)—

С»- С -алкил, 2-пропенил, 3-арил-2.» 4

-йропенил, 3-арилокси-2-оксипропил, или Радикал Š— СщН, где m целое число от 1 до 4 включительно и Z представляет собой 4-арил-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-тетразол-1-ил, С вЂ” С»-алкил-4,5-дигидро-5-оксо-1Н4

-тетразол-1-ил, 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-.ил, арилкарбонил;.

10.01.79. — все остальные радикалы.

С вЂ” С4-алкилкарбонилокси» группой, арилом, арилокси, арилтио или аминогруппой, дифенил — C»-С4-алкил, ди—.(галоидфенйл) - С» — С4-аклил, З-циано-3,3-дифенилпропил, 2-пропенил, 3-арил-2-пропенил, 3-арилокси-2. -оксипропил, или радикал формы Z-С,„Н „где ш целое число от 1 д6 4 включительно и Е представляет собой

4-арил-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-тетраэол-1-ил, С,»- С»-алкил-4,5-дигидро-5-оксо-1Н-тетразол-1-ил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-б-ил, 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил, 2,3-дигидро-3-оксо-1Н»бензоксаэин.-4-ил, (10, 11-дигипро-5Н-бензо-/а, о /-циклогептен-5-илиден) метил, 4-морфолинил, арилкарбонил, ариламинокарбонил

С»- С4-алкиламинокарбониламино, арилкарбониламино, С»- С4-алкилкарбониламино, аминокарбониламино, ариламинокарбониламино или ариламино, причем арил представляет собой фенил,. замещенный фенил, замещенный фенил, нафталенил, тиенил или пиридинил, в которых замещенный фенил имеет 1-3 заместителя, каждый иэ кФФорых независимо, выбран из группы галоид, метил, С»1056902

С4-алкокси, трифторметил,, гидроксил, нитро, амино, и из которых один заместитель может быть выбран из группы метилтио, С<- С4 †алкоксикарбонилметокси, фенилацетилокси, фенилметоксикарбонилокси, метоксибензоилокси, фенилметокси-(С С4) -алкилоксикарбонилокси, метилсульфонил, цианометок- 10 си, или их солей, заключающийся в. том, что осуществляют взаимодействие соединения общей формулы П

45 где R, R, R, R3 и Q имеют указанные значения, с соответствующим сложным эфиром формулы?П:

L-У, где L - имеет указанные значения, У вЂ” галоген, метилсульфонилокси или 4-метилфенилсульфонилокси, в среде инертного растворителя в присутствии основания при температуре от комнатной до температуры де- 30 флегмации среды с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли.

Реакция конденсирования соединения формулы U с соединением форму- 35 лы III осуществляется известным способом в инертном органическом растворителе, таком, как углеводороды, например бензол, метилбензол, ди-, метилбензол и т.п. низшие алканолы, 40 например- метанол, этанол, 1-бутанол и т.п °, кетоны, например 4-метил-2-пентаноны и т.п., N,N-диметилформамиды (ЦИФ), нитробенэолы и т.п..

Чтобы удалить кислоту, которая выделяется в течение реакции, можно добавить соответствующие основание, например карбонат щелочного металла или кислый карбонат щелоч50 ного металла, или органическое основание, например N, N-диметилэтанамин или N- (1-метилэтил) -2-пропанамин.

В некоторых случаях более предпочтительно добавление йодида, предпочтительнее йодида щелочного металла.

С целью увеличения скорости реакции .можно использовать повышенные температуры.

Реакционный продукт можно выделить из реакционной смеси и, если 60 необходимо, в дальнейшем подвергнуть очистке известными способами.

Соединения формулы 1 можно превратить в терапевтически активные нетоксичные соли присоединением кис- 65 лот в результате обработки соответствующей кислотой, например неорганической, такой как галогенводородная например соляная,бромистоводородная и т.п.; серной, азотной, фосфорной кислотами и т.п., или органической кислотой, например уксусной, пропановой, 2-оксиуксусной, 2-оксипропановой, 2-оксопропановой, дипропановой, дибутановой, (Е)-2-дибутеновой, (Е)-2-бутеновой, 2-оксидибутановой, 2,3-диоксидибутановой, 2-окси-1,2,3-паропантрикарбоновой, бензойной, 3-фенил-2-проненовой,aL -оксибензолуксусной, метан (моно)сульфокислотой, этан(моно) сульфокислотой, бензол(моно) сульфокислотой, 4-метилбензол(моно) сульфокислотой, циклогексансульфаминовой 2-оксибензойной, 4-амино-2-оксибензойной и другими подобными кислотами.

И наоборот, упомянутые .соли можно превратить в результате обработки щелочами в свободные основания.

Соединения формулы 1 и их приемлемые с фармацевтической точки зрения соли присоединения кислот являются сильнодействующими антигистаминными агентами, которые можно использовать для получения ценных медикаментов для применения в терапии человека и животных.

Ънтигистаминные свойства соединений формулы I можно установить при помощи следующего способа (теста) .

Защита крыс от действия соединения, вызывающего гибель животного.

Это соединение представляет собой смесь олигомеров, полученную в результате конденсирования пара-метокси-N-метилфенатиламина и формальдегида, и проявляет себя как сильнодействующий, вызывающий выделение гистамина, агент, Защита от летального циркулирующего коллапса, который вызывается присутствием этого соединения, дает возможность количественной оценки антигистаминной активности проверяемого соединения. В эксперименте используют самцов крыс семейства Вистар весом 240-260 г. После периода голодания в течейие ночи крыс переносят в лабораторные условия (температура 21+1 С, относительная влажность

65+5%) .

Крысы подвергаются действию проверяемого соединения, которое можно применять вместе с растворителем (раствор хлорида натрия). 0,9% соединения вводится в организм крысы либо подкожным, либо стоматическим способом. Спустя один час после описанной. обработки крысам внутривенно

1056902 вводится испытываемое соединение, которое перед самым введением растворяется в воде в дозе 0,5 мг/кг (0,2 мл/100 г веса животного). В

: контрольных экспериментах, где используют 250 крыс, всем крысам вво дят растворитель; всем крысам контрольной группы вводится стандартная доза испытываемого соединения.

Спустя 4 ч в живых остается не более 2,8Ъ животных. Такой результат эксперимента можно рассматривать как надежный критерий защитного эффекта применения исследуемого лекарственного препарата.

Соединения формулы ? и их при- 15 емлемые с фармацевтической точки зрения соли присоединения кислот обладают высокой активностью в описанном эксперименте. они обладают защитным эффектом и предохраняют 20 животных от летального воздействия, которОе вызывает указанное соединение, и вводятся подкожным или стоматическим ;способом в дозах, не превышающих 2,5 мг/кг. Предла- 25 гаемые соединения эффективны даже в дозах ниже 0,16 мг/кг.

Ввиду их сильной антигистаминной активности, предлагаемые соединения можно применять в самых разно- З0 образных фармацевтических формах.

Чтобы приготовить фармацевтичес- . кую композицию, эффективное антигистаминное количество одного из соединений (в форме основания или со- 35 ли присоединения кислоты), в качестве активного ингредиента тщательно перемешивается с приемлемым .с фармацевтической точки зрения носи 1елем, причем в качестве носителя .40 можно выбрать самые разнообразные материалы, в зависимости от требуемой формы применения препарата. Такие фармацевтические композиции в предпочтительнОм ваРианте находятся 45 в виде единичных доз, пригодных для применения предпочтительно стоматиУ ческим, прямокишечным и парентераль-. ным способом. Например, для получеHHH композиций B форме po3 pJIH cTo- .50 матического применения можно использовать любую из известных фармацевтических сред, например воду, гликоли, масло, спирты и т.п., при приготовлении жидких препаратов для стоматического применения - суспензии, сиропы, эликсиры и растворы. Твердые носители, такие, как крахмал, сахар, каолин, смазочные материалы-носители, диспергирукшие агенты и т.п. можно испольэовать при приготовлении порошков, гранул, капсул и таблеток. Ввиду.их простого примененйя, для получения стоматических единич-. ных доэ предпочтительно испольэовать ! таблетки и капсулы; в этом случае 65 используют твердые фармацевтические носители. Для получения парентеральных композиций (в общем случае) носитель содержит стерильную воду, которая составляетбольшую часть носителя, хотя могут содержаться также другие ингредиенты, например для увеличения растворимости. Можно приготовить растворы для инъекций, в которых носитель содержит солевой раствор, раствор глюкозы или смесь растворов солей и глюкозы. Можно также приготовить суспензии для инъекций, в которых используются соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п.

