1-ацетил-2-(2 @ ,4 @ -диметоксифенил)-3-(4 @ -r-фенил)-1,2, 3,4-тетрагидрохиназолиноны-4, проявляющие противовоспалительную активность
1-АЦЕТИЛ-2-
СО103 СОВЕТСНИХ
РЕСПУБЛИК
„„SU „„1 063049
А1 (51)5 С 07 9 239/91, А 6! К 31/305
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЙ фЦ Я1 63М
К ASTOPCHOMV СВИДЕТЕЛЬСТВУ
ОСН
0СН3
С. 0
I сн
0СН
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ
fl0 ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ
flPH ГКНТ СССР . (21) 3445765/04 (22) 31.05.82 (46) 30.07. 91. ° Бюл. № 28 (71) Пермский государственный фармацевтический институт (72) Ь.И. Чернобровин, Ю.В. Кожевни ков, Б.Я. Сыропятов и В.И. Брюханова (53) 54 7.856. 1 . 03 (088 .8) (56) ОЬлпшга К., Journal of Medici-.
nal Chemistry Volume II, March, 1968> .№ 2, 348 с.
Машковский М.Д. Лекарственные средства, 1978, ч. t, с. 182.
Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к
1 ацетил-2-(2,4 -диметоксифенил}-3(4 -К-фенил)-1,2,3,4-. тетрагидрохиназолинонам-4 формулы I где R = -ОСН> или —.С1, проявляющим противовоспалительную активность.
Укаэанное свойство позволяет предполагать возможность применения соединений формулы I в медицине.
2 (54) (57) 1-АЦЕТИЛ-2-(2,4 -ДИМЕТОКСИФЕНИЛ)-3-(4 -К-ФЕНИЛ)-1,2,3,4-ТЕТРА-
ГИДРОХИНАЗОЛИНОНЫ-4,общей Формуль; I:
:0 где R = -0СН или -Cl, проявляющие противовоспалительную активность.
Известны 1-ацетил-(хлорацетил) -2метил-З-арил-4-оксо-1, 2,3,4-тетрагид" рохиназолиноны, проявляющие анальгетическое и противовоспалительное действие.
Известен также противовоспалитепьный препарат — амидопирин.
Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм.
Поставленная цель достигается новыми соединениями формулы I которые проявляют противовоспалительную активность.
Указанные соединения получают ацетилированием соответствующих
I. ф
2-(2,4,-диметоксифенил) -3-(4 -К-фенил)-1,2,3,4 -тетрагидрохиназопинонов-4-уксусным ангидридом при нагревании на кипящей водяной бане.
Целевые продукты представляют собой бесцветные кристаллические
1О63п49
На,йдено .: С 70 70; Н 5,82;
N 7,22.
С Н„И,0 1
Вычислено, : С 70, 75, Н 5,67, N 7,17.
ИК спектры, см (вазелиновое мас- 55 ло): 1680 (Ar-С = О), 1648, 1640, I
1480 (хиназолоновый цикл), 3308 (NH-группа). веществ», ие растворимые и воде. растворимые в спирте, бензоле, диоксаие, диметилформамиде, диметилсульфоксиде. ИК спектры синтезированных
5 соединений соответствуют придаваемой им структуре.
С целью подтверждения предлагаемого изобретения приводим примеры синтеза соединений. 10
Пример 1. Получение 2-(2,4 ! > диметоксифенил) -3-(4 -хлорфенил) -1, 2, 3, 4-т етрагидр охи наз олин она-4 .
К раствору 2,47 г (0,01 моль) п-хлорфениламида антраниловой кислоты в 10 мл этанола прибавляют растврр 1,66 r (0,01 моль) 2,4-диметоксибензальдегида в 5 мл этанола и нагревают на кипящей водяхой бане 3 ч.
Выделившийся после охлажденйя осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 10 мл этанола, затем кристаллизуют из этанола, Бесцветные иглы с т.пл, 200-201 C . Выход: 93, 9% .
Найдено,X: С 6 7,00; Н 4,76; 25
N7,,0О, Cl 8,98.
С gz Н1 С1М О 3
Вычислейо,X: С 66,92; Н 4,84;
N 7,09", Cl 8,97, -1
ИК-спектр, см (вазелинове масло): 1688 (Ar-С-), 1650, 1645, 1480, 1512 (хиназолоновый цикл), 3312 (NH-группа) .
I 1
Пример 2. Получение 2-(2,4 диметоксифенил) -3-(4 -метоксифенкп)—
1, 2, 3,4-тетрагидрохиназолинона-4.
К раствору. 2,42 r (0,01 мопь) п-анизидида антраниловой кислоты в
7 мл этанола, добавляют раствор 1,66 r (0,01 моль) 2,4-диметоксибензальдегида в 5 мп этанола и нагревают на кипящей водяной бане 2 ч. Вы- делившийся после охлаждения осадок отфильтровывают, промьй ают на фильт- 45 ре 5 мп этанола и кристаллизуют из этанола, Бесцветные иглы с т.пл.
210-21 2 С. Выход: 98,2 ..
П р и и е р 3, Получение 1-ацетил2-(2,4 -диметоксифеиил)-3-(4 -хлорфенил) -1,2,3 4-тетрагидрохиназолиноиа-4.
