Гидрохлориды производных 2-карбэтокси-4-оксибензофурана, обладающие противоаритмической и противофибрилляторной активностью
(ю) БЦ (aa) 1063059 Al . 51) 3 Г 62 ОИ В 1)) 1 )l
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ РЕСПУБЛИК
ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТМОЕ
ВЕДОМСТВО СССР (ГСК .ПАТЕНТ ССЩ
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН
К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (з ) season/(и т,22 06.О8.82 (46) ЗОБО.ЙЗ Бюл. Nu 39-40 (Щ-seeeet0w научно- исспедоаательаий хйми- ю -фармацевтичео(ий институт йм.Серго
Орджонийщре Ииийицний медицийский йнстйтут имЯ-ИИирегоаа (ЗфГриие)а АН„Цюбчанаая 8:M„ Ñòîëÿð÷óê АА;
СтброжукВГ; СтолярчуквА фЩ И4@РОХЙОРИДЫ ЙР)0ИЗВОДНЫХ
Ф4(АУМТОКСИ-Ф-ОКСКБЕНЗОФУРДЯД,,ОВ-.
ЙАДЮОЩЙЕ ПРОТИЭОАР)ИТМИЧЕСКОЙ И
ПРФТЙВОФИБРИЯЛЯТОРНОЙ АКТИВ1063059
Предлагаются новые химические соединения ряда 4-оксибензофурана, а именно гидрохлориды производных 2-карбэтокси4-оксибензофурана. которые обладают противоаритмическим и противофибрилляторным действием. Эти соединения могут найти применение в медицине.
Известны арилоксиметильные производные 3-карбэтоксидиметиламинометил5-оксибензофурана общей формулы
СН М(СН,) НС1
HO
СООС Н5 г О Сн-О а1 где R1 и йг — одинаковые, атом водорода.(А) и В1 — атом водорода и Rz — атом брома (Б), увеличивающие обьемную скорость мозгового кровотока, обладающие противоаритмическим .и противофибрилляторным действием.
Целью изобретения является расширение арсензлв средств воздействия на живой организм.
Эта цель достигается новой химической структурой. описываемой общей формулой 1
ОН сн,й
1 1 1 .НС1 соос н где R — остаток аллиламина или диметиламина и R — атом водорода или R — остаток ! диметиламина и R — фенил (1а, 1б и 1в
1 соответственно).
Эти соединения обладают протвоаритмической активностью.
Поставленная цель достигается также соединением общей формулы 1, где R — остаток диметиламина и R — фенил, обладающий противо®ритмической и противофибрилляторной активностью.
Соединения общей формулы 1 получают
:путем взаимодействия 2-карбэтокси-3бромметил-4-ацетоксибензофурана общей формулы 2 ососн, CH2Bt
О СООС2Н, где R имеет указанные значения, с первич1 ным или вторичным амином общей формулы 3
RH, тойчивые на воздухе, растворимые в воде и спирте.
УФ-.спектры этих соединений характеризуются двумя максимумами поглощения, находящимися при 248-250 и 304-305 цу».
В ИК-спектрах соединений общей формулы 1 имеются полосы поглощения в области -1700-1720 и 3400-3430 см, указывающие на наличие сложноэфирной и гидроксильной групп.
Опыты поставлены на здоровых лабора45
50 торных. животных, достигших половой зрелости, Токсичность при однократном введении определяли на 75 белых мышах обоего пола массой 18-25 r при внутрибрюшинном введении соединений. Показатели токсичности вычислены по Беренсу.
Противоаритмические свойства выявляли нэ модели аконитиновой аритмии в опыгде R имеет указанные значения, в среде неполярного растворителя, предпочтительно бензола, и образующееся основание обрабатывают соляной кислотой.
Структура соединений общей формулы
1 доказана спектральными данными и подтверждена данными элементного анализа, Пример. Получение гидрохлорида
2-карбэтокси-3-аллиламинометил-4-оксибензофурана (1 а).
Смесь 10,23 r (0,03 моль) 2-карбэтоксиЗ-бромметил-4-ацетоксибензофурана, 6,85 г
15 .(0,12 моль) аллиламина и 50 мл бензола выдерживают при 20-25 С 5-6 ч. Выделившийся осадок отфильтровывают. Маточный раствор промывают водой, сушат над сульфатом магния и упаривают. Остаток раство20 ряют в ацетоне (50 мл), в раствор добавляют концентрированной соляной кислоты до pH .
4-5. При охлаждении выпадают кристаллы.
Выпавший осадок отфильтровывают, промывают ацетоном и сушат..
Получают 4,02 г (43;4) гидрохлорида 2карбэтокси-3-аллиламинометил-4-оксибен-. эофурана в аиде бесцветных кристаллов, растворимых в воде и спирте, т.разл, 194196 С (этиловый спирт).
30 Найдено, %: С 58,00; Н 5,80; N 4,50; О
11,48.
С15Н18ОЙО4.
Вычислено,,4: С 57,79; Н 5,82; N 4,49;
Cl 11,37.