Присоединенные соли кислоты соединения формулы I, благодаря их более высокой растворимости по сравнению с соответствующей формой основания,более пригодны для получения водяных композиций.

В частности, предпочтительно упомянутые фармацевтические композиции получать в форме единичных доз, так как в этом случае значительно облегчается применение препарата и улучшается равномерность использования его в течение необходимого промежутка времени. Форьы единичных доз относятся к физически дискретным единицам, которые используются в качестве единичных доз, причем каждая единица содержит заранее OIIределенное количество активного ингредиента, которое вычисляется, исходя из необходимого терапевтического эффекта, вместе с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких форм единичных доз являются таблетки, капсулы, гранулы, пакетики порошков, вафли, растворы или суспензии для инъекций, полные чайные ложки, полные столовые ложки и т.п. или отдельные доли упомянутых единичных доз.

li p и м е р 1. Смесь из 2 ч..

2-(бромэтокси) бензола, 3 ч. 1 (фенилметил)-N-(4-пиперидинил1 -1Hбензимидазол-2-амина, 2 ч. карбоната натрия, 0,1 ч. йодида калия и

90 ч. N N-диметилформамида перемешивают в течение ночи при 70 С. о

Реакционную смесь охлаждают и сливают в воду. Продукт экстрагируют метилбензолом. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток превращают в гидрохлорид в 2-пропаноне. Соль отделяют и сушат, в результате чего получают 3,5 ч. (70%) N-(1-(2-феноксиэтил) -4-пиперидинил) -1-(фенилметил) -1Н-бензимидаэол-2-аминхлордигидрат моногидрата с т.пл. 197,6 С.

Пример 2. В соответствии с процедурой примера 1 и используя эквивалентные количества соот1056902 ветствующих исходных материалов получают соедийения в форме свободных оснований или в форме присоединенных солей кислот в результате взаимодействия свободного основания с подходящей кислотой, представленйые 5 в табл. 1 и 2.

Пример 3. Смесь из 2,4 ч. (2-бромэтил)бензола, б ч, 5(6)-фтор-1(4-фторфенилметил)-N-(4-пипериди нил) -1Н-бензимидазол-2-аминбромгидрата, 4 ч. карбоната натрия, 0,2 ч. йодида калия и 240 ч. 4-метил-2-пентанона перемешивают и дефлегмируют в течение ночи с использованием сепаратора воды. Реакционную смесь ох- 15 лаждают и сливают в воду, Слои разделяют и водную фазу,экстрагирувт три раза трихлорметаном. Соединенные органические фазы сушат, фильтруют и .выпаривают.. Остаток очищают при помощи колонки хроматографии на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола (97:3, объемные пропорции) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и 25 элюент выпаривают. Остаток отделяют при помощи колонки .хроматографии на сликагеле с использованием смеси этилацетата и летанола (93:7, объемные пропорции) в качестве элюента.

Первую фракцию (A-изомер1 собирают и элюент выпаривают ° Остаток промывают смесью 2,2-окси-5вс -пропана и петролейного эфира и сушат, в результате чего образуется 1 ч. (17,5Ъ) б-фтор-1-(4-фторфенилметил)-N-(1-rpeHHaeTwr) -4-пиперидинил-1Н-бензимидазол-2-амина с т.пл. 178,1ОС.

Вторую фракцию (В-изомер) собирают и элюент выпаривают. Остаток промывают смесью 2,2.-окси-Бас -пропана 40 и петролейного эфира и сушат, в результате чего образуется 1,2 ч. 5-фтор-1-(4-фторфенилметил-)-И-1-(2-фенилэтил}-4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2-аминмоногидрата с о 45 т.пл. 188,8 С, I

Пример б. В соответствии с процедурой примера 5 и используя эквивалентные количества соответствующих исходных материалов получают соединения в форме свободного основаП р и и е р 4. Смесь из 4 ч.

1-(3-хлорпропил)-1,3-дигидро-3-(1-метилэтенил)-2Н-бензимидазол-2-она, 7 ч. 1-(фенилметил)-N-(4-пиперидинил) -1Н-бензимидазол-2-аминбромдигидрата, 5 ч. карбоната натрия, 0,1 ч. йодида калия и 135 ч. N,N-диметилформамида перемешивают и поддерживают при 70 С в течение ноо 55 чи. Реакционную смесь сливают в воду и продукт экстрагируют метилбейзолом. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают, Остаток превращают в соль хлоргидрата в 2-пропаноле, Пос- 60 ле перемешивания в течение 1 ч растворитель выпаривают, а остаток помещают в воду. Свободное основание высвобождают известными способами при помощи гидрата окиси аммония, а продукт экстрагируют трихлорметаном. Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают, Остаток кристаллизуют из этанола. Продукт отделяют фильтрацией и сушат, в результате чего образуется 3,3 ч. (45,7%} 1,3-дигидро-1- (3(4-(1-(фенилметил)-1Й-бензимидазол-2-иламино -1-пиперидинил)пропил) -2Н-бейзимидазол-2-она с т.пл.

243 1о С

В соответствии с аналогичной процедурой и используя эквивалентные количества соответствующих исходных материалов получают 1- Р-(4- (1- (4-фторфенилметил)-1Н-бензимидазол-2-иламино) -1-пиперидинил -пропил)—

-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2-он с т.пл. 327,6 С; 1-,(3-(4- (1- (4-фтор енилметил) -1Н-бензимидазол-2-иламино) -3-метил-1гиперидинил -пропил)— ,3-дигидро-2Н-бензимйдаэол-2-он хлордигидрат-2-пропанолат(1:1) с т.пл. 244,1ОС; 1- (3- (4 (3-(4-фторфенилметил) -3Н-имидаз о 4, 5- в) пиридин-2-иламино -1-пиперидинил(-пропил) -1,3-дигидро-2Н-бензимидазол2-он, т.пл. 202,4 С; 1,3-дигидро-1†)3- (4-(1-фенил-1Н-бензимидазол-2- иламино} -1-пиперидинил пррпил) -2H-бензимидазол-2-он, т.пл..185,3 С; 1- 3-(4-(1- (4-фторфенил)-1Н-бензимидазол-2-иламино) -1-пиперидинил пропил-1,3-дигидро-2Н-бензимидазол-2он, т. пл. 188,9 С, 1,3-дигидро-1†(3- (4- (3- (фенилметил)-ЗН-имидазо 4 5-в) пиридин-2-иламино) -1-пипериI -ъ динил )-пропил) -2Н-бензимидазол-2-он, т.пл. 221,7 С.

Пример 5. Смесь из 2,3 ч.

2-(4-метоксифенил)-этил метансульфоната, 4,9 ч. 1- ((4-фторфенил)метил) -N-(4-пиперидинил} -1Н-бензимидазол-2-амин бромдигидрата, 3,2 ч. карбоната натрия, 0,1 ч. йодида калия и 90 ч. N,N-диметилформамида перемешивают в течение ночи при

70 С. Реакционную смесь сливают в воду. Продукт экстрагируют метилбензолом. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают, Остаток подвергают очистке на колонке для хроматографии на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола (98:2 объемные пропор1 ции) в качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают.

Остаток кристаллизуют из 2,2.-оксивЂ.Бас -пропана, в результате чего образуется 2,2 ч. (48%) 1-(4-фторфенилметил)-N-(1- 2- (4-метоксифенил) этил)-4-пиперидинил3-1Н-бензимидазол-2-амина, т.пл. 172,9 С.

1056902

П р и. м е р 10. В соответствии с процедурами примеров 5 к 6 и используя эквивалентные количества соответствующих исходных материалее получают соединения в:форме свободного основания или в форме присоединия или в форме соли присоединения кислоты в результате взаимодействия свободного основания с подходящей кислотой, представленные в табл. 3.

