Способ получения производных фталазин-4-илуксусной кислоты или их солей

Авторы патента:

C07D237/32 - с атомами кислорода, непосредственно связанными с атомами углерода азотсодержащего кольца

A61P3/10 - для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства

A61K31/502 - орто- или пери-конденсированные с карбоциклической системой, например циннолин, фталазин

1. Способ получения производных ,фталазин-4-илуксусной кислоты обшей формулы CHjCORi Kg О где гидроксил или С -С -алкоксил фтор или меток сил. Rj- род, R - хлор, бром или йод, RJ - водород или галоид; или Rg ,К,и RJ.-ВОДОРОД, R4 бром или йод/ или водород или фтор, RaH R,.одинаковые или разнье, галоид, водород; или водород или фтор, R.одинаковье или разные галоид, R5 - водород или водород, RJ - фтор или , хлор, R4 хлор, бром или йод; водород, галоид, С -С -алкил или алкоксил, или Р и R -J вместе - С -Cjj-алкилидендиоксигруппа при условии , что по крайней мере один из Р. (, - Rg -водород или их солей, когда R - гидроксил, отличающийся тем, что соединение общей формулы 2 3 -.rv00 о со где R имеют указанные значения , при 40-100°С и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли, когда R -| -гидроксил, 2.Способ по п.1, о т л и ч щ и и с я тем, что процесс прово дят в присутствии основания и в водном разбавителе или растворителе. 3.Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве основания применяют кислый карбонат щелочного металла, а в качестве водного разбавителя или ргстворителя водный диоксан, этанол или диметилформамид .

(19) (И) СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTV

R8 О

СН Сов В нР (- 2

N =CH 7

В8 0 2

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ,(2I) 3359636/23-04

<62) 2698853/23-04 (22) 04.12.81 (23). 20.12.78 (31) 54142/77 (32) 29.12.77 (33) Великобритания (46) 07.02.84. Бюл. Ф 5 (72) Дэвид Роберт Вриттэйн и Робин

Вуд (Великобритания) (71) Империал Кемикал Индастриз Лимитед (Великобритания) (53) 547.852.7.07(088.8) (56) 1. Chemical Abstracts, 1970, 73, 77173.

2. эльдерфилд Р. Гетероциклические соединения. Т.6, M., "Иностранная литература", 1960, с. 162-166. (54) СНОСОВ ИОЛуЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ФТРЛАЗИН-4-ИЛУКСУСНОЙ КИСЛОТН ИЛИ

ИХ СОЛЕЙ (57) 1. Способ получения производных фталазин-4-илуксусной кислоты общей Формулы где R вЂ” - гидроксил или С1-С -алкоксил

1 4 р

Фт оР или ме тО к сил R g вЂ” ВОДО» род, R вЂ” хлор, /ром или йод, В вЂ” водород или галоид, или

В >В и В - водород, R4 вЂ” бром или йод; или

R . â€” водород или Фтор, R и В одинаковые или разнь1е, галоид, R<- водород; или

В2 ВОДОРОД или фтОр, В и R4» одинаковые или разнйе галоид, Rg вЂ” водород; или

3(51) С 07 D 237 32 // A 61 К 31/495

R вЂ” водород, R и В - фтор или., x JIop, В 4- x JIop, бром H JIB йод;

В<--RB- воДоРод, галОид, С>-С4-алкил или алкоксил, или Rg и R вместе - С -С4-алкил7 1 идендиоксигруппа при условии, что по крайней мере

ОДин из В g вЂ” R g -ВОДОРОД или их солей, когда R„ вЂ” гидрокснл, отличающийся тем, что соединение общей Формулы где R, В 6= R имеют указанные зна1 чения, или его геометрический изомер подвергают взаимодействию с замешенным гидразином общей Формулы 5

2 3

°" Ф» где R< вЂ” R имеют указанные значеО ния, при 40-100 С и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли, когда R „ -гидроксил.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что процесс проводят в присутствии основания и в водном разбавителе или растворителе.

3. Способ по п.2, о т л и ч а юшийся тем, что в качестве основания применяют кислый карбонат щелочного металла,. à в качестве водного разбавителя или р створителяводный диоксан, зтанол или диметилФормамид.

