Способ получения производных морфолина

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ МОРФОЛИНА Общей формулы I ETR, О IJf-B, где R и - водород или низший алкил, RJ -бензил или йизший алкил, КЗ (,(Ь -дигалоидпроиэводного диэтилового эфира в присутствии основания в спиртовой среде .при нагревании, отличающийся тем, что. с целью упрощения технологии процесса , удешевления его и расширения ассортимента целевых продуктов, в качестве /,/i -дигалилпроизводного диэтилового эфира берут эфир общей формулы и .. / ТК2 Х Х ) где R и.R2 имеют указанные значения Х-хлор или бром, и подвергают его взаимодействию с аммиаком и галоидным алкилом общей i формулы R,- Y , где Y- хлор или бром, RJ. имеет указанные значения, при молярном соотношении 1:1:1, в качестве основания берут три-изо-пропаноламин или триэтиламин в отно шении 3:1 к эфиру формулы (у) и нагревание ведут до 100-420°С в закрытой системе в среде пропилового спирта. о ел N(

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛ ИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК ..SU„„1065409 А

3(5g С 07 D 265 30 / A 61 К 31/535

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ,"" ::,; .„;;, д, с целью упрощения технологии процесса, удешевления его и расширения ассортимента целевых продуктов, в качестве p,p -дигалилпроизводного диэтилового эфира берут эфир общей формулы 0

i 2 о жН АВТОРСКОМ У СВИДЕТЕЛЬСТВУ (21) 3391527/23-04 (22 ) 26;02.82 (46) 07.01.84. Бюл. Р 1 (72) A.Ì.Àýèçîâ, М.М.Мовсумэаде и П.A.Ãóðáàíîâ (71) Азербайджанский институт нефти и химии им.М.Азизбекова (53) 547.867.4.07(088.8) (56) 1. Патент CIdA 9 3366631, кл. 260-247, опублик. 1968.

2 ° Clarke Н.7, The relation between residual affinity and chemical

const,itution. Part Е . $оше hetегоcyclic compounds.-I.Chem. Soc., 1912, р. 1788-1809 (прототип). (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЬЖ

МОРФОЛИНА общей формулы 1 где R< и Н - водород или низший алкил, 8 -бензил или низший алкил, из р,g -дигалоидпроиэводного диэтинового эфира в присутствии основания в спиртовой среде .при нагревании, отличающийся тем, что, где R< и. R> имеют укаэанные значения X-хлор.или бром, и подвергают его взаимодействию с аммиаком и галоидным алкилом общей Ф формулы

Щ

R - Y, где (— хлор или бром, 8 имеет указанные значения, при молярном соотношении 1г1г1, в качестве основания берут три-иэо-пропаноламин или триэтиламин в отно=шении 3;1 к эфиру формулы (й) и нагревание ведут до 100-:120 С. в закрытой системе в среде пропилового (Р спирта.

3065409

R3

Ъ г где R Р— атом водорода или низший. алкил, 9> - бензил или низший алкил, 10 используемых в качестве лекарственных препаратов.

Известен способ получения производных.морфолина формулы

15 и -у

5 где Y - -хлор или бром, Й имеет указанные значения, при молярном соотношении 1:1:1, в качестве основания берут три-иьо—

-пропаноламин или триэтиламин в . отношении 3:1 к эфиру формулы (Й ) и нагревание ведут до 100-120 С в закрытой системе в среде пропилового спирта.

Строение полученных соединений доказано микроэлементным анализом,,а также на основе встречного синтеза исходя из морфолина и соответствующего алкилгалогенида или из р, р -дигалогенэфира и соответствующего амина и в дальнейшем иденцифицировано,на приборе ЛХ-ОМД.

Опыты проводили в стальной ампуле, имеющей отвинчиваемую крыасу с краном.

Объем ампулы 100 мл.

П р.и м е р 1. Получение 4-кзо-амилморфолин.

В ампулу загружают последовательно

50 мл пропилового спирта, 11, 6 r (0,05 г-моль) р,р -дидрометилового эфира, 7,55 г (0,05 r-моль) бромистого изо -амила и 28,65 г (0,15 r-моль) гри- изо-пропаноламина (или 0,15 r-моль рриэтиламина) и закрывают крышку. В

:месь продувают 1,12 л (0,05 r -моль) аммиака и кран фиксируют в положение

"Закрыто". Затем ампулу нагревают. при 120оС в течение 6 ч. После охлаждения реакционную массу переносят в колбу, отгоняют спирт.

