Способ получения 9-/3-(3,5-цис-диметилпиперазино)-пропил/- карбазола или его соли,или сольвата его соли

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9-13-

союз советских

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕаЪЬЛИН

09) (И) Ф

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3212057/23-04 (62) 2836304/23-04 (22) 08.12.80 (23) 31.10.79 (31) 42845 (32) 01.11.78 (33) Великобритания (46) 07. 12.83. Бюл. Р 45 (72) Мортон Харфенист и Чарльз Томас

Диойнер (СЫА) (71) Дзе Велкам Фаундейшн Лимитед (Великобритания) (53) 547. 759. 32. 07 (088. 8) (56) 1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии.

М., "Химия", 1968, с. 75 .

2. Патент Франции 9 1167510, кл. С 07 D, 1958. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 9- ГЗ- (3,5-ЦИС-ДИМЕТИЛПИПЕРАЭИНО )-ПРОПИЛ)-КАРБАЗОЛА ИЛИ ЕГО СОЛИ, ИЛИ СОЛЬВАТА

ЕГО СОЛИ, о т л и ч а ю ц и и с я тем, что 3-(9-карбаэолнл )-1- (3,5-цис-диметилпиперазино1-1-пропанон селективно восстанавливают натрий бис-(2-метоксизтокси )-а11юминиигидридом и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли, или в виде сольвата его соли.

1060111

Изобретение относится к получению новых производных карбазольного ряда, обладающих свойствами препятствия . агрессивным состояниям и психозам.

В литературе описан обмен гидроксильных групп на водород реакцией восстановления, в том числе комплексными гидридами металлов (1 1.

Цель изобретенйя — разработка, на основе известного метода„ способа получения новых соединений,.обладающих 10 ценными фармакологическими свойствами °

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения

9-(3-(3,5-цис-диметилпиперазино )-про- 15 пил3-карбазола или его соли, или сольвата его соли 3-(9-карбазолил )-1-(3,5-цис-диметилпиперазино )-1-пропанон селективно восстанавливают натрий-бис-(2-метоксиэтокси )-алюминий2О гндридом и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли,или . н виде сольвата его соли.

В качестне примеров таких приемленых и фармацевтическом .отношении солей могут быть (о ) -оли, образованные неорганическими кислотами, например сульфаты или галоидоводородные производные, такие как соль хлористоводородной кислоты, и (б)соли, образованные органическими кислотами, такие как ацетаты, цитраты,фумараты, лактаты (например, 91 -лактаты ), соли яблочной кислоты, соли янтарной кислОты сОли ВиннОЙ кислОты напри 35 мер, L -тартраты ), алкансульфонаты, метансульфонаты и арилсульфонаты, и-толуолсульфонат. Кроме того, соли основания карбазола могут образоныать сольваты, такие как гидраты и ольваты спиртов (например, метанола 4О ,и зтанола ).

П р и гл е р . 1. Получение 9-(3 -(цис-3 5-диметил-1-пиперазинил )— пропил 1- карба зола. а) 3-(5-Карбазолил -1- (3,5-цис45

-диметилпиперазино )-1-пропанон. Суспензию 3- (9-карбазолил )пропановой кислоты (25 г, 0,1 моль) в 250 мл

1,2-дихлорэтана и 10 мл тионилхлорида (0,14 моль ) нагревают с обратным холодильником до удаления газа, которое длится не очень долго. Смеси дают охладиться и летучие вещестна удаляют при пониженном давлении с получениегл зеленовато-оранжевого масла,55 которое отверждается при отстаивании, Твердое вещество растворяют в 250 мл

1,2-дихлорэтана и добавляют к раствору 2,6-цис-диметилпиперазина в 250 мл

1,2-дихлорэтана, поддерживая при 60 этом температуру ниже 30зС. Смесь перемешивают при комнатной температуре н течение 2 ч и вливают в 500 мл воды. Слои разделяют и рН водной фазы доводят до 10 твеодым карбонатом 65 калия. Смесь разделяют метиленхлори-; дом (300 мп ) и водную часть экстрагируют метиленхлоридом. Органические экстракты соединяют, высушивают над сульфатом натрия и выпаринают при пониженном давлении. Полученное масло растворяют в эфире (500 мл ), фильтруют через слои 8х6 см флоризила (торговая марка ) и экстрагируют двумя порциями по 100 мл 104-ной уксусной кислоты. Водные экстракты соединяют, промынают 100 мл эфира и нейтрализуют 28%-ной гидроокисью аммония. Водную смесь экстрагируют двумя порциями по 250 мл эфира. Эфирные экстракты соединяют, высушивают над безводным сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Высушивание при 50 С н течение 18 ч при

0,1 мм рт.ст. приводит к получению

3-(9-карбазолил )-1- (3,5-цис-диметилпиперазино )-1-пропанола в виде желтого стекла. б) 9- (3-(цис-3 5-Диметил-1-пиперазинил )-пропил)-карбазол.

