Способ получения производных простациклина или их эпимеров

 

1. Способ получения производных простдциклина обшей формулы ,iH А-С-В или их эпимеров, где R -водород, щелочной металл или низший алкил; 1 -водород или метил ; --СН -СН--, транс-СН СНА у-, транс-1-н сн- ; 1((СКл},-СУ( или --С(Р В цикле гюгексил; 1 и R - одинаковые или разные, водород или этил, о т л И ч а ю щ и и с я тем, что соединение общей формулы ОН -J . ) и R2имеют указанные знагде А, В У и одинаковые или разчения , R ные, водород или защитная группа тетрагидропйранил или триметилсилил, подвергают взаимодействию, в среде органического растворителя в инертной атмосфере при lO-ЗОс в присутствии сильного основания с 1-6-кратным молярным количеством соединения общей формулы . {СбН5)зР-Ш2-О 1 ,в Hai 41 I-Ч41ЛПТ 6 JOOR где в - водород, метил или этил; Hal - бром или иод, 6 и затем, когда К водоррд, -этерифицируют диазометаном при 0-30°С, а когда R и R 5 - защитная группа, последние отщепляют с получением соедиО ) нения общей формулы ОН а S но соов А-С-В КО R2 где R ,. А и В имеют указанные значения/ R - метил или. этил, которое :бромируют или иодируют в присутствии инертного растворителя и при необходимости в присутствии акцептора кислоты при 0-30 с и ииклизуют в соединение общей формулы .где t, Я , А и В имеют указанные значения ; X - бром или иод, и от полученного соединения фбрмулы У при 0-90°С отщепляют галоид-водо

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ.он

,, R>0 . А -В

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

OO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21 ) 3314353/23-04 (22.) 07.08.81 (31) P 30299844 (32) 08.08.80 . (33) ФРГ (46) 07.02.84. Бюл.9 5 (72) Ульрих Зайпп, Вернер Фолленберг, Бернд Мюллер и Гудрун Михель (ФРГ) (71) Грюненталь ГмбХ (ФРГ) (53) 547.514..71.07(088.8) (56) 1. Сorey Е.I. et. ь1 ° . "StereoControlled Synthesis of .Prostaglandins Fiend E q(de)" - I. Amer. Chem

Вос. 9Г, 5675(1969) ° (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПРОСТАЦИКЛИНА ИЛИ ИХ ЭПИИЕРОВ. (57) 1. Способ получения производ: ных простациклина общей формулы

0 NCH

/ ооон

НО 4 ко В2 или их эпимеров, I где R - водород, щелочной металл или низший алкил;

R - водород или метил;

А - -СН -CH â€, транс-СН=СНВ - -С(Р )(Н„)-(СН2) -СН или иклогексил;

R u. R - одинаковые или разные, водород или этил, отличающийся тем, что соединение общей формулы где А, В и 82имеют укаэанные значения, R и R< — одинаковые или раз.З0 „1 A

3(5И С 07 С 177 00 A 61 К 31/557 ные, водород или защитная группа тетрагидропиранил или триметилсилил, подвергают взаимодействию. в среде органического растворителя в инертной атмосфере при-10-30 С. в присутствии сильного основания с 1-6-кратным молярным количеством соединения общей формулы

9 (сенБ)зр-Сн2 « на1 Ю

eOOR6 где Вь — водород, метил или этил;

Hal — бром или иод, и затем,. когда R — водород, этерифицируют диазометаном при 0-30 С, à р когда.R и R - защитная группа, последние отщепляют с получением соединения общей формулы

ОН

"«СН, я

Б 0 „«g-g 600

КО В2 где R, А и В имеют указанные значения; R — метил или этил, которое .бромируют или иодируют в присутствии инертного растворителя и при необходимости в присутствии акцептора кислоты при 0-30 С и циклизуют в соедио нение общей формулы

Х

О Щ

У ооощ7 о

Н.О.- Л- С -В

Н0.где R „ R, А и В имеют указанные значения;