К остатку при интенсивном перемешивании добавляют двухкратный объем воды. Суспензию переносят в делительную воронку. Через 2 ч верхний слой отделяют и промывают водой. Незначительное дополнительное количество продукта можно извлечь разбавлением

35

40 где R> имеет указанные значения, 45 в спиртовой среде в присутствии ацетата натрия или едкого кали при температуре кипения реакционной массы (2 3.

Однако при известном способе в.качестве исходного реагента применяют дорогостоящие и труднодоступ- ные первичные амины, которые получают с невысоким выходом при взаимодействии аммиака с соответствующим алкилгалогенидом.

Взаимодействие аммиака с алкилгалогенидами приводит всегда к образованию смеси продуктов с высокой степенью алкилирования, что осложняет выделение и очистку первичных 60 аминов.

Целью изобретения является упрощение технологии процесса, его удешевление, а также расширение ассортимента целевых продуктов. 65

Изобретение относится к способу получения производных морфолина формулы где В и R < . низший алкил заключающийся в том, что соответствующий 2-замещенный морфолин подвергают взаимодействию с галоГенидом формулы ;61:

° Ф где R< имеет укаэанные значения, в присутствии акцептора кислоты в растворителе, таком как этанол, бутанол, толуол или формамид (1 J.

Недостатком указанного способа является труднодоступность исходного 2-замещенного:морфолина.

Наиболее близким к изобретению по технической сущности и достигаемому результату является способ получения производных морфолина формулы (Т ), который заключается в том, что р, р -дийоддиэтиловый эфир подвергают взаимодействию с двухкратный избытком амина формулы

Эта цель достигается тем, что согласно способу получения производ- ных морфолина формулы (?) B качествеЯ. ф - дигалоидпроизводноГо диэтилового эфира берут эфир об- щей формулы где R„è R> имеют указанные значения, Х - хлор или бром, и подвергают его взаимодействию с аммиаком и галоидным алкилом общей формулы

1065409

Изобретение позволяет упростить технологию процесса и удушевить его, так как устраняет необходимость использования дорогостоящих и труднодоступных первичных аминов в результате применения -дешевых и легкодоступных аммиака и алкилгалогенидов, а также расширить ассортимент целе60 вых продуктов, которые могут найти применение как лекарственные вещества. водного слоя и перемешиванием с 4 r (0,15 г-моль) NACHO и экстракцией эфиром. Объединенные растворы сушат. над Ба ЯО и отгоняют эфир. Из ос ъ" татка выделяют 5,1 r (64,97%) 4-иэо— амилморфолина. Т.кип, 59-61 С (3 мм), 5

1, 4437, И 2 О, 8736

Найдено, %: С 69,57, Н 41,56, Б 8,01, Сь Н,4ло.

Вычислено, %: С 68,79, Н 12,1, f

N 6,92 °

П p,è м е р 2. 2-Кетил-4-бензилморфолин.

В ампулу- загружают последовательно 50 мл пропилового спирта, 7,85 г 5 (0,05 r-моль) 1,5-дихлор-2-метил-3-оксапентана, 6,33 г (0,05 r-моль) хлористого бенэила, 15,15 r (0,15 г-моль ) триэтиламина и закрывают крышку. В смесь продувают 1,12 л (0,05 г-моль) аммиака и кран закрывают. Ампулу нагревают при 120 С в течение 8 ч. После чего обрабатывают по примеру 1. Выделяют 6,06 r (63,5%) 2-метил-4-бензилморфолина.

Т.кип. 880С (2 мм), п 0 1,,5216, d 1, 0039.

Найдено, Зг С 76,00, Н 8,76, N 7,46.

С12Н17 No

Вычислено, %: С 75 39, Н 8 91, N 7,31.

Пример 3. По примеру 2 иэ хлорекса получают N-бензилморфолин с выходом 64 В.

Пример 4. 2,2-Диметил-5- 35

-амилморфолин.