Пример 7. Смесь 2,8 ч. (2-(2-тиенил этил) -4-метилбензолсульфоната, 4,9 ч. :(4-фторфенил)метил)-N-(4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол2-амин бромдигидрата, 2,1 ч. карбоната натрия, 0,1 ч. йодида калия и

90 ч. N,N-диметилформамида перемешивают в течение ночи при 70 С. Реакционную смесь охлаждают и сливают в воду. Продукт экстрагируют метилбензолом.,Экстракт сушат, фильтруют и выпаривают, остаток подвергают 15 очистке на колонке для хроматографии на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола (98:2, объемные пропорции) в качестве элюента. Чистые фракции собирают gg и элюент выпаривают. Остаток кристаллизуют из 2-пропанола. Продукт фильтруют и сушат, в результате чего образуется 2,3 ч (53%) 1-(4-фторфенилметил)-N-(1(2-(2-.тиэнил) этил)—

-4-пиперидинил) -1Н-бензимидазол2-амина с. т.пл. 151,6ОС.

В соответствии с той же процедурой и используя эквивалентные количества соответствующих исходных материалов получают 1-(фенилметил)—

-Н- (1- 2- (2-тиенил) этил) -4-пиперидинил1-1Н-бензимидазол-2-аминхлоридигидрат моногидрат, т.пл. 259

273 C 1-(4-фторфенилметил)-N- (1I

35 — (2-(1-нафталинин) этил-4-пиперидинил)-1Н-бензимидазол-2-амин. т.пл. 143,1 С и 3-(4-фторфенилметил)N- (1- 2- (2-тиенил) этил) -4-пипериди нил -ЗН-имидазо 4,5-1) пиридин-2-амин, т, пл. 176, 2 С. 40

Следуя процедуре примера 7, полу- чают N-(1-(2-(2-бром-4-метоксифенилэтил)-4-пиперидинил)-1-(4-фторфенил) метил) -1H-бензймидазол-2-амин, 45 . т.пл. 133,8 C (R 47,195) .

Пример 8. В перемешиваемую и охлаждаемую ниже 50C . смесь

3, 3 ч N-метил-Н- (1- (2-фенилэтил) -4-пиперидинил)-.1Н-бензимидазол-2-амина, 100 ч. диметилсульфоксида и 90 ч бензола добавляют 0,65 ч, ЗОВ-ной дисперсии гидрата натрия.

После перемешивания в течение 30 мин в смесь добавляют 1,5 ч. 1-(хлорметил) -4-фторбензола и перемешивание продолжают в течение ночи, смесь нагревают до комнатной температуры. Реакционную смесь сливают на воду и продукт эксрагируют метил- 60 бензолом. Экстракт сушат, фильтРуют и выпаривают. Остаток превращают в хлоргидрат в 2-пропаноне. Соль .отделяют фильтрацией и кристаллизуют из 2-пропанбла, в результате че- 65 го получают 2 8 ч (54 4%j 1-1(4

-фторфенил)метил1-N-метил-N (1-(2-фенилэтил)-4-пиперидинил1 -iH-бензимидазол 2-амин хлордигидрата, т,пл. 246,6 С, В соответствии с аналогичной процедурой и используя эквивалентные количества соответствующих исходных материалов получают 1-((4-хлорфенил) метил)-N- 1-(2-фенилэтил)-4-пипериди-. нил) -N-(фенилметил) -1Н-бензимидазол-2-амин, т.пл. 138 С, 1-((2-метоксио фенил) -метил1 -Я- (1- (2-фенилэтил) -4-пиперидинил).-N- (фенилметил) -1H-бензимидазол-2-амин, т. пл. 148, 30С р, 1-$(4-метоксифенил) метил) -N- (1- (2-фенилэтил) -4-пиперидинил1 -N- (фенилметил) -1Н-бензимидазол-2-амин, т.пл. 122,4ОС; 1-((4-фторфенил)метил1-и-1-(2-фенилэтил1-4-пиперидинил) -N-(фенилметил) -1H- ензимидазол-2-амин, т.пл. 139 3 С; 1-((4-мееил енил1 метил) -И-(1-(2-@енилэтил) -4-пиперидинил) -N- фенилметил)-1Н-бензимидазол-2-амин, т.пл.

123,4аС; 1-(2-хлорфенилметил)-N- 1 (2-фенилэтил -4-пиперидинил)—

-N-(фенилметил) -1Н-бензимидазол2-амин, т.пл. 105,5 C, 1-бутил-N- (1-(2-фенилэтил) -4-пиперидинил)—

-N-(фенилметил) -1Н- бензимидазол-2-амин, т.пл. 76,5ОС; 1-этил-N-(1- †(2-фенилэтил) -4-пиперидинил) -N-(фенилметил)-1Н-бензимидазол 2-аминхлордигидрат дигидрат, т.пл. 157,2 С.

Пример, 9. Смесь из 1,6 ч

1-(1-хлорэтил)-2-фторбензола, 3,2 ч. N- (1-(2-фенилэтил) -4-пиперидинил) -1Н-бензимидазол-2-амина, 1 ч. карбоната натрия, 0,1 ч. йодида калия и 120 ч. 4-метил-2-пентанона перемешивают и дефлегмируют в течение ночи; при этом необходимо испольэовать сепаратор воды. Реакционную смесь охлаждают, сливают на воду, при этом слои разделяются..

Органическую фазу сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток подвергают очистке на колонке хроматографии над силикагелем, используя смесь трихлорметана и метанола (98:2, объемные пропорции) s качестве элюента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают, Остаток кристаллизуют из 2,2-окси-Ьцс -пропана. Продукт отделяют фильтрацией и сушат, в результате чего получают 1,8 ч. (40,7Ъ), 1- ((4-фторфенил)этил)-И— Г1- (2-фенилэтил)-4-пиперидинил1 -1Н-бензимидазол-2-амина,т.пл. 161,6 C.

1056902

30 ненной соли кислоты после взаимодействия свободного основания с соответствующей кислотой, представленные в табл. 4.

Данные элементного анализа приведены в табл. 5. 5

Пример 11, Смесь из

3,2 ч. N-p-(2-фенилэтил) -4-пиперидинил)) -1H-бензимидазол-2-амина, 2,9 ч, 2-(2-тиенил) этил-4-метилбен,золсульфоната,1 ч. карбоната натрия и 135 ч. 4-метил-2-пентанона перемешивают и дефлегмируют в течение ночи в присутствии отделителя воды.

Реакционную смесь сливают на воду и слои разделяют. Органическую фазу сушат, фильтруют и выпаривают. Ос.таток подвергают очистке при помощи колонки для хроматографии на силикагеле, используя смесь трихлорметана и метанола (98г2, объемные пропорции) в качестве элюента. Чистые. фракции собирают и элвент выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси

2,2-окси-Ьггс -пропана и 2-пропанона, в результате чего получают 1 ч. (23,2Ъ) N-(1-(2-фенилэтил) -4-пиперидинил) -1- (2- (2-тиенил) этил) -1Н-бенФ о зимидазол-2-амина с т.пл. 118,3 С.

Пример 12. В перемешиваемую и охлаждаемую (ниже 5 С) смесь из 4 ч. .:« -(1- (2-фенилэтил) -4-пиперидинил)-1-(фенилметил) -1Н-бензимидазола-2-амина, 100 ч. диметилсульфоксида и 90 ч ° бензола добавляют

0,5 ч дисперсии (50Ъ)гидрида натрия. 35

После перемешивания в течение 30 мин ,при температуре ниже 5 С в смесь добавляют 1,3 ч. хлорметилбензола и перемешивание продолжают в течение 4 ч., при этом смеси .дают воз- 4«г можность нагреться до комнатной температуры. Реакционйув смесь сливают на воду и продукт экстрагируют метилбензолом. Экстракт сушат,фильтруют и выпаривают. Остаток подвергают очистке на колонке хроматографии на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола (97г3, объемные пропорции) в качестве элвента. Чистые фракции собирают, а элвент выпаривают. Остаток превращают в нитрат в 2-пропаноне. Соль выделяют фильтрацией и сушат, в результате чего получают 1,5 ч. (24%)

N-(1-(2-фенилэтил)-4-пиперидинил)-

-Н 1-50с — (фенилметил)-1Н-бензимидаФ о зол-2-аминдинитрата с т.пл. 156,9 С.

Пример 13. Смесь из 1,2 ч.