Х вЂ” бром или иод, и от полученного соединения фбрмулы

V при 0-90 С отщепляют галоид-водо1072801

0 OK г

ВЪ,В

40 р од 1-5-кратным количеством основания и при необходимости в полученном соединении общей Формулы

О бН

СООТГ

НО А- С-В

НО R где R Н,А и В имеют укаэанные знат чения, омыляют сложноэфирную группу в водно-спиртовом растворе гидроокисью щелочного металла при 10-.50 С и полученные целевые продукты выделяют и при желании разделяют на.5Е- и 5zиэомеры с помощью жидкостной хроматографии под высоким давлением.

Изобретение относится к способу получения новых производных проста.циклинов общей формулы

/ 1

О Ф

1 6603, НО А-С- В

Но R2 или их эпимеров, где R (. водород, щелочной металл или низший алкил;

R водород или метил

A — -сн -сн -, транс-сн=снв - -с(в )(в )„(2 Э 3 или циклогексил;

R u R - одинаковые или разные, водород или этил, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Известен способ получения простагландинов серии ((2, и Е < путем конденсации ((-лактола с соответствующим трифенилфосфонийгалогейидом по Виттигу в среде инертного органического растворителя в присутствии сильного основания !1 3.

Пель изобретения - получение новых производных простациклина, позволякицих расширить арсенал средств воздействия на живой организм, с улучшенными свойствами по сравнению с блйжайшими структурными аналогами, найример ПГФ g .

Указанная цель достигается тем, что соединение общей формулы

2. Способ по п.1, о т л и ч а ю шийся тем, что взаимодействие соединения формулы П с соединением формулы (((проводят при добавке каталитических количеств. бензойной кислоты.

3. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что .для галоидирования и циклизации соединения формулы

tV применяют иод, иодистый калий или бромсукцинимид при необходимости в присутствии воды и бикарбоната натрия, окиси магния или карбоната кальция.

4. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что при отщеплении галоидводорода в качестве основания используют гидроокись натрия, гидроокись калия или 1.,5-диазабицикло(4,3,0)-нон-5-ен.

2 где А, В и В2имеют укаэанные значеHHH

R u Rs- одинаковые или разные, водород или защитная группа — тетрагидропи- ранил или триметилсилил

5 подвергают взаимодействию в среде органического растворителя в инертной атмосфере при 10-30(с в присутствии сильного основания с 1-б-кратным молярным количеством соединения общей

10 (Формулы. е о (ь 44 Р CHг На1

e0OS6 где R — водород, метил или этил;

Hal — бром или иод, и затем, коЬда R — водород, этерифицируют диазометаном при 0-30 С, а когда R< и R - защитная группа, последние отщепляют с получением сое20 динения общей Формулы

ОН

+ =снЯ

25 H0 A-С 3 ВООК

НО В2 где R 2,A и В имеют указанные значения;

R т — метил или этил, 30 которое бромируют или иодируют в присутствии инертного растворителя.и при необходимости в присутствии акцептора кислоты при 0-ЗООС и циклизуют в соединение общей формулы х

О о сн

C00g7

А-С вЂ” В

НО И0 1 2

1072801

15 где R2 R, A и В имеют укаэанные значения;

Х вЂ” бром или иод, и от полученного соединения формулы

Y при 0-90 С отщепляют галоидводород 1-5-кратным количеством основания 5 и при необходимости в полученном соединении общей формулы

0 ЕН !

®0Ц7

7р, НО .А-C-B

N0 З где В2, R>, А и В имеют укаэанные значения, омыляют .сложноэфирную группу в водно-спиртовом растворе гидроокисью щелочного металла при 10-50 С и полученные целевые продукты выделяют и при желании разделяют íà 5Е- и

5 Z-изомеры с помощью жидкосТной хроматографии под высоким давлением.

Взаимодействие соединения формулы

II с соединением формулы Т предпочтительно проводят при добавке каталитических количеств бензойной кислоты.

