Способ получения алкилтиофеноксипропаноламинов или их солей

 

способ получения алкилтиофеноксипропаноламинов общей формулы ОН I OCH CHCHa fHRj где R - водород или метил; R - CA-at-алкил; ЕЗ - Св-Сдд|-алкил с прямой цепью, или их солей, отличающий с я тем, что алкилтиофенольное производное обшей формулы где В и RI имеют указанные значения подвергаиот взаимодействию с эпигалогенгидрином обшей формулы СНл сксн О с € где X - галоген, (Л с последующей конденсацией продукта реакции эпигалогенгидрина с аминоь. общей формулы ,., где Rj. имеет указанные значения, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли. о 65 4 СП со

.СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ 18 ОЦ г ЖС Х

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21)2675221/23-04 (22)10.10.78 (31)841168 (32)11.10.77 (33).СЫ (46)07.01.84. Бюл. Р 1 (72)Дуан Ф.Морроу и Вильям Л.Мэтиер (СШЛ) (71)Бристоль-Мейерз Компани (СШИ (53)547.333.07 (088.8) (56)1. Патент США Р 3542874, кл. 260-570.7, опублик. 24.11.70, 2. I. Fsrmsco Sci.Ed, 24, 349-357, 1969. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКИЛТИОФЕНОКСИПРОПАНОЛЬМИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57)Способ получения алкилтиофеноксипропаноламинов общей формулы

З ен ! — ОСН,СНСН,МНКП где R — водород или метил, R — C„-Ñö- алкил;

С 0 7 С 1 4 9 /4 2 ; С 0 7 С 9 3/ 0 6 I

A 6 1 К 31 / 1 3

Н вЂ” Са-С -алкил с прямой цепью, или их солей, о т л и ч а ю щ и и с я тем, что алкилтиофенольное производное обшей формУлы где В и R имеют указанные значения подвергают взаимодействию с эпигалогенгидрином обшей формулы где Х вЂ” галоген, с последующей конденсацией продукта реакции эпигалогенгидрина с амино}. общей формулы

Н НВ где В имеет указанные значения, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

1066459

Изобретение относится к способу получения новых алкилтиофеноксипропаноламинов или их солей общей формулы

R ОН

5 я1 8 0 26НМЯ2МНИ где R - водород, метил, Н вЂ” Сд-1 алкил к

R< — С, алкил с прямой цепью и которые обладают биологической . активностью и улучшают периферичес-, кое кровообращение, расслабляют гладкие мышцы сосудов и подавляют образование тромбов.

Известен способ получения 1-(2-метилтиофенокси)-2-гидрокси-3-иэопропиламинопропанов или их солей путем взаимодействия соответствующих

2-метилтиофенолов с эпихлоргидрином 20 с последующей конденсацией с соответствующим амином. Процесс проводят. при нагревании 11.

Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа по- 25 лучения новых соединений, обладающих биологической активностью, которые улучшают периферическое кровообращение, расслабляют гладкие мышцы сосудов и подавляют образование 30 тромбов.

Поставленная цель достигается согласно способу, который заключается во взаимодействии производного алкилтиофенола формулы 35

t0 я,8-©-он

СН2 Сн СН Х

О

45 в которой X — галоген, с последующей конденсацией продукта реакции эпигалогенгидрина с амином общей формулы:

Н Б — Ня

IV где Н имеет указанные значения, целевой продукт выделяют в виде свободного основания или в виде соли.

Необходимые алкилтиофенолы формулы П получакт путем взаимодействия диазотированного аминофенола с алкилмеркаптаном с образованием диазосульфида, который затем разлагают, получая соответствующий алкилтиофеиол. 60

Взаимодействие фенолов формулы П с эпигалогенгидринами формулы III осуществляют в присутствии разбавленного водного раствора гидроксида щелочного металла, например гидрокси-g5 в которой Н и Rq имеют укаэанные . 40 значения с эпигалогенгидрином общей формулы да натрия, для нейтрализации кислой фенольной группы при 25-35 C..

Алкилтиофеноксипропаноламины улучшают периферическое кровообращение, расслабляют гладкие мышцы, кровеносных сосудов и подавляют образование тромбов. Соединения, в основном.,не проявляют бетаадренергический блокирующий эффект, который подавляет пе риферическую сосудорасширяющую активность бета-адренергических эндогенных стимуляторов аминов. Пля оценки активности соединений формулы 1 применяют обычные методы фармакологических испытаний in vivo u

in vitro. Например, пропускание жидкости через препарат задней конечности собаки (сосудорасширяющее действие, обработанную спазмогеном полоску аорты кролика (антиспазметическая активность), и подавление образования тромбов, вызванного действием аденозин дифосфата и коллагена, в богатой тромбоцитами плазме человека.