Раствор 3-(9-карбазолил)-1-(3,5-цис"диметилпиперазино )-1-пропанола (27 r, 80 ммоль ) в .250 мл толуола обрабатывают 30 мл (105 ммоль). "Red

А1" (торговая марка для натрий-бисвЂ(2-метоксиэтокси )-алюминийгидрида н толуоле, 3,,5 N,), добавляя в течение

45 мин при комнатной температуре.

Смесь перемешивают в течение 2 ч и порциями добавляют 24 мл ноды.

ToJIjjoJIbFlblA слой декантируют, промывают нейтральной водой и высушивают над безводным сульфатом магния.

Растноритель удаляют при пониженном давлении с получением белого твердого вещества, которое растирают с

50 мл гексана и отфильтровывают с получением 17,2 г (66%) 9-(3-(цис-3,5-диметил -1-пиперазинил)-пропи+

-карбазола с т.пл, 103-105 С.

Найдено, л: С 78,43; Н 8,54, N 12,95.

С 1 Нгт 4

Вычислено, Вг С 78,46; Н 8,47, Н 13,07.

Пример 2. Получение 9- (3; (3,5-цис-диметилпиперазино )-пропил)-карбазола.

9- 3-(3,5-цис-Диметилпиперазино) -пропил)-карбазол дигидрохлорид полугйдрат (150 r), безнодный этанол, содержащий около 5% метанола (680 mr), воду (275 мл )и 10 н.раст-, вор гидрата окиси натрия (79 мп ) смешивают и нагревают до получения раствора. К горячему раствору постепенно добавляют воду (500 мл) и оставляют медленно остыть до комнатной температуры. Смесь дополнительно охлаждают до ООС в течение 1 ч, затем фильтруют. Продукт промывают тщательно водой и высушинают, в результате

1060111

45 получают 9- (3-(3,5-цис-ди летилпнперазино )-прони )-карбазол (110 г, 92% от теории ), т.пл. 107-109ОС.

Найдено, Ъ: С 78,43; Н 8,46; и 13,0э

Сгл Нач "ь1

Вычислено, Ъ: C78,,46,, Н 8,47;

М 13 07.

II р и м е р 3. 9-(.3- (3,5-цис-Диметилпиперазино )-пропил )-карбазол моногидрохлорид.

9-(3- (3,5-цис-Диметилпипераэино ),-пропи.i)-карбазол дигидрохлорид по лугидрат (5 r по примеру 1 растворяют в воде (250 мп ), раствор нейтрализуют до рН 7 посредством 5н.раст-15 вора гидрата окиси натрия. Полученный осадок собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают при пониженном давлении. Получают 9-(3†(3,5-цис-диметилпипераэино )-пропил). 20

-карбаэол моногидрохлорид (3,7 r ), т.пл„ 309-311 С (с разложением).

Найдено, Ъ: С 70,53; Н 7,93;

N 11,69, С1 9,83.

C2Ä II гВМ С1. 25

Вычислено, б: С 70,47; Н 7,89;

N 11 74; CI 9,91.

Пример . 4. 9-(3-(3,5-цис-Диметилпипераэино )-пропил 1-карбазол-малеат. 30

9- (3-(3; 5-цис-Диметилпиперазино)—

-пропил)-карбазол (10 г) по примеру 4 растворяют в теплом ацетоне (71 мл ). Малеиновую кислоту (3,7 r ) добавляют постепенно, остерегаясь об-35 раэования осадка. Полученную суспензию перемешивают при нагревании обратного холодильника 10 мин. СобранньМ осадок проьывают ацетоном, затем перекристаллизовывают из воды и по 40 лучают 9-(3-(3,5-цис-диметилпиперазино) †пропи-карбазол-иалеат. (10,5 r ), т. л. 162-.163 С (разложение ).