Для галоидирования и циклизации соединения формулы IV применяют иод, иодистый калий или бромсукцинимид при необходимости в присутствии воды и бикарбоната натрия, окиси магния или карбоната кальция.

При отщеплении галоидводорода в качестве основания используют гидроокись натрия, гидроокись калия или 35

1,5-диазабицикло-(4,3,0)-нон-5-ен.

Пример 1,a) ((5ЕЕ, 13Е, 9о(,, 11К, 15RS)-2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фенилен-9,11,15-триокси-15-метил -проста-5,13-диеновая кислота.

1,8 мл бутиллития (15%-.ный раствор в,гексане) в атмосфере азота и без доступа влаги при комнатной температуре по каплям добавляют к 25 мл, сухого диметилсульфоксида и перемешивают 30 мин. Затем по каплям добавляют раствор 670 мг бромида м -ка.рбоксифенилметилтрифенилфосфония (общая формула fi: R6- водород) и 67 мг бенэойной кислоты в 10 мл сухого диметилсульфоксида. 50

Через 15 мин по каплям добавляют аствор 500 мг Çà(,5Ы-диокси-28(ЗНВ)-3-окси-3-метил-транс-1-октенил3-циклопентан-1а -ацетальдегид-у лактол-3-триметилсилилового эфира в .55

5 мл диметилсульфоксида. Реакционную смесь перемешивают 12 ч при.комнатной температуре, затем выливают в насыщенный раствор поваренной соли И трижды экстрагируют уксусным эфиром. 60

Органическую фазу сбрасывают. Водную фазу подкисляют разбавленной соляной кнслотой до рН 4 и несколько раз основательно экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Собранные органические фазы промывают водой, просушивают над сульфатом магния и сгущают в вакууме на ротационном испарителе при 40 С.

Сырье (520 мг) после колоночной хроматографии на силикагеле с помощью этилового эфира уксусной кислоты и ледяной уксусной кислоты в соотношении 99,5:0,5 дает 300 мг желтоватого масла.

R = 0,125 (толуол-диоксан-ледяная уксусная кислота 68:32:0,5). Химическое смещение, ч./млн:

"Н-ЯМР (CDC13 ) . 0,87, 4 ЗН, 1,27р

S, ЗН; 3,63-4,36,m, 5Н; 5,36-5,6, 2Hr 7,5-8,03, m, 2Н. 3 С-ЯМР (метанол - а): 27,271 (15SMe), 28,184 (15R-МЕ).

8) Метиловый эфир ((5EZ, 13Е, 9о(, 11с(, 15RS)-2,3-4-тринор-1,5-йнтер-мфенилен-9,1Т,15-триокси-15-метил3проста-5,13-диеновой кислоты.

Общая Формула IVrR=-СНу,R=-СНэ, А -транс-СН=СН-; В- Н -C Í, . .370 мг представленного в примере

1а соединения растворяют s 50 мл диэтилового эфира и при перемешиванин при комнатной температуре смешивают с эфирным раствором диазометана до окончания газообразования . ; Гатем желтую реакционную смесь смешивают с водным раствором бикарбоната .натрия. Бесцветную эфирную фазу отделяют, просушивают над сульфатом магния и сгущают в вакууме на ротационном испарителе при 30 С. Остающееся желтоватое масло (350 мг) при тонкослойной хроматографии имеет два основных пятна Н 0,48 или 0,55 (диэтиловый эфир — ацетонитрил 3:2), Колоночная хроматография сырого ггродукта на силикагеле с помодью диэтилового эфира - ацетонитрила 3:2 дает два изомерных соединения, которые представляют собой 15Н- и 15S-изомеры,. первый из которых сбрасывают.

15S-изомер получают с выходом

130 мг, его R значение составляет

0,48 (диэтиловый эфир — ацетонитрил

3:2).