З-бром-1-пропена, 4 ч. 4-(2-) 4- L1— (4-фторфенилметил) -1Н-бензимидазол-2-иламино) -1-пиридинил этил) — 60

-фенола, 1,4 ч. карбоната калия и

160 ч. 2-пропанона перемешивают и дефлегмирувт в течение- ночи, Реакционную часть фильтруют и фильтрат выпаривают. Остаток подвергают 65 очистке на колонке хроматографии на силикагеле с использованием сме си трихлорметана и метанола (98г2, объемные пропорции) в качестве элв ента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в хлоргидрат в 2-пропаноне.

Соль отделяют фильтрацией и сушат, в результате чего получают 1 ч. (19,9%) 1-(4-фторфенилметил)-N-(1(2— (4- (2-пропенилокои) фенил) этил) -4-пиперидинил -1Н-бензимидазол-2-аминхлоргидрата с т.пл. 224,.7 С. о

Пример 14.,Сггесь из 15 тионилхлорида, 4 ч. 4-(1- (4-фторфенилметил) -1Н-бензимидазол-2-ила мино)-1-пиперидинэтанолхлордйгидрата и 375 ч. трихлорметана перемешивают и дефлегмируют в течение ночи..

Выпавший в осадок продукт выделяют фильтрацией и сушат, в результате чего получают 13 ч. (83%) N-(1 -(2-хлорэтил)-4-пиперидинил1-1-(4-фторфенилметил) -1Н-бензимидазол-2-аминхлоргидрата с т. пл, 0 260 С.

Пример 15. В перемешиваемую смесь из 4,5 ч. 4-(1- (4-фторфенилметил) -1Н-бензимидазол-2-иламино) -1-пиперидинэтанола, 2 ч. N,N-диэтилэтанамина и 195 ч. дихлорметана по каплям добавляют раствор 1,7 ч. 4-метоксибензоилхлорида в дихлорметане. После завершения добавления перемешивание продолжают .в течение ночи при комнатной температуре. Далее добавляют воду и слои разделяют, Органический слой сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток подвергают очистке на колонке хроматографии на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола (98г2, объемные пропорции} в качестве элвента. Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в хлоргидрат в

2-пропаноне. Соль выделяют фильтрацией и сушат, в результате чего. полу чают 2,5 ч. (43,5%) (2-14-1-(4-фтор фенилметил) -1Н-бензимидазол-2-илами.но)-1-пиперидинил этил-4-метоксибен. ° зоата хлордигидрата гемигидрата с о т.пл. 189,2 С.

В соответствии с аналогичной процедурой и используя эквивалентные количества соответствующих исходных материалов получают также следующие соединения: 4-(2- 14 (1-(4-фторфенилметил) -1Н-бепзимидазол-2-иламин -1-пиперидинил) этил) фенил -бензолацетат, т.пл. 3.35,1оС, 4- (2-(4-(1- (4-фторфенилметил) -1Н-бе нзимидазол-21 7

-иламино -1- пиперидинилгэтил фенил

-метоксибейзоат, т. пл",157,1 С, j4-(2-(4-(1-(4-фторфенилметил)-1Нбензимидазол-2-иламино -1-пиперидинил этил) фенил7 метилкарбонат, т. пл, . 134,5 гС и (4-(2-14-(1- (4-фторфенил14

13

1056902 метил) -1H-бензимидаэол-2-иламино)+1-пиперидинил)этил фенил -фенилметилкарбонат, т .пл. 147,8 4.

Пример 16. В перемешиваемую смесь 3,8 ч. N-(1-(2-аминоэтил) °

-4-пиперидинил) -1-(4-фторфенилметил)-1Н-бензимндазол-2-амина, 1,ч. и,N-диэтилэтанамина и 195 ч. дихлор метана по каплям добавляют раствор

1,7 ч. 4-метоксибензоилхлсрида в дихлорметане. После завершения до- 10 бавления перемешивание продолжают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь сливают на воду и слои разделяют. Органическую Фазу сушат, фильтруют и выпа- 5 ривают. Остаток подвергают очистке на колонке хроматографии над силикагелем с использованием смеси трихлорметана и метанола (98:2, объемные пропорции) в качестве элюента.

Чистые фракции собирают и элюент выпаривают. Остаток превращают в в соль хлоргидрата в 2-пронаноле.

Соль выделяют фйльтрацией и сушат, в результате чего получают 1 ч.

N- 2-(4- (1- (4-фторфенилметил)-1Н-бензимидазол-2-иламино -1-пиперидинил -этил -4-метокси-N-(4-метоксибензсйл) бензамидхлордигидрата с т.пл. 161,4вС.

П р и ме р 17. Смесь нз 5,5 ч.

N- (1-(1Н.-бензимидазол-2-ил)-4-пиперндинил) -Х-.(фенилметил) -1Н-бензимидазол-2-аминдинитрата, 1,5 ч. 1-(xaopMeTza) -4-фторбензола, 5 ч. карбоната натрия, 0,1 ч. йодида калия и 120 ч. 4-метил-2-пентанона перемешивают и дефлегмируют в течение ночи с применением сепаратора воды.

Реакционную смесь сливают на воду и слои разделяют. Органическую фазу сушат, фильтруют и выпаривают. Остаток подвергают очистке колонкой хроматографии на силикагеле с использованием смеси трихлорметана и метанола (98: 2, объемные пропорции) в качестве элюента. Чистые фракции собирают, а элюент выпаривают. Остаток крнсталлизуют из Смеси 4-метил-2-пентанона и 2,2-окси-5ц0-пропана. Продукт выделяют фильтрованием и сушат, в результате чего получают 1,5 ч. (28,3%)

N(1- 1" (4-фторфенилметил) -1H-бензимидазол-2-ил) -4--пиперидинйл -1-(фенилметил)-1Н-бенэимидазол-2-амина с т..пл, 163,94С.

С

»

CO

О\ !

lA

М

С 3

° Ф (Ч о х о х

Ф

М х

cd

D о я-4

» л!

v х о х и х N о

С 4 х л1 и х (Ч о .ж и х

СЧ »

% 1 л и х

СЧ л!

t °; л и х (Ч х и

1 х и

I л4 их

I O

СЧ 1 х

Со х. О . o

С» х х

v u

I 1 (»э х х

o u

Ql М х и

1 х х. u

I и

CV фЧ х и

1 . х 4 х

I

U х

I х О и х и

1 х

43

v х и

I х

О и х и

I х

»О и

I

1 а % -Ф и

I %l 1

1 I с

1 ° I

И

Еч, I

A

4 1 о и

1 1

1 Ж 1

I Х

1 Ф

1 Я х

1 Ф

I!l о о о

\ — 4

1 I

1 1

1 C3

1 — — 4

1 ж а

1 1

1 3

1 а

1 1

1 I

1 — --I

I

I а

1

1

1 1

CO CO

Ь »

О 1 с! <Ч о х

Ф (Ч

Е

Ф т-!

Q о ж и о х о х х

u u х

С» СС» и v

1056902 х

М 4ю

u u

СЧ » » ф4 х и и

<с.

1 М м х х О х

v o

° СЧ

» »

° F Ф

СЧ

СЧ <»! х х

v u

О х х 4 »О

U V ф Ф

» % !! LA аО !

Ч !Ч о

-х (Ч

v u х х (Ч <Ч х х

v v и

» »

Ch»Ф

Оъ Ф (Ч (Ч х х

v v х х о

1056902

Ю

СЧ

РЪ ь и о ь

С»» а!

М М ч» Ю ф с»

%"! 11"» (Ч

М

Yl

Ch г4

Ч> г4

М

CO и

»!» ch с.» тЧ н

Ъ

» » ф ф (Ч

g д I

Ф

Х A (»!

Ic» 1 1 о

Ж I I и о о

СЧ х с!

1-»

v х

<Ч о х

1-1 и х (Ч о фч х (p

1-1 о х (Ч.! и о -. C4 о о

1 1

1 1 и 1 о

З I о

1

I 1

C»! 1

I 1

I х х

u v o х х

o u х х

o u х х о v О х х

u v

1 I ч

v u

»»» 1 »» »»» » фф

CCI

I Π— — -1

I м- с4 х и

I 4

Гц х

О х

< . u

1 I !!»» х х и и

1 I !!ч х

1V с»! Х СЧ Х » 4 х х

u . u

} и

1 !

» » !

1 I сф CI

Я Ф х

I

v 4 х и

Ьъ х и!

1

1 ф!

1 Ф

1

1!

1

1

I.