Найдено, Ъг С 68,91; Н 7,25;

М 9,74.

С Н3л М304. . Вычислено, Ъ: С 63,63; Н 7,14;

N 9,60.

Пример 5. 9-(3-(3,5-цис-Диметилпипераз ино) -пропил)-карбаэол

3/4 сукцинат.

9- р-(3,5-цис-Диметилпиперазино ). -пропил)-карбазол,(10 г ) по примеру

4 растворяют в теплом продукте 3А (,этанол, содержаший около 5% мета- 55 нола, 50 мл ) и постепенно добавляют янтарную кислоту (3,8 г ); Смесь перемешивают и нагревают при действии

:обратного холодильника 10 мин, после чего охлаждают до fC. Продукт со- 60 бирают фильтрованием и кристаллизуют иэ смеси с водой (95:5 по объему ).

Получают 9-(3-(3,5-цис-диметилпипе- разино)-пропил)-карбаэол 3/4 сукциуат (10,4 г ), т.пл. 175,5-176,5 С б сгехиометрия подтверждена данными ядерного магнитного резонанса ).

Найдено, Ъ! С 70,21) Н 7,71;

N 10,20.

С24 Н y N Оз

Вычислено, Ъг С 70,30; Н 7,74;

N 10,24.

Пример 6. цис-9-(3-{3,5-Диме-. тилпиперазинил)-пропил 3-карбазол ацетат, на одну четвертую часть гидрат.

Аналогично примеру 4 к 9-(3-(3,5-цис-диметилпиперазино )-пропил)-карбаэолу (10 г), растворенному в горячем толуоле (70 мп ), добавляют уксусную кислоту (2,0 мл). С лесь перемешивают и охлаждают до 2ОС. Получвйный продукт собирают фильтрованием, промывают циклогексаном (35 мп) и высушивают при пониженном давлении. Получают цис-9-(3- (3,5-диметилпяпераэинил )-пропил)-карбазол ацетат на одну четверть гидрат, (10, 4 г ), т. пл.

144-146 С.

Найдено, Ъ: С 71 57; Н 8 08;

N 10,84. ,C»H, 1, м, О, .

Вычислено, Ъ: С 71,56; H 8,22;

)ч 10,88.

II р и м е р 7. цис-9- (3- (3,5-Диметилпипераэ инил -пропил )-карбаэ ол сульфат моногидрат.

По примеру 4 к цис-9- (3-(3,5-диметилпиперазинил )-пропил)-карбаэолу (10 г ), растворенному в теплом ацетоне (100 мп), постепенно добавляют при перемешивании раствор серной кислоты (3,05 r ) в воде (5 мл ), что сопровождается немедленным выпадени-. ем осадка. Суспензию перемешивают Ври действии обратного холодильника

10 мин, затем охлаждают до 20 С.

Продукт собирают фильтрованием и промывают ацетоном (20 мл ). Эатем повторно вэмучивают в воде (70 мл), фильтруют, промывают ацетоном (40 мл) и высушивают при пониженном давлении.

Получают цис-9- (3-(3,5-диметилпипераэинил )-пропил)-карбаэол сульфат моногидрад (12,9 r 1, т.пл. 243-246 С

,с разложенйем. ,Найдено, Ъ: С 57,75, Н 7,10;

Й 9,47.

С 1 Н 1 И 05 .

Вычислено, В: С 57, 46; Н 7, 14;

N 9,60.

Полученное согласно изобретению

1основание будет в дальнейшем именоваться как .карбазол.

Карбаэол, а также его приемлемые в фармацевтическом отношении соли или сольваты солеи проявляют ценные свойства препятствовать агрессивному состоянию и психозу, что обеспечивает полезное применение укаэанных соединений для лечения агрессивных состояний и психозов у людей. Описанные,1060111

60. 957+ 48+ 20

830 75 10

А.

Введение крысам через рот.

65 соединения не проявляют токсичных побочных действий по сравнению с такими психотропными средствами, как хлорпромазин .и подобные.

Карбазол представляет особую ценность в связи с тем, что его дейст- . вие, препятствующее агрессивным состояниям и психозам, не вызывает нежелательных,побочных явлений,таких как подавленное состоя»ие, оце- пенение, столбняк и внепирамидное отсутствие нормальной деятельности, обусловленных применением таких средств против психозов, как фенотиазины. Покаэателегл того, что карбаэол не с»ужит по>лехой внепирамидной функции, является его способность оказывать противоположное действие стереотипическоглу поведению, вызванному апоморфином.у крысы.Кроме того, отмечается существенно 20 меньшая противохолинергическая и противочастаминная активность, обуслов,ленная действием карбазола в сравне- нии с действием фенотиазинов.