1Н-SIMP (CDC13 ): 0,87,t, ЗНg 2,27, s, Зн 3 ° 7-4 к43 (m 3 9þ sþ 5H) 5 375 6 (ш 2Н); 7 67 8(ш, 2Н). 14 С-RMP (метанол-а4 ) з 27, 454.

8) Метиловый эфир Х(13Е, 5ВВ, б Rs,:

94,, 22d,, 15s)-2, 3,4-тринор-1,5-интер-м-фенилен-5-кодо-б,9-эпокси-11,15диокси-15-метил)-проста-13-еновой кислоты.

Общая формула Ч 1 R2= R -СН, Х- иод, А -транс-СН=СН-, В- н-С Н, К раствору 720 мг иода s 6 мл диэтилового эфира и 2 мл насьщемного водного раствора бикарбоната натрия при перемешивании при комнатной температуре в темноте быстро добавляют раствор 170 мг описанного -в примере

Ф 1072801 4

16 соединения в 2 мл диэтилового эфи- 15-метил)-проста-5,13-дненовой кира. слоты.

Реакционную смесь 45 мин в темно- Выход 18 мг, R< = 0,44 (силикагель те перемешивают при комнатной темпе- RP-8, метанол-вода 80г20). ратуре, а затем обрабатывают рас- Н-ЯМР (метанол-д4 0,9,t,ЗН вором тиосульфата натрия Вес» 5 г 8 ю ЗНу,Ы-4,16,щ, 18у 5,5цветную реакционную смесь выливают

5i7.m i 2Ну 5,9, S расширен., 18, в насыщенный ледяной раствор пова7,13-7,48,m, 2Н; 7,53-7,9,щ, 28. рвиной соли и трижды основательно

Пример 2. Используя опиэкстрагируют путем встряхивания ди- са""ы" в примере с"особ "э соот этилов эфиром в к ичвстве 20 л 10 ветствУющих исхоциых материалов покаждый раз. лучаютг

Эфйрную фазу просушивают над ау натриевую соль ((5Е, 13Е, 9д4 сульфатом магния, фильтруют и в хо- 11 158)-2,3,4-тринор-1,5-интер:м: лодном состоянии в темноте под ва- фенилен-б,9-эпокси-11,15-диокси1куумом сгущают на ротационном ис- 35 проста-5,13-диеновой кислоты. па рителе. Получаемое в виде желтова- Общая формула т г R"= N ; R2- водотого масла сырье (180 мг, R - =0,58, род; A -транс-СН=СН-; В - н -С68г этиловый, эфир уксусной кислоты) об- H-ЯМР (метанол-д4)г 0,9,t.,ЗН; рабатывают без дальнейшей очистки.

>) Метиловый эфир ((5ЕЕ,.13Е,9г, 2О щ, 2Н; 5,86-6,05, S расширен., 1Ну

11 158)-2,3,4-тринор-1,5-интер-м- 7,15-7,5,m, 2Н; 7 58-8,m, 2Н. фенилен-б,9-эпокси-11,15-диокси-15- Rg = 0,44 (сйликагель RP=8 метаметил3-проста-5,13-диеновой кислоты. нол-вода 80г40) °

Общая формула I: Rf=R -СН, А - б) натриевая соль ((5Е, 13Е, 9гг, т анс -СН=СН-,В -и -С Нг.. gg 11Ы, 15S)-2,3.,4-тринор-1,5-интер-м180 мг описанного в примере 1 фенилен-б,9-эпокси-11,15-диоксин-просоединения растворяют в 2 мл толу- ста-5,13-диеновой кислоты. ола, РазбавлЯют 100 мкл ДВН и пеРе- ОбщаЯ ФоРмУла I г :R"= Иау R — мешивают в темноте 4,5 ч. водороду A -транс-СН=СН-; В - и-С Н н и

Толуол сдувают азотом при комнат- "Н-ЯЖР (метанол-d ) г 0 9 t ЗЙ о температуре. Остаток после коло- 3,5-4,1,m, ЗНу 5,25, S расширен., ночной хроматографии на силикагеле 18; 5,45-5,7,m, 28; 7,7,5,m, 18,, этиловым эфиром уксусной кислоты да- 7,5-7,85,m, 28у8, S, расширен, 18„ ет 90 мг желтоватого масла, состояще- Н = 0,34 (силикагель.RP-8, метаго.èç двух компонентов. нол-вода 80:20).