I и

1 .Х

1

I

1

I

I I

I I

1 I х

I I

I

I 1

I 1

I х и

I и ф4»»1Ю и а"

М IA х х

° О Ф о

1 »

1 фЮ х. и с Ф

EgI х

«!»

uI

I

1.

1 1

° !

1;

I!

1

С »

1

p5 I о I щ I

1 I

g »

ICI

Ц о о

М

II

1 ;

1:

I. !

I

I, I.

1!

I

1

I

I и

4 сч ю х

1О I

1 х и

1 х . с4 их

1V

Р3 1 ф3 х и

1 х О и

С Ф 4

О, v х . 1 х х О и и ф» 4 х

1

IIII! х сО и » х

I х .с9 и » Ю ф4

1 I

4» ц х х О Ю

u o

С4 ф4 х и

1 х

v ф» х и

М х и о х

СЧ

«»

9 х а

»»!

I»I о и

Q о

Э

g о ж

v о

v м

»- 9 °

C»» +

r >> о

C»» m го

1056902

Il, ч т

O г- а

/ Ъ+ Э

Я о и О

<»4 Р 6)

<»4 N g

E»I !

»

\ !

С Ъ ъ

РЪ ! ч (Ч

Ch <О

° ч а о ! ч4 (Ч л! ч

МЪ

С»4 о

Ю ж о чч» г4

-4

v u х (ч4 4»4 о о ж э а и м о

<ч о

Э х о

Сч

Ill ж

М (, о л

-ж и о ж о

Э х

_#_

63 I

IR о ж о о о о м сч

СЧ

8 и и p и о 3 ж

v ж о йч ж х и

М ж и

1 фч ч и

1 И съ х ь, ° а 1

О з

Ю ж и

1 чй ж

° 4Ъ и

I, и

° Ф р у"

v u

v v

Ги Гч

1 1 ж о

1 4 ж 4 ж, О ж

Ф о и 1

I м ж х

I Сч,р

u u u

4 !

l 1

Ю 04

u . v.

1 1 х

v .v ч х

I

v ж ж х о с» ж о

I о

Ь х

Ф4 и ж о

1 и х ъ9 и ж и

I о

МЪ ж

v ж

1 о о ,I и ж .v

»Ф

I о

I ж

st ж

u !

Еч сч ож .ки !

° 1 х и

1 ж"

П ж

v »Э ж

О

I х

О

I х и а <

3ю» Сч жж v

v-!

Сч ж и !

1 I

v д1О

I 1

I 1 с

1 ° .1 щ 1

1 ° 1

Э I E I

Ж !в

1 1

g 1 I

1 4 1

1 s4 I о о

g, x д 1 4 1

1 Я I

I 1

1 Э 1

1 М l х

1 а3 I

ÎI 1 о и 1

v о — -1

1 ф !

СР

I

I I

l lМ

4

4 1

4 I

4. 1

4 I

4 !

4. — 1

4 К I

I 1

4 !

4 1

I 1

l !

I Рч I

1 1

1 1

I

I I

1 -Ъ

I ж ж ж ж ж ж ж ж х ж .. Î 0 О 0 0 И ° U 0 0 О х ж х ж ж х ж х ж ж ж к ж ж х ж ж ж ж ж и ж ж х

22

«б

М

СЧ (%-4

C)

Г РЧ о ъ бе

IA

%.4

Э

g

<б о ж и о

Э

g о х

v о о .. ч х о х х

СЧ

I в

1 4 х и

v

Р»

I (V х

1 и

I х

I х и

1

1

1

1

1 !

I

1

1.

I

1

l

1

1 сл х

v х и

I м 4 хх

V l

1

1 х и х. и

I х О

v х о

С4 х,1 1 ,"! u 1 О

Cl 1 н в

Рб °

В 1 « I

I 0 I

1 1

I I

I 9 1

I и I

I и

1 C

1 OI

1 0 I

I З I о

О

I 1

I I

I I

1 О I

1 1

1 I

I 1

I 1

I 1

I I а

I 1

I

l

1 1

1 I

1 1

I 1

1 1

1 1

1 1

Ol

1 а I

1 1 !

I 1

1 I (- — 4

1 1 ! . 1

1 1.

I l.

1 I

1 б 1 ! 1

1 а 1 ! 1

1 I г — 1

I !

1 !

I

I .

I

1

t

1

1

i3 !

1056902 о о 3 Ol

lA Ol

%4 %1 х х

u u

С4 Е4 х х

o o

Иъ ln х ж

Ю М

v v! Ч х . % и х

«/ х х

u o

I и 4 М, х х х о

u i v

% о о

Х х

Рб х и х

1

I

I

1

1

1

I

I

1

1

I

I

1

1

I !

1

I

I

1

1

I

I

24

1056902

I и о

1 с

3» 1

Е» 1

Ю с

»-3 Ф (Ч

° 3 Ю с с

ФЧ Ю фЪ Р )

%3 % 3 (Ч е4 ч-3 с с с

СЧ 3

° 3 Ul 3

<Ч г1 CV (О с

СЧ

tA л

° »3»-3 с с

Ch РЪ

1О Ю (Ч (Ч

3 с с

Ю

33Ъ

»-3 а-» Ol с с

С"Ъ Ill cP EA

Ф» Ф4 о ф4 х о сЧ

Ф х

g СЧ

3 ф гЧ

33\ °, о и о х о о

С» х . ° о

С4 о х х Съ

3 О и х -х

СЧ (Ч о л и х

СЧ

Э

М и о

I л л

u u х х х х х х х х х х х х х о. v u o v a o u u v v v v

I

«I

1 1,За-М

1 1

I 3Ф 1

1 а I

1 1

1

1

Г

I

I 1

1 х с о х

О г I х .о х и и ! х

u .

1 х

° 33 и х

С4

u v

1

1

1

1

1 3

1 1

I

1

1

1

I

1

1

А I

Ц 1 о и

1

Э I

Я 1

Ж 1 п3 !

33 I о

Ж 1 и о

1 . 1

04 а

1 1

I 1 ! 3

Ь--

I I

3 1

I 1

1 о х

Э . 9

g х ж _#_

r3I 333

333 333 о, о х ж

o o о о 4\ х

1 С 4 о х и сГ х х

° э 0 и !! х о и съ 1 х Мъ

О х

1 О

С4 С» х х

v u

1 I х х х и О Э

1 u u иъ ю I 1 х х о c I I.

O u 3 .г » с х х х»Ф

o v v

I 1 х х х

u o u u !! lI !! х х х

О u u o

1 1 1

Еп с@ 3с х х х

° .Э

u o v u х о ! о и

Cl х

1 х и

1 о

1

»Г С;3 х х о О о

1 (сс

Рч

1 сО

3 О

С» х и

I м с х х о

u u v

3 I . I

ln 3n х х и ъЮ Ч3 i

u u 4 х о

1 ч»3 х х

v и и и 1 Ф х„-r x с!3 1 О и

25

CO Ю

М »

443 CO »3» О

СЧ (Ч ф ОЪ

М »«

О

Ch С»Ъ аЧ (Ч

С44 с

4»Ъ

СЧ

4»Ъ, Ф» с

О В »3 4 »

° -44 С»3

LA

» !

4»Ъ

СЧ

О

Ф !

СЧ

С»3 х

v о х о о л и х о 4 х

ck 4Ч

44 г !

1-4

v х

43)

?43

333

g

C) о

?3)

Я ж ф

?33

0 х

I) о о х

Ф о фг х

1 л

v х (Ч

» Ч

1 °

1-4 1-4

o u х х

СЧ 4Ч

?

СЭ 1Х. Х

4 o 0

I х х х

u v o х

u х и х

v х и

4?Ъ Х х о

I л

1

v> х

t !

1 сч

1 Х

1u

1 1

I cy

1 Х

I О ! v

I I

I Гг

l с3 х

l и »4 х

1

44» х

».9

v и

I и 4 х о

I о

С4

С4 х о

I х и 4

М х

u?

?4» сгЪ

I Х

3 V

» 1

v

1 C), 1

1 1

1 1 4

1 ° 1 с

1"

©!И!»O

° ?Ч 4

Ц х ! ?33

Х х

??3

34?

0 х

v о!

1.——

1 ! ! !

ЮЭ а ! ! ! ! ! ! !

1 !

1 Ь4 а

I ! ! !

1 — 1 !

?

?

I !