Приготовленную по примеру 1 смесь

50 мл пропилового спирта, 13 г (0,05 г-моль) 1, 5-дибром-2,2-диметил-

-З-оксапентана, .7,55 г (0,05 r-моль) 40 бромистого амида, 0,15 г-моль триэтиламина, 6,05 г»моль аммиака нагревают в течение 8 ч и обрабаты- . вают ко примеру 1. Получают 5,60 г (53,58%) 2,2«диметил-4-амилморфолина. T,êèï. 82-,83 С (3 мм), п 1,4313, И 0,8544.

Найдено, %: С 73,08, Н 12,14, N 5,91.

< Ng NO °

Вычислено, В С 74,64, Н 11,00, и 4,78.

Аналогично получены 4-бутилморфолин и 2-метил-4-бутилморфолин ,(табл. 1 и 2).

Изучение конденсации аммиака со смесь« 1,5-дибром-З-оксапентана с бутилбромидом или 1,5-диором-2- . метил-3-оксапентана с бутилбромидом было проведено при различных соотношениях исходных компонентов.

В табл. 1 приведена зависимость выхода целевых продуктов от соотношения исходных реагентов и температуры реакции.

Как видно из табл. 1 в среде пропанола при 110 С и соотношении исходных компонентов дигалогенэфир: аммиак: алкилгалогенид: акцептор (три- -пропаноламин) 1:1:1:3 выход 4-бутилморфолина и 2-метил-4-бутилморфолина достигает максимума.

При низких температурах указанное взаимодействие происходит медленно или не происходит вовсе, а при температуре выше 120 С образуются смолистые вещества, что приводит к уменьшению выхода целевого продукта и затрудняет обработку реакционной ,смеси.

Физико-химические показатели, а также аналитические данные идентифицированных соединений в конечной реакционной смеси приведены в табл. 2.

При идентификации жидкостей использован хроматографический прибор ЛХМ-8ИД модель 3.

Использование одного из исходных компонентов в избытке не приводит . к повышению выхода производного морфолина, так как образующиеся в ходе реакции морфолины и амины вступают в реакцию с избытком любого галогенида при 100-120 С с образованием четвертичных соединений аммо-. ння, которые были выделены (после удаления вьды из водного слоя) с помощью дробной перекристаллизации в ацетоне.

При предложенном способе испольэовать аммиак в избытке нежелательно.

При этом выходы производных морфолина резко снижаются и образуются смолянистые вещества и смесь аминов, Для того, чтобы. произошло глубокое алкилнрованне аммиака оптимальное соотношение исходных компонентов дигалогенэфир:аммиак:алкилгалогенид 1:1 1.

В качестве акцептора кислоты используются неалкилнруемые стерически затрудненные третичные амины.

В табл. 3 указаны параметры процесса при синтезе производных морфолина.

1, с

| Ch

li

o | ч

Ю

t cn с о йЧ

I I, (Vl с и 1,г) г

r )

Р4

° -4 Р4

1 о е а бй

2; цо о х

1.I

3 1

3 1

Ц 4|а х с

> P3 оо

t x Ф

Ц о ое

3 1

CV 1

1 40

1

СЧ ! о .4

1

1

Ф1 О

И )

Ва

1 Р Э

1. Х ttt

1 3. &

О .Ч

00 CO ое

М Р

|

|

1 О

1 а-|

1 с.4

1 !

Ки о о

%4 %4

%4 4Ф4 д

<о

О3 о о ц жо

|33 Х

|33 U! х х х

Й о о о ° и х

34 Х

О ."3

lt3 ttt ое

3 а йя ца о: а 34

И ttt а

Э х3

Ц 34

Э

N g

I о

5

Ц о

Х и

Й

О ttI хо

3 3 ох о э ох

3 и

IX t I — -

1Х1

Oc !

Ж 1 Э I СЧ!! lO

3 K

1 !! — 4

1 1.!

1 4 3, 3 1 Ю

3! |л.r |

1 1

|

<4 |.

Ф 44 1 t3 1 с-4

1 !! 1 с 3

r|.

ЭХ!|к х Ж 3- — 4

Х Х I

ЦО|ж

1ХО2!

1 Х

1 433 |

Й 1, г.|

1 Г

|

3 1 а 1

IОМ ц в

1 t6 tt> |

14х!.