Rg = 0,55 и 0,6 (этнловый эфир З5 П Р и м е р 3. Аналогично споуксусной кислоты). а собу, описанному в примере 1 из

) Натриевая соль ((5EZ, 13Е, 9g, бромида м-карбоксифенил-метил-триР у

11о, 15s)-2,3,4-тринор-1,5-интер-м- Фенилфосфония и соответствующего со фенилен-6,9-эпокси-11,15-диокси-15-. единения Формулы П получают метил3-проста-5,13-диеновой кислоты. 4р а) натриевую соль ((5Е,13E, 9а;

Общая формула I г R Na, R "- 11Ы, 15S)-2,3,4"тринор-1,5-интер-м:-CH>, A -транс -CH=CH-; B - q =,Н„. фенилен-б, 9-эпокси-11, 15-диокси-15 90 мг полученного в примере 1 циклогексил-16,17,18,19,20-пентанор)-, соецинения растворяют в 1 мл мета- проста-5,13-диеновой кислоты. нрла, разбавляют 600 мкл 1 н. на08 н 45 ., Общая Формула х : R = Nyу R при 30-40 с перемешивают 12 ч. дороду A — транс-сн=сн-; В - циклогекR = 0,36 и 0,44 (силикагель RP=18, сил ° метанол - вода 80г20) ° Н-ЯМР (метанол-д )г 3,65-4,1, Жидкостная хроматография, высокого щ, ЗНу 5,5-5,7,щ, 28; 5,97, S расдавления метанолом-водой 40i60 на ширен. 18у 7,2-7,5,щ, 2Н; 7,5-8, силикагеле RP 18 после последующей ® mi 2Hсушки вымораживанием дает:: Rf = 0,52 (силикагель RP-8, метаi) натриевую соль ((5Е, 13Е, 9гг(., нол-вода 80,г20).

11а, 158)-2,3,4-трннор-1,5-интер-м- б) натриевую соль ((5Z, 13Е, 9, Фенялен-б,9-эпокси-11,15-диокси-15- 11о, 15s)-2,3,4-тринор-1,5-интер-мметил3-проста-5,13-диеновой кислоты. M Фенилен-б,9-эпокси-11,15-диокси-15Выход 35 мг, Нг = 0,36 (силика- цнклогексил-16,17,18,19,20-пентанор)-гель RP 8, метаноЛ-вода 80:20). пРоста-5,13-диеновой кислоты.

"Н-Я Р (метанол-а )г 0,9,1,38;

1,28,8, ЗН; 3,63-4,2,щ, 18) 5,28 Общая формула I: В На; В - во-, 8 расширен., 1Ну 5,55-5,73, щ, 28t 60 дород; А — транс-СН=СН-; В - цикло7,06-7,48, щ, 2Н; 7,53-5,8, щ, 2Ну гексил.

7,96-8,1, щ, 1Н. "Н-ЯМР (метанол-а+): 3, 67-3,95, ii) натриевую соль ((5Е, 1ЗЕ, m, 2Н; 4-4,2,щ, 28> 5,37,8, басши9et, 11m(, 158)-2,3,4- тринор-1,5-интер- рен., 1Ну 5,5-5,7,щ, 28; 7,15-7,4,щ, М-фенилен-6,9-эпокси-11,15-диокси- у 1Н; 7,6-8,15,щ, ЗЙ.