1 ! I

?»Ъ ! х ! 1 .о

i u

1 1

i 1 1 1 ! ! 4 х

1

J х

»»Ъ и !

34»

° 3

» х

° ) 1

Гг» и

4»Ъ

»г»

?«4 х

1 х и »4 с5 х

»О и

?г»

° 3 !

»Ъ х и

I х и 4 3 х 3? и! т»

I 43» 4 х

3 х и 4 и

1 й»

1056902 о о х х

44» ъ .

О

Ф и х х

С»3 С»3

4» » и х

»Ю » » 4«

С4 ф4 о х

l

« х I и х о х х

».ф 33

u u

1 I

Гг» !г»

1. 1

° Ф »I

»41 4 х»

<)! х и

Ч х

О и

1! г» 1

°:3»

28

» сЧ

% Ч .

1 ф-4

Оъ

С> б

%-» о

OI х

Рб .б . б и х

С»б о

С4 х о а х (Ч

Э х х

63 ббб о х о .о о

CV х

»»

» 1

v х

4Ч о 4 х

»-1 и х (М

М. х и

1 сх и

Р»»

Г и

М х

I

Ь»

1 х и

1 и

1 е4

ФЪ фб х и ! х и

ФУ

Г

I

Ги

» г4

1

I

1

1

1 сч и ф 1 1 м !

Ц °

o м °

1 Еч I

6 б 1 х х — — I

e 1

I о.! о ц и о !

Р»1 х

М 1 х I

1 I

1 9 1

1 Х 1 х п3 1 ббб 1. о. х

1 Q I о

1 !

1 1

C3 1

I! 1

1 I.»»

1 I

1

1 Ъ а

I l

1 1

1 !

1

1 I

I

1 I

I e4 I а

М

Cl

1056902 ((Э х х 1 а о х о о

» х и

1 ф4

v v ! с х и

r б» I

1056902

СЧ гЧ а

tA .

<Ч ч3

%4 ФЧ

РЪ СР

Ю »Ь о (" 4") Ч

СО lO

3Л с

С Ъ 0! о

%4 т! я 3

Ю !

«! я 3 <Ч

%-4 иФх х и

1 I

o u

Э м х

Ф 1 1 1 !!! в. C C о ж и

I I

В

I I х х х х х х

v o u u u u х х

u u и

1 с 4 х и

1 3 »3 У х х х

° О »,О 1О

v u u. (г 1 1 х Р»

10 I 1 1 и »13» (аъ Ю Мъ х . х х

О О 1Р

u u u фЮ !4 ф4 х с и

1 . х

О

t I ь !«ъ х х ,О МР

u u. 4 х и

I.

М х О и х и

v 4 х о

I и О о х и

I х

1 ф4 х с

I

cv C4 х х

u u

I м I х Ф4 сО

u u х

CV х х

u u

II 1 х с °

v и х

»О

u u и

C3-«! С4 хх ии ! . с3 1

1056902

Ю

С»3 .

4»Ъ

% Ч

44Ъ

М (Ч ч)»

CO

Ill

4»3 (Ч

О»

М с-1

С Ъ

»

Ю с

lO!

%-1

М (»3

»А

»-4 х о х

1 х

I х

Э

Я х 1 1 1

4!3 Ф Ф Ф ф 1 I 3 о х

О

»33

L

Щ

О

) 1

В

I !

I 1

В . В

I I!

33 . 1 х х

»!3 ф о х и

О х и х х х х

С4 С х

v v! !

"»Г ) х х

u u

1 t

34»

1 . I с1» с1 ч х х х

o u u

1 1 l су х х х

»О»О О

u o o ! ! р, 3* и

I » I

° Ф 3 3 х и

I и

Р»

С4 С4 44 х.. х х

o u u

1 I 1

4аъ»4» ln х х х а»О О

v o v Ч 1 х х

v u

I I

44» 4Ю х х

»О

u v х

I о о

1 и 4 с 4 х

I

° .О о

I о

И

1 х о

° 3» ф4 х

I х

I х ,и

1 о 4» 4 х

О о

I х

1. 34»

° 3»

3 х и

И

I х

1 о

Гт»

»Ф 4 х и

I х

Г*»

° 3» х

1 4 х и

О

1 и х и

I х ф4

X и х и

1 х и

lI

С4 и

С4 х

I »» х и и »»»

1 х и

О, v 43» 4 х и

v

4- !

33 !

I .1 б 1

33! 1 и I .1 и

Щ! II

14 I % I

1 . ° 1

1 1

1 М 1

1 Ц I! о о

1 1

3 М I

I 3. !

I М

I 3

I Ф I

1 Ф I

I Х

l

1 Х 1

1 Q 1

О с —

1 I

1 I

1 . I

I 1

I 1

3 с — — -с

1 1

1 1

1 1

I . I

1 1

I !! !

I 1

I I

1 1 а 1»4! 1

1

1 1

I .l

I 1

1 1

I I

1 I

1 I

I I

1 1

I. I.1 1

»Ч

) . 1! I

1 I

1 I с

I I

1 1

1 ° 1

I I

1 1

1 1

I . I

3 I

I I.

I, I! .1

I о4 1!

3 1

1 1

1 I х х х

u . u и я a u х а

1056902

1 ч, tA 1

% \ ° ° в (о

4(Р 4(Ъ ( .(г4 (Ч о

Ь г4 ( с

РЪ

М

РЪ

4(Ъ " 4

1

I

I о

Э Э

g g

Ф щ . Ф

0 0

Э, ж

u 0 о о

Э

4(( ф

g

0 о о

Ф4 х

Ф -! и х (Ч о Ч х

С ( а-4 о

И х

1

I х х

u u

1 I

I (l

I

С44

1 Х

l х х х х х х

I х с О х 1 х сч О 0

Х I Х . I

v х v x ч О 1, О х о (v и

С4 х

1

Х I

О 4 х

1 и х

I х о

v х

1

1 г — ( 4 х

1 о и

I С х

1 х

v U

I о и

1 х

v (1

1 о4 1

1

I

I

I

I

1, 1

I 1

I 1 4 х о

° ( х и

II х

I

in .х

U х и !

С 4 х

1 дъ Ч х и

1 х

C) (((u г l О

l с

Х I Ц и

О I °

Ъ(! (Е н . (Э I

Ж (Ж l

Э

М Ф(, Ц Ц

0 0

Ц 0

04 М

Х ((, 1

1 1

l Э 1

1 Х 1 х

4((1 (((I

Ж 1 и о

1 1 ! — — — 1

1

I ч 4 х о ! и

Ic

z О и

РЪ

Г (1

4! и

M 4 х и

v

1 4 х о

РЪ

РЪ

1 д и

M 4

Х 1 о

I 1

I 1 н ( с(- 1 х 1 о о

1 I

4"Ъ 1 с

Г Ъ

1 I

Х I и

1 1

Г Ъ

1056902

4J т б

° Ф

Ch,g 6> 4 х x

О а о+ Е ч

° и О

Ф g Я а-1 ч. Х т-1 cf

Ю ч

Ch СЧ

° Ф чФ

Р3

Я 0(> ч Ю о а

Ю чФ сч

О1 . Г 3

% М (Ч (Ч ИЪ

c4 %-4 т4

М

IA

\! о

Ф u х о х

N т1

Э х х

4 о х о о

Ф х

О о

6 о, L а х

i!! о х и о х о

1 1

I, I л и х

СЧ х х х

v o u х

o v х х х

u v u u

CV Сч х х

u u . 1 1

v u

1 I

Ре

1 I ч х х

u u

1 I

Ct х х и и

1 1

Ги Р»

1 1

° Ф Ф х

I Ф 04

Х х v

o u

I М с х х

I щ О

И 0 И х и

1 ж о ! 4 х и

1 Т х о

Р

1 ь| 1 х

Г Ч

I 1, (I

1 х. х и х х, х х х х х о 7 х

6Ъ сЯ х х

1 ч» О и

1 1

Cv

1 о

I О

1 ео Х х о и

I I ! I

1 с3 Ol ъ Фч

1 Г N

I х д .х

v о ч 1 о ! О х фУ\

Сч

u u

1 1 Ф чФ

Ц х . а

1

I

1

1 и о

1 с

1 ° 1

1 1 ! И

I E

1 1

1 — — 4

I A

I о о

1 1

Х I .Ц

Х 1

1 1I) 1

1 Х

1 Х

I 63

I Я о х о о

1

Р— ч

1 1

1 1

1 (3

I !