Кроме сосудорасширяющего, антиспазматического действия и способ ности подавлять образование тромбов, некоторые из соединений формулы I подавляют липолиз как показано на модели липолиза жирового слоя эпидидима крысы)и биосинтез холестерина.

Соединения этого типа являются ценными гипохолестеринемическими средствами °

Пример 1. 1-Е4-(Иетилтио)—

-фенокси -3- октиламин) -2-пропанол.

Раствор 4-(метилтио) -фенола (5,6 г, 0,04 моль) и гидроксида натрия (2,4 г, 0,06 моль) в 50 мл воды обрабатывают эпихлоргидрином {7,4 r, 0,08 моль .

Полученную смесь перемешивают при

30-35 в течение 24 ч, а затем экстрагируют хлороформом. После промывки хлороформного экстракта водой и сушки над, сульфатом магния отгоняющиеся вещества удалякт при пониженном давлении и получают эйихлоргидриновое производное 1- (4-метилтио)—

-фенокси-2,3-эпоксипропана, которое растворяют в 30 мл этанола, обрабатывакт н-октиламином (7,5 r,, 0,06 моль и нагревают с обратным холодильник ком в течение 4 ч. В результате концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении приблизительно до половины объема получают белое твердое вещество, которое собирают и кристаллизуют из этанола с получением при 21%-ном выходе аналитически чистого 1- t4-(метилтио1-фенокси) — 3-(октиламин) -2-пропанола, т.пл. "19 580 р5 пров) .

Найдено,Ъ: С 66,30, Н 9,69;

И 4,13; s 9,56.

СЕ НЗЛ NG„S

Вычислено,Ъ: С 66,42, Н 9,60, Б 4 30; $ 9 65. 1066459

Г р и м е р, 2. Хлористоводородная соль 1-(4- 1-метилэтил)тио-фенокси —

-З-октиламин-2-пропанола. а) 4- Изопропилтио)-фенол. Раствор нитрита натрия (113,8 г, 1,65 моль в 210 мп воды добавлякт к перемешиваемому раствору ni-аминофенола (163,7 r, 1,5 моль> в 825 мл 4 н. раствора соляной кислоты при -5 С.

После перемешивания в течение еще

2 ч при -5 С раствор диазотированного фенола добавляют в течение 45 мин к предварительно приготовленному .холодному (-5 ) раствору гидроксида натрия C270,6 r, 6,77 моль) и 2-про пантиола (126,4 г, 1,66 моль) в 15

525 мл воды, причем реакцию проводят в атмосфере азота, затем смесь нагревают до 27 С и выдерживают при этой . температуре в течение 16 ч. Затем смесь охлаждают до 0 С и подкисляют

570 мл 12 н. раствора соляной кислоты. Избыток 2-пропантиола удаляют путем пропускания в течение 2 ч газообразного азота через подкисленный раствор в перманганатный уловитель.

Полученный раствор экстрагируют несколькими порциями дихлорметана и соединенные экстракты промывают водой, сушат над сульфатом магния, содержащим активированный уголь, и фильтруют. После концентрирования фильтрата при пониженном давлении остается масло, которое перегоняют и получают 81 г (выход 32%) 4-(изоропилтио}-фенола, т.кип. 114-123 C

1,2 мм рт.ст.) . в) Раствор 4-(изопропилтио)-фенола (6,6 r, 0,04 моль) и гидроксида натрия (2,6 г, 0,065 моль) в 50 мл воды обрабатывают эпихлоргидрином (7,4 r, 0,08 моль . Полученную смесь 40 сначала перемешивакт при 30-ЗУ С в течение 24 ч, затем экстрагируют хлороформом. После промывки хлороформного экстракта водой и сушки над сульфатом магния отгоняющиеся веще- 45 ства удаляют при пониженном давлении и получают промежуточный продукт эпихлоргидрин 1-(4-изопропилтиофенокси) -2, 3-эпоксипропан. Промежуточный эпихлоргидрин растворяют в

30 мл этанола, обрабатывают Н-октиламином (7,5 г, 0,06 моль ) и нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. В результате концентрирования Реакционной смеси при пониженном давлении получают остаток< который растворяют в этаноле и обрабатывают 6 мп 12 н. раствора соляной кислоты. В результате концентрирования подкисленного раствора при пониженном давлении и кристаллиза ции оставшегося вещества из этанола получают аналитически чистый. (выход

20%) хлористоводородный 1- t4-(1-метилэтил) -тио фенокси1-3-oKTHJIBYHH. 65

-2-пропанол, т.пл. 171-173-186,5 C (Пров.), двойная точка плавления.