1072801

Таблица 1

Испытуемое веще- 5,6-Дигид Продукт примера ство ропроста циклин 1g(ii) 1g(i) 2а J 26 J 36 J 46

Относительное воздействие

1 2 1 2 18 0 0 31

1,0

0,86

0,25

В табл.2 приведено относительное воздействие на тромбоцитопению in

vivo"на наркотизированной крысе, инR 0,38 (силикагель RP-8, метанол-вода 80:20).

lf p и м е р 4. Используя способы, пременяевеае в указанных выше примерах, получают: а) натриевую соль (5Е, 1ЭЕ, 9d, 11оЦ 15s, 16Rs)-2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фенйлен-6,9-эпокси-11,15-.диокси16-этил 3-проста»5,13-диеновой кислоты.

Общая Формула X>R Ма; R - водоРод; Ъ -tpNHC-CBCB-; R — Cia>,é")- 0

-(СН 2) СНЗ, где я -С2Н6, к - водород е

H-ЯИР (метанол-d ) t0,9,t, 6Нр

3,6-4,2 в, ЗН; 5,5-5,7,m, 2H g 5,95, S расширен ., 1Н; 7,15-7,35,m, 2Й;

7,6-7,95,m, 2Н.

R = 0,68 (силикагель RP-8, метанол-вода 80:20).. б) натриевую соль ((5Е, 13Е; 9, 11оЦ 15s, 26RS)-2,3,4-тринор-1,5интер-м-фенилен-6,9-эпокси-11,15- 20 диокси-16-этил1-проста-5,13-дивновой кислоты.

Общая формула I : :R ""==Na; Н вЂ” водород; A -транс-СН-"СН-; В - Сн(С2Н)-(сн z)3 -сн 3. 25

"Н-H_#_P (метанол-d+): О, 9, t,6H, 3,75-4,55,m ÇH; 5,35,S расширен ° „

R = 0,68 (силикагель RP-8,мЕта- 30 нол-вода 80:20).

Пример 5. Исходя из бромида М-карбоксийенилметил-трифенилфосфония и Зо(,5о(-диокси-2Р- ((ЗЯЗ)-3окси-1-октил3-циклопентан-1Ы-ацет- 35 альдегид-у-лактол-бис-тетрагидропиранильного эфира способом, описанным . в примере 1, получают: а) натриевую соль ((5E,9о(,11о(, 15НЗ)-2,3,4-тринор-1,5-интер-мфенилек-6,9-эпокси-11,15-диокси проста-5-еиовой кислоты.

Общая формула I: R""= =И.1 R - водород; A — -СН2-СН2-;  — н -С Н„. н-ЯИР (метанол-а, ): 0,9,с, ЗН;

5,9, S расширен., 1H; 7,18-8,15,m, 45

4Й нет сигнала при 5,5-5,7.

R E = 0,48 (силикагель RP-8, мета-: нол-вода 80:20). б) натриевую соль t(52,9, 114, 15RS)-2,З,4-тринор-1,5-интер-м-фенилен-6,9-эпокси-11,15-диоксин-проста-5-еновой кислоты.

Общая формула I : :R". = На R - водород; A - -СН ;СН вЂ ;  — н -С Н

1Н-ЯМР (метанол-dy): 0,9, 3Н; 5,3, S расширен., 1Н; 7,1-8,05, m, 4Н; нет сигнала при 5,5-5,7.

R 0,41 (силикагель RP-8, метанол-вода 80;20).