I — — 3

1 I

1 I

I 1

1 1

I I

I. 1

I 1

1

1 1

1 Х

1

1 1

1 I

1 — — 1

I

1

1 ч х и

1 и

Гъ

1 Ф

EA х х

u v

1 1

О О х i

u o

1 I

С Ъ СЧ

v чй. 1 х о и С

1 х и о ч фС 1 х мъ

U i Ф

° Ф (!

U х сч Ю

v о х о и х и

° Ф с (Ъ чФ

105 б902

CO

М ! «

Ю

«»Ъ»«Ъ сЧ

М Ъ ф 00 10 В (Ч !«I СО»«Ъ г4 ю-!».1 fV

CIl

»»Ъ

6) »О чФ

% »

Ю ill

»ll LA

% Ч ., Т» т.«

% о а о

«-! С»!

М

C)

ОЪ

«! о

Oi х

Ф«!

%.« н

1 Э х х . t6 о х о о

Э х х

»6

6! о х

v о

Э х х

<6 1

63 е о х

D о

Э х

I6

6! о х и о

Э х х

<0 1

Д . c о х о о о

Ol х

<«! л и х

Ю о и х

Э х

l6

03 о

v о

»-» и х

С«! л»

v х («! л и х (Ч

I

C3 1

1

1 1

I 1

1 — — 4

1 1

1 1

1 I

1 I

1 I

1 I

I I

I 1

I . 1

1 I

1 I

I м 1

М I

1

I

1 х . х

u v х х х х

o u u v х х

v u х и

I х о

I х о

1 с» ъх

ct 1 х и

I фЪ

,4- Щ х о,д 1 о р о!

»» Ф

I 1

С 4 х

I

С4 «Ф х х

О э о !

»Ъ х Р:»

«О I

О х и

1 х

I

Гъ

1 «» С«» С4 ф» х х; х х

v v v v

I I I 1

Ц ЧЪ Сф х х х х ю б !! «6

u v v u ф» х и

t»» х ио о

1 и 0

1

1 I

1

1 1

» ф4 х 0

I х сР .о х и

L»» х и х и

I х о

l»» х ч и

° 6»

I о

»»« х

1

Р3 о

° t х х и!! и! Ql ъ и

«;!»»«Ъ х о

1 о

6Ъ х и

Г»Ъ ч

«О и

1 х и

Г Ъ и

1 о 1 х

I 3 и и

1 о о

»«»»« х. х

O 0

1 1

«3» сР

1

1

1

1

1. о »« х

I

«6»

»«I

1

I (6

1

1 х !

g 1

v о !

«»

И

Е

»6

Ц о о х х х х х х х х х х х х х х

C х 0 и

4 х о

1 и о

C х 0

CV Ф

1056902

9.

М g

l(3 (((. о

v

1 е

1

Г и

1 о

1 ь и

1 4 с(! Ж

I в еи

«А 1 и .1 О < Ъ 1 и

О

О

«А и

I и о

3 К 1

Я I C 1

3 1.р

I I

I 1

1 1 а I! — — ч

s(3 I

О I К

1 I

I 33 1

I 33 l

I и 1

I (6 I

1 I(l 1 о

1 и I и

I О 1

I 1

I I! — — ч

1 1

I I.

1 I

1 I

1 I

СУ 1

I I

1 I

1 I

l 1

I 1!

1 1

I !

I I

1 1

1 1

1 I

l I

1 I

1 l

1 3

I 1 н

1 Ф I

1 1

1 1

I 1

1 l! — — -!

I I

I 1! I

I l

1: I

I 1.I I 1 1

I 1

Х 1

1 1 (I

1 .1

I 1

43 1

1 1

1 1

I 1

1 1

4 I

1 I

1 а еФ I

I l

I !

Р 1 !

° 3 I ю сЧ I

I

1

1

I

1

1

1

I

1

О ю 1 х

1 (I

A I

СЧ I

1

l

1

1

Ж 1

I

I

1

1 с 3

Ж I .и

I I

Ж 1

l и (I

r 1

I 1 г I

1

1

1

I (I

1

1

1

1

I

I

1

1

1

1

+o!

/X

1

1

105б902

«4» 4О г4

« с с

4 Ъ «-4 Ch

4 О

«.4 4.««-4

Ef3 с

«4»

4»Ъ

«Ч

CO 4О 43Ъ ГЧ CO «3» с с с с с с

3 r 43Ъ CO C34 4

Ю (»3 г4 4Ч . «-4 С«4 4«4 . 4«4

Э о м

Ф» х 433 O. (° 33I 4

4 ОХ

v м о х ох

33 О

Э Э м о м

Ф » и

333 х 433

133 (4 333

О -4 О

Э О а о х о х

О 44 О о

Э ф4 х

Х «3

33I .с.. в

33I «.4 1 о

l33 В о о

1 х х х х х

0 0 0 0 0 И х х х х

o o o o

1 — — 3

1 1

1 х х и,u

«3 «Т х х

«33 Г3

1

Г«» . Г»

I I Ф «3»

О с х х

u u

1 1 »3 « х .х О «О

o u

I .1

Г«» Ь»

1 I

«3» х

1 х и

1Р»

I х о

I

Г»»»

1 х х

v. o

1 I и и

1 1

Г«» Г«» ю х

1

I »«3 1 х

I 1 «43

С»» х

I х

«4

1

Г;

I и

Г*»

1 х х х х — -»

1 х х х х х . х

Р»

1 1

» —

1 с

1 х и

1 х

I х о, I

«3»

%» х и

О с» !

О ю их

1 И о4»с 1

«3. их ! и

«3 и

1 .

I Ц ь-Ч 1 х

I Ц

1 Х

I О»

»««»

1 И

I х и

1 » х а

I 4 б х и

îo

Гс

4»Ъ

Ю с

43Ъ

«3» ь

Tt с

° 3

» CO о л

Ю».Ч с с

43Ъ 43Ъ

«3» «3

Гс

<О с

«3»

»Ф

tA

«3»

CO с

° 3»

° Ф

СО;

CO

«3 с 3»

»4»

3 (Ч

° 3» с

«3»

«3»

CO

«3»

«3»

»

4«Ъ 3» г4

3 »

С«3 с

° 3»

«3»

3 3

»»3»

Э О

433 с

° 1

1 и

»> Г 1

1 !

3 .Э3:

1, -о, х о

433

33l 443

oz

Х ГЪ, о 8

Π— -»

I ! 3

1 1

Э ,I Ж 1 и

I Э х

I ф 1

Э I о

1 о фа х ! о

4 »

1 4»

Oх 1 х ф««3 их

»»»

1 V

4 1

I о

I о

»» х 1 » их

1 V

Х I О «3их ! и

«3 4

I х"х

«430

v—I c3 ох1 «О

«и х

О

«3» 3

1и Ф I

I о

1 о

1 х v х—

V1

»»«х х еи и1 ! о

«3 I

1 ж

«33

I х о

«3» !

»3»«ф4 х х

vu !

4»Ъ Ч х

l х и

1 х о

4» 3 4 х

«3

1 х

I о и

1 х а

l б х

44

1056902!

Ch

° В3 (Ч

СЧ (Ч . О ь с

60 W Ul

Vl И1 Ю . е1 а-1 а-1

Ч)

Г31 -1

° .4 ID с М

СЧ Ч3 1

1 С

° 4 Ф 1

Ill

М ф) Ч3

° .4

Ю

°

° В3

<Ч (Ч

Э

g ж ф о х

0 о

<ч х х

v .u . 1 1 ч х Ж о и

o о

О

С3! х

Съ )

U х (Ч

I 1 I в s в

1 I 1

1

I ф4 . х

1 х о

Ф

Ю х о

Зц. х о

Р331

CP х и

I ж о

Г*ф

«В3 х о

I г х и

Р»

Ю х

u u

I I

Ф Ф х х о и

1 1

Р3 Р

1 1

Оа х х х

u v u

I I I

Ф г ч х х х д а я

u v o

I 1 1

М Г ° 13

I I 1

° Ф 33 Ф х и

I х и ! т3

1 х и

I с х о х х х х х х

C3g

Х 1 и

I x х 0 о и ! и о а3 1 х 4 о о о о с4 ч х х ! u

v т

Е и о

Ц Ц

g м ж 2= а а

g д 1: х и ср (Ч х и

I х

I о и

v ! %\

Г*1 Х

1 U

Ц

М

М

5 ф< е

I и о

1 х х

I о и

1 х

<3

1 С.3 хх и о1 4 х о

1 о а

Х о

l о х

I

1

9 1

М I

Ж I ф 1 х

Х 1

Ц 1

Ф 1 о

СЧ ч! Ю W

Ill

3М 3 С С

° Ф Ч3 Ч3

CO е1

О

М

Ю 3I

<Ч СО о иъ с, 331 IA

Ч3 )3

3 )

С )

Ct

Ф

Ill 313

СЧ

РЪ

М

М Ф! и ц1 и !! И I

Э! °

>1 Е 1 и 3!