Найдено,%: С 61,68; Н 9,29,N 3,47;

S 8,15; CK 9,16

С И ИО "»-НС С

Вычислено, Ъ: С 61, 59, Н 9, 30, N 3,59; S 8,22; С(9,09

Пример 3. Хлористоводород-, ный 1- 54- 1-метилэтил) -тио-фенокси1-З-додециламин-2-пропанол.

В результате взаимодействия эпихлоргидринового производного 4-(изопропилтио1-фенола(15,7 г, 0,07 моль) с Н-додециламином (13, 9 r, О, 075 моль1 в соответствии с методикой, описанной в примере 2 в, и кристаллизации, неочищенного продукта из метанола получают с 13%-ным выходом аналитически чистый хлористоводородный 1— Г4- 1-метилэтил)-тио-фенокси -З-до.-. дециламин-2-пропанол, т. пл. 1 3, 5156, 6-190, 50 с (ïðoâ .), двойная точка плавления.

Найдено,%: С 64,38 Н 10,07;

N 2 97.

Сд„Н„ NO S ° НС1

Вычислено,%: С 64,61; Н 9,94;

N 3,14

Пример 4. 1-Г2-метил-41 метилтио) — фенокси1- 3-октиламино-пропанол.

Эпихлоргидриновое производное

2-метил-4-метилтио-фенола (3,14 г

0,015 моль) взаимодействует с н-октиламином (1,93 г, 0,015 моль) в соответствии с методикой, описанной к примере 1. В результате концентрирования реакционной смеси и кристаллизации остатка из смеси этилацетат-гексан получают с 19%-ным выходом аналитически чистый 1- 2- етил- 4- (метилтио) -фенокси 1- 3-оК тиламин-2-пропанол, т.пл. 59-60 С пров) .

Найдено,%: С 66,80 Н 9,92 ;N 3,81

С„Н, NO S

Вычислено,%: С 67,21; Н 9,80/

N 4,13

Пример 5. Сравнение периферической сосудорасширякщей активности у анестезированной собаки.

Нечистокровные собаки разного пола весом от 11-16 кг анестезированы пентобарбиталом (30 мг/кг), вводимым внутривенно. В левую плечевую вену вводят канклю, ценобарбитал вводят непрерывно в течение эксперимента со скоростью 5 мг/кг/ч. делают трахеотомию, собакам вводят меха" ническим путем комнатный воздух со скоростью 18 ударов/мин и объемом

20 мл/кг. Блуждающие нервы перерезают с двух сторон посередине шейной области шеи. В правую плечевук вену и в артерию вставляют канкли для введения лекарств и регистрации кровяного давления при помощи датчика дав1066459 ления Стетхема соответственно. Все измерения записывают на динографа

Бекмана-Офнера. Брюшную аорту вскрывают путем надреза по средней линии, и вокруг аорты далеко от левой почечной артерии устанавливакт свободнук лигатуру. В правую (донор) и левую (реципиент бедренные артерии вставлякт канюли для последующего пропускания жидкости через заднюю конечность. После внутривенного введения гепарина (5 м/кг ) и галламинтриэтиодида (2 мг/кг) в правую бедренную артерию вставляют канюлю и вводят кончик катетера в брюшную аорту до уровня почечных артерий. 15

В левую бедренную артерию вставляют канюлю и пропускают жидкость через .заднюю конечность при помсщи насоса

Гарварда. Предварительно сделанную вокруг аорты лигатуру последователь- 7О но зажимают с целью уменьшения парал. лельного кровообращения. Гепарин и галламинтриэтиодид вводят внутривенно со скоростью 2,5 и 1 мг/кг/ч соответственно. Давление пропускаемой жидкости 150 мм рт.ст, измеренное в точке, удаленной от насоса, устанавливают путем регулирования скорости насоса. Ток крови к конечности определяют объемно в конце эксперимента. Испытуемое вещество вводят со скоростью 0,1-1,0 мг/мин в течение 6 мин и определяют максимальное понижение давления. Для каждого испытуемого вещества применяют от одного до трех животных.