Соединения формулы I оказывают воздействие на агрегацию тромбоцитов

in vitro u in vivo, а также на кровяное давление аналогично прост-ациклину, однако от простациклина они отличаются более вь1сокой стабильностью. По сравнению с 5,6-дигидропростациклином, применяемым в качестве химически стабильного эталонного вещества, продукт примера 36 во много раз превышает действие сравнительного вещества. В веществах, получаемых согласно изобретению, неожиданным явилось соотношение активнос-, ти, тормозящей агрегацию тромбоцитов, к активности, понижающей кровяное давление: н противоположность 5,6-дигидропростациклину, в котором оба эффекта проявляются при одинаковых дозах, в то время как при применении соединений формулы I эффект понижения кровяного давления наблюдается лишь при более высоких дозах, чем эффект, тор мозящий агрегацию тромбоцитов, что подтверждают данные табл.1-4, в которых для некоторых веществ формулы I приведены экспериментально (в опытах на группах по 4-6 животных) полученные данные относительной эффективности в сравнении с 5,6-дигидропростациклином. В табл.1 приведено относительное воздействие на агрегацию тромбоцитов

I человека i п vitro, и ндуцированную арахидоновой кислотой (LC>> означа,ет концентрацию, которая в 50% случаев в условиях опыта не допускает агрегацию тромбоцитов, для 5,6-дигидропростациклина составляет 0,18

0,18 мкмоль/л). дуцирова иную аде Ho3индифосфорной кн» слотой (ЛДФ ), наркоз уретаном, введение испытуемых веществ. внутренное, 1072801

EDgttдля 5,6-дигидропростациклина при этих условиях опыта составляет

0,0114 мг/кг.

Таблица 2

Испыту- 5,6-Ди. Продукт примера емое гидро вещес- проста 1g((it 1q (1 t 3 b 45 тво циклин

Относи тельное . воздействие

1,0 0,97 1,"3 5,0 0,2

Следует отметить, что продукт 20 примера 34 как in vitro (табл.1), так и in vivo (табл.2) во много раз эффективнее 5,6-дигидропростациклина.

В табл.3 приведено относительное действие, снижающее кровяное давление, на ненаркотиэированных крысах со спонтанной гипертонией; измерение с помощью постоянного катетера; внутривенная аппликация испытуемых веществ; ED <для 5,6-дигидропростациклина при этих условиях опыта составляет 0,005 мг/кг.

Таблица 3

Испыту- 5,6-Диемое гидровещес- простатво циклин

Продукт примера

1 {11 j 1 о (31 3 6 4 S

Относительное воздействие

1,0 0,25 0,012

В табл.4 приведен показатель избирательности действие тормозящее агрегацию действие, понижающее кров.давл./ по сравнению с 5,б-дигидропростациклином (вычислено из данных табл.2 и

3).

Таблица 4

5,6-Ди гидро проста циклин

Испытуемое вещество

Продукт примера

1 -(1 ) 1q(it 3 Б 46

Показатель избирательности

1,0 69,3 13,0 20,0 16,7

Из этих данных следует, что соединения формулы 1 можно применять как при заболеваниях, при которых желательно торможение агрегации без снижения кровяного давления (например, гипер-агрегативность при коронарной болезни сердца), так и в более высоких дозах при заболеваниях, при которых целесообразно сопутствующее сосудорасширяющее действие (например, при закупорке периферической артерии).

Натуральный простациклин так же, как и химически стабильный 5,6-дигидропростациклин in vivo оказывает

Лишь кратковременное действие, тормозящее агрегацию и снижающее кро.вяное давление. Поэтому зти соединения в терапевтических целях можно применять лишь в виде длительного внутривенного вливания. кроме спонтанного гидролитического инактивирования натурального простациклина механизмы инактивации, приводящие лишь к кратковременной продолжительности действия даже химически стабильного

5 6-дигидронростациклина 1п vlvo в настоящее время выяснены лишь частично, Соединения формулы Х обладают более продолжительным действием, чем

5,6-дигидропростациклин, это означает, что они, как следует иэ табл.5 и 6, пригодны также для достижения длительных действий, затормаживающих агрегацию и снижающих кровяное давление после приема разовых доз.

В табл.5 приведена продолжительность действия, тормозящего агрегацию тромбоцитов in vivo (измеряют на модели индуцированной с помощью АДФ тромбоцитопении на наркотизированной крысе при внутривенном введении испытуемых веществ).