1072803

СОВ g

СБ,СОЯ, В(gJ

Ж вЂ” СК

Rs 0

t0 а (rn) 2 Ъ

Изобретение относится к способу получения новых производных Фталаэин-4-илуксусной кислоты общей

Формулы где R вЂ” гидроксил или С -С -алкок1 4 сил;

В вЂ” фтор или метоксил, ВЗ - водород R4 вЂ” хлор, бром или йод, Rg вЂ” водород или галоид или

В4 йод; или

R - водород или фтор, Rg и В одинаковье или раэнйе, галоид, R вЂ” водород; или

R - водород или фтор, R9 и R одинаковые или разные, гаЛОиДg Rу вЂ” Водороду или

R вЂ” водород, В и В - Фтор или хлор, В+ вЂ” хлор, бром или

ЙОД;

R 6 В8 водОроД, гапоид, С „-С4 ал су кил или алкоксил, или R6 и R> вместе вЂ” С -С -алкил4идендиоксигруппа при условии, что по крайней мере один из R 6 R В -водород. или их солей, когда R -гидроксил, которые обладают способностью торможения ферментативной альдозоредук" тазы в живом организме и могут найти применение в медицине.

Известны производные фталазина, а именно 2-бензил- и 2-(2-пирид=2.-ил-зтил)-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-илуксусной кислоты, и их сложные метиловый или этиловый эфиры, которые обладают способностью влиять на систему свертывания крови E1 $.

Однако новые производные фталазин-4-илуксусной кислоты формулы(1) в отличие от известных производных фталазина являются ингибиторами альдозоредуктаэы в живом организме при приеме через ротовую полость в дозах, равных 100 мг/кг или меньше.

Известен способ получения производных фталаэонов взаимодействием

Фталидов с замещенным гидраэином при 40-100 С f2).

Цель изобретения - способ получения новых производных фталазин-4-илуксусной кислоты Формулы (Х) или их солей, которые обладают способностью торможения ферментативной альдозоредуктазы в живом организме.

Поставленная цель достигается взаимодействием соединения общей формулы в о ! где D,R6- R имеют указанные значения, или его геометрический иэомер подвергают взаимодействию с замещенным гидраэином общей формулы 5 где В -R имеют укаэанные значения, при 40-100 С и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде соли, когда R< вЂ” гидроксил.

Кроме того, процесс проводят в присутствии основания и в водном разбавителе или растворителе.

При этом в качестве основания применяют кислый карбонат щелочного металла, а в качестве водного разбавителя или растворителя вЂ” водный диоксан, зтанол или диметилформамид.

Способность ингибирования Ферментативной альдоэоредуктазы может быть продемонстирована в следующем,стандартном лабораторном испытании.

Так, крысам прививается диабет н результате введения стрептоэотоцина, после чего им в течение 5 дней вводят испытуемое соединение. Затем животных убивают и удаляют у них хрусталики глаза и седалищные нервы. После стандартной процедуры обработки в каждой ткани определяют остаточные уровни сорбита посредством гаэожидкостной хроматографии после превращения его в производное политриметилсилила. Ингибирование альдозоредуктазы в живом организме оценивается затем путем сравнения остаточных уровней сорбита в тканях, взятых у страдающей диабетом группы крыс, которым вводили испытуемое соединение, с группой страдающих диабетом крыс, которым не вводили испытуемое соединение, и с группой здоровых крыс, которым не вводили испытуемое соединение.

Альтернативно может использоваться модифицированное испытание, в соответствии с которым страдающим диабетом крысам, вызванным введением стрептоэотоцина, в течение 2 днЕй ежедневно вводят дозы и лытуемого соединения. Через 2-4 ч после введения последней дозы животных убивают, удаляют у них седалищные нервы и определяют остаточные уровни сорбита в соответствии с укаэанным выше методом.

1072803

Активные соединения используе( мые в любом из этих. испытаний, снижают остаточные уровни сорбита до уровней, аналогичным уровням у здоровых крыс, которым не вводили это соединение. В общем соединении формулы (1) обеспечивают значительное ингибирование ферментативной альдозоредуктазы при дозе, вводимой через ротовую полость, равной

100 мг/кг или меньше. Таким образом, посредством иллюстрирования было установлено, что 2-(2-фтор-4-бромбензил)-1,2-дигидро-1-оксофталаэин-4-илуксусная кислота позволяет получить остаточный уровень сорбита в седалищном нерве равный примерно 60% уровня, обнаруженного у контрольных страдающих диабетом крыс, которым не вводили это соединение, через 5дней после приема этого соединения через ротовую полость в количестве равном 10 мг/кг

При приеме соединений формулы (Z) в количестве равном 100 мг/кг в процессе указанных испытаний не было обнаружено явных токсических или других нежелательных явлений.