В, табл. 1 приведены результаты опытов, полученные для представительных алкилтиофеноксипропаноламинов, Приведены также данные для известных алкилтиофеноксипропаноламинов, напри-4О мер, 1-изопропиламин-3- 2-(метилтио)—

-фенокси1-2-пропанол (типренолол)Е11, 1-изопропиламин-3- 4-(метилтио) -фенокси -2-пропанол C2+ которые обозначены ниже как испытуемые вещества 45

A и В соответственно,,а также для папаверина, принятого в качестве этанола для сравнения.

По сравнению с известными соеди- 50 нениями А и В все испытанные алкилтиофеноксипропаноламины проявляют значительно большее сосудорасширяющее действие, а именно при введении дозы 1,0 мг/мин они вызывают понижение давления на 59-99 мм рт.ст., тогда как известные соединения A и В при такой же дозе вызывают понижение давления на 27-29 мм рт.ст. По сравнению с известными А и В предла гаемые соединения при дозе 0,3 мг/мин в 0,8-3,2 и 5-21 раз более активйы, Что касается соссудорасширяющей активности, все испытанные соединения представляют большой интерес в том отношении, что при скорости введения 65

1, 0 мг/мин они вызывают уменьшение кровяного давления, значительно большее или приблизительно равное уменьшению давления, вызванному папаверином. В соответствии с результатами сравнения "бок о бок" испытуемого вещества 2 и известных алкилтиофеноксипропаноламинов А и В при одинаковых дозах 0,3 мг/мин испытуемое вещество 2 проявляет сосудорасширяющее действие приблизительно в

3,2 и 21 раз большее, чем известные соединения A и В. Это,показывает, что испытуемое соединение 2является. гораздо лучшим сосудорасширяющим средством, чем известные алкилтиофеноксипропаноламины А и В.

Пример 6. Подавление образования тромбов (антитромбогенная активность .

Эксперимент основан на нефелометрическом методе, согласно которому ,измеряют изменение мутности образца богатой тромбоцитами человеческой йлазмы, считая причиной такого изме-: нения образование тромбов в результате добавления аденозиндифосфата (АДФ или коллагена в качестве тромбогенных веществ. Увеличение прохождения света происходит при добавлении тромбогенных веществ к образцу богатой тромбоцитами плазме вследcraze агглютинации тромбоцитов. Эффективность испытуемых соединений определяют по их способности предотвращать агглютинацию и сопутствующее ей увеличение прохождения света. Испытуемые вещества испытывают при различных концентрациях, и по кривой концентрация-изменения тромбогенной активности определяют концентрацию, вызывающую 50%-ное уменьшение тромбогенной активности.

В табл. 2 приведены результаты опытов, полученные для соединений предлагаемых и известных А и В, описанных в примере 5.

Вышеприведенные данные показывают, что все испытанные соединения значительно более активны с точки зрения подавления вызванного аденозиндифосфатом образования тромбов, чем известные алкилтиофеноксипропаноламины A и В, Пример 7. Изолированная трахея морской свинки (бета-адренергическая блокирующая активность .

Трахеи, отрезанные от взрослых морских свинок (вес тела более

400 r), разрезают по спирали и подвешивают вертикально в 20 мл раствора, находящегося а видоизмененной ванне Тирода, при 37,5 С и непрерывно омываемого кислородом. Нижний конец отрезка трахеи прикреплен к неподвижному стеклянному стержню, I а верхний - присоединен к изометри1066459 ческому датчику натяжения. Изменения спонтанного напряжения гладкой мышцы трахеи непрерывно регистрируют электронным самописцем. Адренергическую бета-рецепторную блокирующую активность определяют по способности испытуемого соединения подавлять реакцию изолированной ткани на действие адренергического бета-стимулятора (иэопротеренола) при концентрации

0,1 мгк/мп раствора в ванне. Ткани 10 подвергактся действию раствора испытуемого вещества в течение.15 мин до добавления к раствору изопротеренола. Бета-рецепторную блокирующую способность испытуемого вещест- 15 ва устанавливают по зависимости ответной реакции от концентрации, причем ответную реакцию выражают в процентах подавления реакции ткани, обработанной изопротеренолом. Значение 1С -концентрацию испытуемого вещества, вызывающую 50Ъ-ное подавление действия релаксирующей дозы изопротеренола определяют методом интерполяции. Раствор. каждого испытуемого вещества добавляют к составу в ванне при постоянном объеме

0,2 мп/мп и для каждого отдельного отрезка ткани применяют только одну концентрацию испытуемого вещества.