К 3,9 г (0,01 мопь) 2-(2,4 -диметоксифенил) -3-(4 -хлорфенил) -1, 2, /
3,4-тетрагидрохиназолинона-4 прибавляют 10 мп уксусного ангидрида и нагревают на кипящей водяной бане
3 ч, затем реакционную массу выпивают в 50 мл воды и нейтрализуют карбонатом натрия до нейтральной реакции среды по лакмусу. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 150 мп воды и кристаллизуют из этанола. Бесцветные призмы с т.пл. 167-169 С. Выход: 73,4 .
Найдено,%: С 65,88, Н 4,84;
N 6,78, Cl 8,0.
Ср Нг1С1И20 g
Вычислено,X: С 65,98; Н 4,84;
N 6,41; Cl 8,11.
ИК спектр, см (вазепиновое масло): 1685 (Ar-С = О) . 1632, 1485, l (хиназолоновый цикл), 1512 (полоса п-заместителя).
Пример 4. Получение 1-ацетил-2-(2,4 -диметоксифенил) -3-(4
I / метоксифенил) -1, 2,3,4-тетрагидрохиназолинона-4.
К 3,9 г (0,01 моль) 2-(2,4 -диметоксифенил) -3-(4 -метоксифенил) -1, 2,3,4-тетрагидрохиназолинона-4 прибавляют 10 мл уксусного ангидрида и нагревают на кипящей водяной бане, 2 ч, затем реакционную массу выпивают в 50 мп воды и нейтрализуют карбонатом натрия до нейтральной реакции среды по лакиусу. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 150 мл воды и кристаллизуют из этанола. Бесцветные иглы с т.пл. 170-172 С. Выход: 92,5 .
Найдено, : С 69,30, H 5,50;.
N 6,56.
CzsHzeN 05
Вычислено,X С 69,43," Н 5,59;
N 6,47.
ИК-спектр, см (вазепиновое масло): 1680 (Ar-C=O), 1630, 1480 (хиI назолоновый цикл), 1512 (полоса пзаместителя) .
Предлагаемйе соединения испытаны на противовоспалительную активность на белых крысах на модели агарового воспаления, а также на острую токсич I 0(t j04 внvтрнбрю-Условная
Прирост объема
ИспытанЛД 0 мг кг армакоогичесСоединение ная доза мг/кг топы кая шичерез
3 ч пос ота ле введения агара
34 в 3+4,8
P(0,О2
7500Ь
>50
100
15,94.3 ° 2
P C,0,0О1 50
100 р 5000
29, Об4,4
P 0,01, Эталон сравнения: амидопирин
340
100 ность и» бел их t tiittttitg ttptl шинном способе введения.
1!роведенные исследования пок 13I>tвают, что оба испытанных соединения проявляют противовоспалительную активность (см.таблицу), в которой представлены противовоспалительная активность и токсичность 1-ацетил-2(2,4 диметоксифенил) -3-(4" -К-фенил) — 1,2, 3,4-тетрагидрохиназолинонов-4.
1-ацетил-2-(2,4 -диметоксифенил)—
3-(4 -метоксифенил) -1,2,3,4-тетрагид-. рохиназолинон-4 по своей активности несколько уступает амидо15 пирину, но превосходит активность аналога по структуре íà 15Х. 1-ацеГ Г тил-2-(2,4 -диметоксифенил) -3-(4
4 хл орфенил) -1, 2, 3,4-т етрагидр охи наз о». линон-4 превосходит амидопирин в
1,8 раза, а аналог по структуре в 4,1 раза.
Оба соединения превосходят амидопирин и аналог по структуре по уелов- ной фармакологической широте, т.е. безопасности применения. Условная фармакологическая широта амидопирина составляет 3,4, аналога по структуре — 2,5, а испытанных соединений бопее 50, т.е. превышает таковую.
Г I
1-ацетил-2 (2,4 -диметоксифенил)-3-(4 -меток-! сифенил) -1,2,3,4-тетрагидрохиназолинон-4
Г
1-ацетил-2-(2,4 -диметоксифенил) -3-(4 -хл орI феиил) -1, 2,3,4-тетрагидрохиназолинон-4
Ittttjt(!rtItpttttа н 1Г1, 7 р«.-1,ч,;1;1«.члог l по с груt< t ór>t. j1 20 ра з .
При определении острой токсичности испьгганttt tx еое«инений установлено, ITo прн внутрибрюшинном ««едении их tt дозе 5000 мг/кг гибели животных при наблюдении. н течение
10 сут не происходит. Следо«ательно, испьгганные соединения ot íoñÿòñtt к
6 классу токсичности, то есть являются относительно безвредными. Токсичность амидопирина состанпяет
340 мг/кг, а аналога по структуре
254 мг кг. Таким образом амидопирин и аналог по структуре обладают значительно более высокой токсичностью, чем испытанные соединения.
Испытанные соединения проявляют высокую противовоспалительную активность, значительно превосходящую активность аналога по структуре. Одно из испытанных соединений — 1-ацетил2-(2,4 -диметоксифенил)-3-(4 -хлорГ I Г фенил) -1, 2,3,4-тетрагидрохиназ олинон-4 в 1,8 раза превосходит амидопирин. Оба соединения превосходят аналог по структуре и амидопирин по относительной широте фармакологического действия, оба соединения по токсичности являются относительно безвредными.