Наиболее близкими по структуре и наз 25 начению к данному соединению являются производные карбазола общей формулы

"-e) O-" (А-м N-<

/ где A — радикал двухвалентного насыщенного алифатического углеводорода с линейной или. разветвленнои 35 цепь>о, содержащей от 2 до 6 атомов углерода; R„ — атом водорода или низший алкил, или арил или аралифатич»окая группа; Y и Y„ — соответственно атом водорода и»й галогена 40 .или низший алкил, алкокси-, арилили арилоксигруппа; кольцо, содержащее Y или Y.„, ложет содержать дополнительные заместители У и 9 и один или более атомов углерода у пиперазинового кольца может нести заместитель в виде метильной группы, которые обладают противозпилептическими свойствами 5 21.

Сравнение активности и токсйчности карбаэола (соединение A) с такими же характеристиками Я - f3- 4-метил-50 . -пиперазино )-пропил 1-карбазолом (соединение b ) представлено в табл.1. ! 1

Таблица 2

Показатели

Соединение Фенито= ин

A Б

Утрата рефлекса правильного поЕ1>г,и >, мг/k r, y глышй при внутрибрюшинном введении

160 50

Более

100

Ослабление мускульного тонуса

E3„,„,мг/кг, у крысы при внутрибрюшинном введении

125 50

Противосудорожное действие (МЭТ ) Ехидц, мг/кг, у .мыши при внутрибрюшинном введении

43 20

8,5

" Максимальный злектрошоковый тест (Вудбури и Дзвенпорт, Arch. I>it.Pharmacody». Ther, 92, 97-107, 1952>.

Минимальная доза (у мышей) карбазола, при которой имеет место утрата рефлекса правильного понятия (ЕЭ „„}, составляет примерно трехкратйую величину в сравнении с таковои у соединения Б. Подобным же образом понижение тонуса мускулатуры (у крысы )наблюдается в случае соединения Б при значительно меньшей дозе, чем у карбазола.

В табл.2 приведено сравнение противосудорожного действия двух соединений и имеющегося в продаже противосудорожного препарата фенитоина (дилант>лна © j . Фенитоин оказался почти в 2,,5 раза активнее соединения

Б и в 5 раз активнее карбаэола (соеДанные табл. 1 покаэыва >т существенное терапевтическое преимущест)во карбазола в виде дигидрохлорида гемигидрата по примеру 1 (соединение

А) в сравнении с известными проиэводныгли карбаэола, а именно с 9-(3-(4-метилпиперазино )-пропил)-карг>аэолом в виде дигидрохлорида (соединение Б ) ..

Сравнение некоторых свойств соединения А, соединения Б и фенитоина дано в табл.2.

1060111

Составитель И. Бочарова

Редактор В.11етраш Техред К.Надь Корректор С.Шекмар

Заказ 9869/61 Тираж 418 Подписное

ВН11Ш111 Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытии

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наЬ., д.4/5 филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная, 4 динения А ). Уровень противосудорожного действия, оказываемого соединением В, близок к краевому значению при компенсации и окончательном применении. Карбазол проявляет менее чем половинную степень противосудорожного действия по сравнению с соединением Б.

Карбазол и его пригодные в фармацевтическом отношении соли и сольва1ты усиливают действие двигательной активности амфетамина, являющейся свойством, проявляемым большинством трициклических возбуждающих средств.

Такое усиление действия амфетамина наводит на мысль о том, что "карба- 15 зол" яожет обладать возбуждающим действием на человека. возмо,кно дополнительное применение карбаэола, его пригодных в фармацевтическом отношении солей и сольватов таких солей при лечении симптомов агрессивного поведения. Такие симптомы могут проявляться у пациентов, страдающих умственной отсталостью и/или у пациентов с расстройствами нормального поведения. Примерами других психических заболеваний в данном случае служат агрессивные состояния в связи с эпилепсией, острые и хронические комплексы нарушений деятельности мозга органического проис° хождения, алкоголизм, привычка.к приему наркотиков, а также другие форьы агрессивного поведения известного и неизвестного происхождения.