Способность испытуемого вещества по отношению к бета- адренергическому блокирующему веществу оценивают про, панолом в качестве стандартного этанола путем сравнения значений 1С„щ.

В табл. 3 приведены результаты опытов, полученные для представительных алкилтиофеноксипропаноламинов, обозначенных номерами опытов по сравнению с известными, упомянутыми выше как испытуемые соединения 4О

A и В соответственно (химические названия этих соединений приведены в примере 5) .

Данные табл. 3 показывают, что с точки зрения бета-адренергической блокирующей активности имеется су щественная разница между испытуемыми соединениями 1,2 и 4 и известными алкилтиофеноксипропаноламинами. Испытуеьже вещества 1,2 и 4 не обладают бета-адренергической блокирующей способностью в отличие от известных алкилтиофеноксипропаноламинов

A и В. Следовательно, при применении в вышеуказанных целях предлагаемое соединение не имеет побочных действий.

Пример 8. Изолированная грудная аорта кролика (антиспазматическая активность по отношению к спазмам, вызванным хлоридом калия) . 60

Антиспазматическук активность оценивают путем определения действия испытуемого вещества на вызванное сокращение артериальной гладкой миацы следукщим образом. Для опыта бе-, 65 рут взрослых новозеландских белых кроликов-самцов, вес тела 2,5-4 кг.

Грудную клетку вскрывают нисходящую груднук аорту удаляют и помешают в раствор бикарбоната по Кребу. Наружную ткань удаляют и аорту разрезают по спирали вдоль всей длины. Иэ каждой грудной аорты получают четыре спиральных отрезка длиной приблизительно 2 см каждый в нерастянутом виде). Спиральный отрезок помещают в ванну объемом 10 мп, прикрепляют нижний конец к стеклянному стержнюдержателю ткани, а верхний свободный конец присоединяют к датчику натяжения, который оказывает постоянное базисное натяжение величиной

3 г на ткань. Состав ванны, окружающий спиральный отрезок аорты, поддерживают при 37,5 С и постоянно сьивают газом, содержащим 95% кислорода и 5Ъ углекислого газа. Актив ность гладкой мышцы аорты записывают на электронном множественном самописце посредством связи с датчиком натяжения. После периода уста-. новления равновесия (60 мин) получакт кумулятивную кривую доз — ответная реакция на антагониста (например, хлорид .калия или норадрена-. лин ), и затем ткань промывают. Через 75.мин получают вторую кумулятивную кривую- доза - реакция на антагониста и после этого проьывают ткань

Через 60 мин добавляют к жидкости в ванне раствор испытуемого вещества и после 15-минутной выдержки ткани в этой ванне беэ промывания ткани получают третью и последнюю кривую реакции на антагониста. Объем всех добавляемых в ванну растворов составляет 0,1 мл водного раствора.

В табл. 4 приведены результаты сравнения активности по отношению к параверину в :вйшеопнсанных опытах, в которых применен в качестве антагониста хлорид калия для алкилтиофенаксипропаноламинов, описанных в примере 7, и вышеуказанных известных соединений (химические названия приведены в примере 5 ° Папаверин - непосредственно действующее антиспаэматическое вещество, стан. дартный эталон в данной отрасли.

Активность антагонистов против спазм, вызванных хлоридом калия, указывает на неадренергическое непосредственно действующее антиспазматическое действие. В соответствии с этим результаты, приведенные в табл, 4 показывают, что большая часть испытанных предлагаемых соединений проявляет значительную антиспазматическую активность по сравнению с известными соединениями. Кроме того, по отношению к вызванных хлоридом калия спазмам испытуемые вещества 1 и 7 приблизительно в 1510

1066459

Таблица 1

СосудорасШиряющая активность - пропускание жидкости через заднюю конечность собаки

Вф ОМ mcnabÈÕ-Z, Понижение давления, мм рт.ст., при скорости введения мг/мин

1,0

Испытуемое вещество R

0,3

-22

Cg Hag

-59

4-i-P

Н и-С Н,д

-99

-56

n-C@Hq — 80

-20

2-СН

4-СН

Н

i-Pg

-29

-31 папаверин

-55

Номера испытуемых веществ соответствуют номерам примеров

Сравнение "бок о бок" на одних и тех же животных

65 раз более активны как неадренергические антиспазматические вещества, чем соответствующие известные алкилтиофеноксипропаноламины А и В.

Пример 9. Изолированная грудная аорта кролика 4нтиспаэмати- ческая активность по.отношению к спазмам, вызванным иорадреналином) .