1072801

Таблица 5

Г

Максимальный эффект (торможение агрегации,%) 10 мин

5,6-Дигидропростациклин

0,1

33,8

62,4(100) 0,1

Пример

1$ (i) 41 3

69,3

72,7(100) 1,0,66,3

62,6

72,5(100)

66,8(100) 3S

0,1

24,5

45,4

1,0

Испытуемое вещество

Доза, мг/кг (внутривенно) Максимальный эффект (понижение кровяного давления, %) 30 мин

10 мин

5,6-Дигидропростациклин

28(100)

23(100)

23(100) 0,0215

7,1

Пример 36

39,1

0,1

87,0

90,9

68,2

0,1

4Q Таблица 7

5,6-Дигидропростациклин

26,1

23,8

По приме1 . (I ) 0,58

0,002

ВНИИПИ Заказ 160/54

Тираж, 410 Подписное

Филиал ППП Патент", r. Ужгород, ул. Проектная,4

Испытуемое ве- Доза, мг/кг щество (внутривенно) В табл.6 приведены результаты действия, снижающего кровяное давление, 1

Простагландины ПГЕ и ПГФ вызывают сокращение гладкой мускулатуры кишечника и матки и, следовательно, могут вызывать диарею и аборты. В аналогах простациклина, которые используются для торможения агрегации тромбоцитов и снижения кровяного давления, такие эффекты рассматриваются как нежелательные.

Новые вещества общей формулы I как следует из табл.7, в противоположность 5,6-дигидропростациклину обладают лишь весьма незначительнымн спазмогенными свойствами, благодаря чему при применении из с лечебной целью в дозах, предназначенных для 55 торможения агрегации и снижения кроЪяного давления, не приходится опасаться побочных действий.

В табл.7 приведены результаты относительного спазмогенного действия 6() по сравнению с ПГФ и 5,6-дигидропростациклином.

Действие относительного максимального эффекта после аппликации, % на ненаркотизированных крысах со спонтанной гипертонией.

I :Таблица .6

Действие относительного максимального эффекта после аппликации,%

ПГФ 100 (ЕС ув 100 (ЕС >

50,1 мкмоль) 50,14 мкмоль) Таким образом, предлагаемым способом получены новые производные простациклина, проявляющие ценные

Фармакологические свойства.

Способ получения производных простациклина или их эпимеров Способ получения производных простациклина или их эпимеров Способ получения производных простациклина или их эпимеров Способ получения производных простациклина или их эпимеров Способ получения производных простациклина или их эпимеров Способ получения производных простациклина или их эпимеров Способ получения производных простациклина или их эпимеров 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к способу получения композиции, в том числе лиофилизированной, содержащей эпопростенол, который включает получение раствора эпопростенола или его соли и аргинина и доведение рН раствора до более 12 путем добавления гидроксида калия или гидроксида натрия

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частноеИзобретение относится к новым производным интерфураниленпростациклина общей формулы R.O АуВ-Вз ORi , ти к производным интерфураниленпростациклина общей Формулы (I) Ч О COORi R-jO где R, - Н; R2 - Н; К, - (СН)СНз; А - транс В - валентная связь и R, - Н; R - Н; R, - циклопентил; А - транс-СН СН- В - валентная связь, или R, - Н, R - Н, Е, - пентил, А - , В - , обладающие гипотензивными свойствами и способностью подавлять агрегацию тромбоцитов

Данное изобретение относится к новому производному простагландина I2 или его фармацевтически приемлемой соли, конкретно к производному 7,7-дифтор-PGI2 (формула (1)), где R1 и R2 каждый независимо представляет собой атом водорода или алкильную группу с неразветвленной цепью, имеющей от 1 до 3 атомов углерода, и R3 представляет собой атом водорода, алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, а также к лекарственному средству на основе соединений формулы 1 для лечения и профилактики различных заболеваний желудочно- кишечного тракта. 2н. и 20 з.п. ф-лы, 23 пр.,4 табл.,12 ил.
Наверх