< l e 0.,„0

1д 1

1а "! 1! д 1

108 !!

ХО 1

I Q 1

1 1

3 — 3

I

I <Э 1

1 1

I 1

I 1

1 I

1 1 ф \

Ф!

I 1

1 I

1 (1

1 4

1 Х !

I l

1 I

1 1

I 1

1 I! 1

1 1-.

I 1

I I

1 Х I

1 I

1 1

I 1

l I

1 I

1 1

I 1

Х 1.

3 — — 3

1 I

1 I

I 1

1 1

1 1 1

I I

I I

1 ь4 1

1 1 и х х х и v v x. v u х х х х х

Ф

М

t0

Ю о I

I Й В в .0 l о х х х х

v u u o

Ф") 3Д 1 ,0 С0 CO

М

CO цО В0 CO

° у чу с «Ф

1056902

) о о

Ц

Э (((o

Еч I(( (с с

° Ф е

%-(ill с

%-Ч

% Ч

Сс( -1 с

CO Ф

IA с

Ю

«"1

%-с О с с (CO с(<с(1 1

Э х х

1(j хо

О сч хх о

o))Ä о

Ю х

1 и х

Р4.Э х х

I«( (() о х о о

1 I

В

I 1

1

I х и.х о х х и

I 3 . u

« ! х х

0 0 х х ч 4 х

u v

1 х х

VÎ 0

1 I

Ь

l I х и

1 Г х и

Ьч

1 х о

I х и

Гч

I х и

l х

1

I х и

1 и

Гт

1 и

I х и

Ьа

1 3 4 х о т.

1 х х

Ю о

Я

- -х

« 4 4 х о

1 х х

I о

I х и

Х «с4 х ! С" х х 0

И 1 сО

„o о,и

uu E

1 И

Ф I ф4 х и х и

1 х и

I о х

)«4 х о

И х

«С»

«с4 х и

v к (л х и

I о х

1О (с 1

О с -(IA сй .СЧ

Ю с

%4

Ю IA.лФ

«с(СЧ с с

Щ 0

< ) % I гОЪ с

СО т3 ! и : = хо

1Х I (1(I I (mX 1

108 1

1 О

О & 1 1

О--1

I, I

I 1 х и

I

11

I

I:

t. c I

I & I

I 1

Il с

1" Х

I I

l I 1 1.

CV и

1 Ф

I, I

I I

I I

1 .х

1

1 — — 1

I I

1 I

1 I

I I д 1 х х с — -

1. I.

1 1 ! I «ч

I 1

I o

I )

) с4 1 1 о

1 I

I I <л

I х I <ч и

1 I

I

1 1

1 Э I

I Х I

1! Э I х а 1

I Э оо «л

C«1 Ch о ! Р

1 х х х

1056902

Таблица 5

Теория Эксперимент

Теория римент

Теория

6,57 6,59

6,67 6,62

6,65 6,80

6,37 6,39

6,10 6,20

6,22 6,25

6,10 6,17

10,30, 6,42 6,38

6,82 6,87

15,59

5,83 5,96

10,35

6,21 6,35

60,56

19,37

6,83 6,85

5,96. 6,04

12,11

6,19 6,23

68,05

45,502

71,12

6,41 6,47

70 11

6,57 6,78

72,70

6 32

Соединение

43,448

44,271

44,427

44,475

44,488

44,845

44,867

44,910

45,037

45,067

45,178

45,314

45,332

45,433

45,638

46,018

46,111

46,567

47,772

72,70

71,50

70,17

74,71

72,64

69,30

72,64

61,20

73,11

56,13

63,72

70,87

60,62

68,62

71,00

70,00

69,74

72,10

Эксперимент

71,65

71,44

70 07

74,38

72,38

68,97

72,66

60,99

72,65

55,79

60, 34

63,51

70,09

60,38

73,22

69, 33

71,93

6,98

7,21

7,.43

7,03

7,36

6,14

7,46

16,31

12,35

10,56

9,96

9,68

10,20

15,79

12,47

10, 46

19,39

15,31

12,19

17,79

21,79

18,56

16,31

19,52

15,29

16,31

12,20

10,41 ..9,80

9,41

12,21

15,16

17,89

21, 59

19,43

16,12

19,48

15,01

50

1056902

Продолжение табл 5

Соединение

Теория Эксперимент

Теория Экспери- Теория Эксперимент мент

68,84

69,40

16 09

17,34

6,03 6,22

48,225

69,44

13,84

6,44

13,96

6,26

69,05

48,832

17,27

6,42 6,58

48,878

69,12

68,12

16,56

16,46

48,899

69,57

69,31

7,37 7,35

14,13

13,96

67,46

48,919

6,89 6, 87

67,66

16,99

17,10

19,61

19,42

48,925

6,82 6,74

61,67

62,51

11,44

64,69

68,82 .

48 с971

53,77

6,77 6,74

11,40

14,74

49,124

711 710

69,09

14,65

6,81 14,79 14,79

49,276

14,67

71,01

71,09

67,12

13, 65

49, 345

13,45

6,63 6,46

67,30

17,97

51,024

6,69 6,86

70,56

17,89

70,69

51,036

Составитель Л.Никулина

Техред A.Бабинец КорректорА.Зимокосов

Редактор Н.Егорова

Закаэ 9365/59 Тираж 418 1. дписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам .иэобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП "Патент", r.ужгород, ул.Проектная, 4

48,847

48,874

70,73

77,80

70,40

77,49, 7,38 7,76

6,53 6,52

13,20

11,71

12,96

11,48

Способ получения производных @ -гетероциклил-4- пиперидинаминов или их солей Способ получения производных @ -гетероциклил-4- пиперидинаминов или их солей Способ получения производных @ -гетероциклил-4- пиперидинаминов или их солей Способ получения производных @ -гетероциклил-4- пиперидинаминов или их солей Способ получения производных @ -гетероциклил-4- пиперидинаминов или их солей Способ получения производных @ -гетероциклил-4- пиперидинаминов или их солей Способ получения производных @ -гетероциклил-4- пиперидинаминов или их солей Способ получения производных @ -гетероциклил-4- пиперидинаминов или их солей Способ получения производных @ -гетероциклил-4- пиперидинаминов или их солей Способ получения производных @ -гетероциклил-4- пиперидинаминов или их солей Способ получения производных @ -гетероциклил-4- пиперидинаминов или их солей Способ получения производных @ -гетероциклил-4- пиперидинаминов или их солей Способ получения производных @ -гетероциклил-4- пиперидинаминов или их солей Способ получения производных @ -гетероциклил-4- пиперидинаминов или их солей Способ получения производных @ -гетероциклил-4- пиперидинаминов или их солей Способ получения производных @ -гетероциклил-4- пиперидинаминов или их солей Способ получения производных @ -гетероциклил-4- пиперидинаминов или их солей Способ получения производных @ -гетероциклил-4- пиперидинаминов или их солей Способ получения производных @ -гетероциклил-4- пиперидинаминов или их солей Способ получения производных @ -гетероциклил-4- пиперидинаминов или их солей Способ получения производных @ -гетероциклил-4- пиперидинаминов или их солей Способ получения производных @ -гетероциклил-4- пиперидинаминов или их солей Способ получения производных @ -гетероциклил-4- пиперидинаминов или их солей Способ получения производных @ -гетероциклил-4- пиперидинаминов или их солей Способ получения производных @ -гетероциклил-4- пиперидинаминов или их солей Способ получения производных @ -гетероциклил-4- пиперидинаминов или их солей 

 

Похожие патенты:
Наверх