35 B условиях, аналогичных примеру, получают соединения 1б, 1в, выход и физико-химические характеристики которых даны 8 табл.1, Эти соединения представляют собой
40 бесцветные кристаллические вещества, ус5 1663059 б тах нв 60 крысах в сравнении с новокаине- . взятых для сравнения; оно восстанавливало мидом и кордароном; ..;:-:.. нарушенный ритм у 8 крыс иэ 10:, тогда как первый из них был взят для сравйвния новокаинамид и кордарон только у двух, В как широко известный препарат;апробйрО- : дозе 10$ ЯДА еоединение 1а повышало ванный в эксперименте в клинике, Корда-:: 5 порог фибрилляции желудочков сердца. корон, как и соединения. общей формулы 1, шек в 1.7 раза, .является производным бензофурана; про-:При сопоставлении противоаритмичеявляющим при этом тот we характер дейст- ской активности соединений (1а, 16 и 1в) с вия. - .:,....:,.:: известными соединейиями А и Ь и противоПративофибрилляторное действие исв- 10 аритмическими препаратами кордароном и
- ледовали в опытах на Ж кошках, .у которых никотинамидом установлено,: что соединефибрилляциюжелудочковсердцввызывели ния 16 и 1в по активности находятся на
; c помогцью прямоугольного электрического уровне кордарона и новокаинамида, а соеимпульса длитеаьностью 100 см в уязвимый: динение 1а превоаходит соединения А и 6. период электрокардиограммы. Порог:фиб- 1 Твк, соединение 1а оказывает противоаритрилляции.определяли до введения ñîe àe- йическое действие у 8. крыс из 10, а иэвест,:ний-и- затем после внутривенного введений ные соедикенйя А и 6. — у б крыс из Ю и у 7 их через Б, 15; 30 и 40 мин. . . -из 10 соответственно., Результаты исследований, Токсичность Следует атметить, что соединение 1а соединейий при однократном.введениимы-.:.20 6блвдает также и противофибрилляторной шам::представлена в табл.2, Токсическивдо- активностью, которая мейее.—:выражена по зы: вызывали.угнетение:мышей. - .:,:: сравнению с ранее описанными.соединениИз табл.2 следует,.что соедин6цйЬ 1в ь ями А и: 6.
2,5 раза менее токсйчно,: чем: жардврее; Крометого, следует отметить, что соедиЛДво которого при внутрибрюшийнам: вее- 2Б кения общей формулы 1 значительно менее дении составляет ЗБОМ/кг, м:в 8 :раз íeå токсичны, чем известные соедииения А и 6.
: токсично .новокаинамещз, ДДр -ИО мгвт, Так, ЛД5вМединеиий 1а,-15 и.1в соствв. Соединений 1а и- Я также менее йвсичйы;.. ляе"г соответственно 121,Ф 176,О. g 890,0., чем новокаинамид, : . -: -:;: .: мг/кг, е ЯДА извМтньа соединенйй А и Б
Результаты rig исследовани© врагиво -.. 30 соответственно составтет 51,О и 135;0 аритмической:аказвиости предетжлееФ-, в мг/кг. табл.3.::: . : :.-:.. Таким образом, соединвния оба(ей форКак видно:: из табл-,З, противоаеиМйче- мулы 1 по своему биологическому. действию окая-активность. соединений:16и. 16 а дозах сопоставимы с известными соединениями
10 ф:ЯДА соответствует таковой -новакаи- 36 аналогичной структуры и. кроме того, они намида, взятого в дозе 20ф ЛДщ,-- и-корфа-:.: . менее токсичны. рона, иепользуемого в оптимальной доев М мг/кг; Более высокие дозы нарушают ®Ври-: (56) Авторское свидетельство СССР
: . овентрикулярйую проводимость; Средине- 9 3412453/23-04 кл. С 07 9 3{p/81;
we 1а оказалось активнее препаратов, 40 С 07 О 307!84, 26.03.821непубликуемов).
Т 66@И
Физико-химические харвктерйстики соединений общей формулы
C,HgR, НС1 -ОО1.iHS
1063059
Продолжение табл. 1.
СоединеНай ено
Вычислено, .
4,71
3,8.1
Таблица 2
Токсичность.производных 2-карбэтокси-4-оксибензофурана для мышей при однократном введении
Таблица 3
Влияние производных 2-карбэтокси-4-оксибензофурана, новокаинамида и кордарона на аконитиновую аритмию у крыс
Ф.ормула изобретения g обладающие противоаритмической активностью.
1. ГидРохлоРидй пРоизводных 2-каРбэ- 2. 1идрохлорид производного 2 карбз» токси-4-оксибензафУРана общей фоРмУлы токси-4-оксибензофурана общей формулы
ООС H
° НС1
Н
«с1 где R - остаток аллиламина или диметиламина. и R - водород или R - остаток димеi тиламина и R -фенил, I где К - остаток аллиламина и R - водород, 1 обладающие противоаритмической и противофибрилляторной активностью.
56,22
64 00
6,19
6,02. 11,16
9,.33
66,10
63,91
11,83
9,43
4,67 3.73