Испытуемые вещества 1, 2 и 4 и известные соединения A и В, описанные в примере 8 испытывают на антиальфа- адренергическую активность согласно методике примера 8, но с применением в качестве антагониста альфа-адренергического стимулятора норадреналина. Селективная активность 15 против вызванных норадреналииом спазмов служит показателем альфа-адре -. нергической блокирующей (антиспазма" тической1 активности. Такое видоизме нение методики антиспазматических yg испытаний позволяет установить, что все алкилтиофеноксицропаноламииы, в основном, не проявляют анти-альфаадренергической способности, и их активность равна 0,3% или менее по отношеник к активности Фентоламина.

Вентоламин является альфа-адренергическим блокирующим вев еством и стандартным этанолом в данной отрасли. В то время как известное соедине-3Ц ние В в основном неактивно s качестве анти-альфа-адреиергического вещества, соединение и обладает большей активностью, чем соединения 1,2 и 4, а именно, их активность составляет

1-2Ъ от активности фентоламина. Эксперимент показывает, что предлагаеьие соединения не являются анти-альфа-адренергическкми антиспаэматическими веществами в том смысле, что они-обладают значительным пряьым расслабляющим действием на гладкие ж шцы, которое не усложняется никаким значительным селективным альфа-адренергическим блокирукщим действием.

Пример 10. Дополнительное биологическое испытание 1- 4-(1-метил-этил — тио-фенокси-3-октиламино-2-пропанола.

Сосудорасширяющая активность соединения, описанного в примере 2, оценена дополнительно посредством различных фармакологических испытаний. Так, крысы с внутриартериальными катетерами имеют укороченный период выживания тромбоцитов, который нормализуется под действием соединения, описанного в примере 2, соединение повышает основной тонус брыжеечных артерий собак и кроликов, что важно при лечении периферических и мозговых сосудистых заболеваний.Кроме того, соединение понижает ригидность эритроцитов, определенную методом меченого изотопа С; и в соответствии с этим эритроциты легче проходят через склероэированные узкие капилляры тканей, пораженных сосудистым заболеванием.

1066459

Таблица 2 с %

ED коллаген

Испытуемое вещество

69

56

82

А3

137

В 107 28 Номера испытуемых веществ соответствуют номерам примеров. мкг/0,5 мп богатой тромбоцитамиплаэмы человекапри применении для оРраэованив. тромбов 1 мкг аденоэин-5 -дифосфата ЭАДФ или минимального количества коллагана, вызывающего максимальную степень соединения тромбоцита.

Таблица3

Бета-адренергическая блокирующая способность

Испытуе-мое ве- . R щество.с0,001

n- Ca Hg

4-i-Pt ь-с,„

2-СН 4-СН и-С Я,„ (1,0

В Н 4-СН i-Pr 0,2

Способность по сравнению с пропанолом (способность которого принята эа единицу оценивают путем определения концентрации испытуемых веществ, выэывакщей 50% блокады, названной действием изопротеренола ответной реакции тканей (пропанол EC = 0,28 мкг/мл раствора ванны .

R .ОЙ !

Я1Ф ОСН,СНСН,МН-Я2 0, 001 с0,0006

1066459

Таблица 4

Испытуемое вещество Антиспаэматическая способность

0,6

0,8

0,04

0,04

+Способность по сравнению с папаверином (способность которого принята за единицу), измеренная по значениям

РА, определенным в сравнении с сокращениями, вызванными хлоридом калия; значение рА обозначает отрицательный логарифм молярной концентрации антагониста, который уменьшает действие двойной дозы антагониста до действия одной дозы антагониста беэ присутствия антагониста, 3 акаэ 11066/60 Тираж 410 Подпи снсе

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

1130 35, Москва, Ж- 35, Р аушская наб., д. 4/5

Филиал ППП ."Патент", г.ужгород, ул.Проектная, 4

Составитель Н. Анищенко

Редактор И.Ковальчук Техред Л.Микеш Корректор А. Ильи н

Способ получения алкилтиофеноксипропаноламинов или их солей Способ получения алкилтиофеноксипропаноламинов или их солей Способ получения алкилтиофеноксипропаноламинов или их солей Способ получения алкилтиофеноксипропаноламинов или их солей Способ получения алкилтиофеноксипропаноламинов или их солей Способ получения алкилтиофеноксипропаноламинов или их солей Способ получения алкилтиофеноксипропаноламинов или их солей Способ получения алкилтиофеноксипропаноламинов или их солей 

 

Похожие патенты:
Наверх