1 Х Э |;

| Э

1065409

I I М 43 (Ч

1 I tэ!

Л Ю 3 Г )

СЧ г4 М <Ч

C) О О. 3

Л CO г4

ТЧ %! %4

О\ !

4Ъ 1

I Ф

1 IO

l Э

1 Х

I Х

1 Э

1 Ф

I O

I 34

I Ф 1 О

1Ч

1 Е

I$

1 Э

1 tt3

t 433

Я

1, 1 Э

I Й

Ii 33

3, 333

I Э

1! О4

1, I

1065409

I . 1 3

1 1 1

1«й«1 .3, !М

I !.

«Ч 1 а.4 Ф 3 C(« с с с

Ю!О efe

С Ъ f « Ъ C((3 1 «Ч 3

t 3 Ct. с с

« (Ъ 1

° 4 1 а-!

« 1 СЛ т f «Ъ О«3 с!сс«сс!с, Ф«ф ЦЪ!В 3 3

Ф I «fan с с

О I О т.4 3 сЧ Ъ 1 3Ъ с

cfog 1 Ю

D (Ч

Ю

Ctt с

D

D с

%"«

О

Ю

МЪ

° 3 с 3. Р3

РЪ Ф с г4

О

U1

tfI Ф с

° 4

Ю

Ю

«с

Ю

« (3

° 4

Ю

С(Ъ

Ю

O 3

O с3Ъ

Ю

«(Ъ

«Ч

«с (I °

3 По

Ю

«с

° «3

<с«

I 4 <с«

Ю (Ъ

° Е

I &4 1

I I

l ве

Ф .3.

g, 1 1

О Ъ

М 1 и !

1 9 3- — 3

Ц;1О 1! е

I l33 IЦъ СЛ

IN «Ф 1с!

«.О 1

I æ 3

I !33 f

1 Ц I 3

1 3«3 3 Ъ

1 Ж 1

1 1

1 Ю 3 «ÐÐ Ф 1 331 I . 1

1 Ж 3 Ф

I l6 «

1 f 1

3 Ч 3 — 4

I и 3 3 ! н! !

Ф 1

fa I W(I I 1 с! с

I l(i 1((I (о

Я Ф I Ch

1 О (д 3 Cl с .

1 Ю

I I

Яд

33 ,3 3 «Ф .1 с

1 ч

i I ((f «

1 333 I

I З 1

З 1

1 Э I Еэ (Ы (Я!

Г3 I Ю Ф 3 Ю с с с f ° г(Ъ 1 «((Ъ Ф 1 Ф

rl I Г(Ъ е« 1 Ctf гЪ«М. О«Н сО!Ю

6Ъ 1 б с 1

%-«1 Фч !«Ъ 3 Ю г« 3 % 3

33 f..

Ф 1 «» -3 1 П « « Ъ с«.сс«сО «Р

Ю 1 1Р «3 I Ctt е3 3 4

«Ч I с(Ъ (Ъ 1 М,««Ъ М сf сс!с!с!с

Ю «Юа««гФМЪ 1Ю

° 3(1 ((tt(tft 3 I/\ ill 1 МЪ

1 й«

Й + (Сю) Ф 33 с) с5с е3 l с аЗ(I lfl

«1«3 ! 313

«с I 3с «((Ъ 1 а"3 с с

Ф 1 Ф ««Ъ 3 иЪ О 1 tCi(tf(I cf(Ф 1 О ((Ъ 1 (3( с!сс!с

СЧ I Ъ Ot 1 Ot

ОЪ 1 Ф Ut I МЪ

1065409

Таблица 3

З. "

Температура Продолжительность среды, С процесса, ч о

Соединение

Выход, 9

120

63,5. 120

60

120

2,2-Диметил-4-амилморфолин

53,6

100

4-Этилморфолин

10.0

4-Вутилморфолин

110

Составитель И.Мирсшников

Редактор й. Химчук Техред Ж. Кастелевич Корректор Л.Патай

Заказ 10994/27 Тираж 416 Подписное

Вниипи Государственного. комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб, д.4/5

Ю ° ю ь

4-изо -Амилморфолин

2-Метил-4-бензилморфолин

4-Бенэнлморфолин

Филиал ППП Патент, г.ужгород, ул.Проектная,4