Способность ингибирования ферментативной, альдозоредуктазы можно также продемонстировать в лабора- торных условиях. Для этого очищеннуи альдозоредуктазу выделяют известным способом из бычьих хрустатиков глаз. Эатем посредством стандартных спектрофотометрических методов производят определение про« центного значения ингибирования этого фермента,в лабораторных усло.виях в результате восстановления альдоэов в многоатомные спирты, в частности в результате восстановления глюкозы в сорбит под воздействием испытуемого соединения. В этом испытании соединения формулы (Х), в которой R„ вЂ” гидроксильный радикал, показывают значительное ингибирование ферментативной альдозоредуктазы при концентрации в диапазоне 10 -10 ;моль или:: меньше. Таким образом, посредством иллюстрирования было показано, что 2-(2-фтор-4-бромбензил)-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-илуксусная кислота характеризуется коэффициентом ингибирования (К;) равным 2,0х10 моль.

Когда предлагаемое соединение используют для оказания воздействия на ферментативную альдозоредуктазу у теплокровных животных, его могут вводить прежде всего через ротовую полость при ежедневной дозе 2

50 мг/кг, что эквивалентно для человека общей ежедневной дозе в диапазоне 20-750 мг на человека, даваемой при необходимости отдельными дозами.

Н екоторые предлагаемые соединения кРоме свойств ингибирования альдозоредуктаэы обладают противовоспалительными (болеутоляющими) свойствами, относящимися к типу, характер-. ном ому для нестороидных противовоспалительных агентов, таких как индометацин, напроксен и кетопрофен.

Поэтому они также могут быть полезными при лечении болезненных воспа10 лительных сопутствующих заболеваний, таких как ревматический артрит остео- арт и т р Рит и анкилозный спондилеэ. В этой связи подразумевается;, что они должны вводиться прежде всего

15 через ротовую полость при ежедневной дозе в диапазоне 10-50 мг/кг.

Противовоспалительные свойства мо1"ут быть продемонстрированы на крысах в хорошо известных стандартных 0 лабораторных испытаниях. Таким образом, на примере можно показать, что 2-(2-фтор-4-бромбензил)-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-илуксусная кислота и 2-(3-хлор-.4-бромбен-зил)-1,2-дигидро-1-оксо-фталазин-4-илуксусная кислота способствует значительному ингибированию вызванного карагеном отека в испытании, разработанном Винтером и другими, без каких-либо признаков тОксикации.

Н р и м е р 1. 3-Хлор-4-бромбензилгидразин (2,5 r) добавляют к перемешанной смеси 3-оксо- й1ф-фталануксусной кислоты известной также как фталиденуксусная кислота

35 (1,92 г) и бикарбоната натрия (2,0 r) в диоксане (50 мл) и воде (25 мл). После этого смесь нагревают

- с обратным холодильником в течение

3 ч, охлаждают до комнатной тем40 пературы и выливают в воду (200 мл).

Водный раствор экстрагируют простым эфиром (Зх100 мл) и водную фазу подкисляют концентрированной соляной кислотой до РН 2. Осажденное твердое

45 вещество собирают, хорошо промывают водой, высушивают в вакууме, а затем дважды перекристаллизовывают из смеси толуола, изопропанола и петрола (60-80) с соотношением объемов

6:2:3 с образование 2-(3-хлор-4-бром" бензил)-1,2-дигидро-1-оксофталаэин-4-илуксусной кислоты (0,23 г), т.пл. 184-186 С.

Пример ы 2-4. Этил-4-метил-З-оксо-rl1,ot-фталанацетат (.2,29 г)

55 нагревают и перемешивают с обратным холодильником в толуоле (2000 мл) в процессе добавления по каплям раствора 3,4-дихлорбензилгидразина (1,9 r) в толуоле (50 мл). Смесь

60 продолжают нагревать с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждают и выпаривают. Остаток из твердого вещества перекристаллизовывают из смеси изопропанола и петрола (60-80) с соотношением объемов 1:?

1072803 с образованием этил-2-(3,4-дихлорбензил)-8-метил-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-илацетата по примеру 2 (1,4 г), т.пл. 134-137 С.

Аналогичным образом, но начиная с этил-4-фтор-3-оксофталанацетата, получают этил-2-(3,4-дихлорбенэил)вЂ”

-8-фтор-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-илацетат (пример 3), т.пл. 177178 С (перекристаллиэовывается из смеси изоцропанола и петрола (60-80) с соотношением объемов 1:2),выходом .37%.

Аналогичным образом, но начиная со смеси 1:1 5-метил- и 6-метил-3-оксо-й1,Ы-фталанацетата, получают смесь 1:1 этил-6-метил- и 7-метил-2-(3,4-дихлорбенэил)-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-илацетата (пример 4 т.пл. 120-122 С (перекристаллизовывается иэ изопропанола), выход 33%.

Необходимые исходные вещества получают следунщим образом.

Раствор 3-фторфталевого ангидрида (7,35 r) и (карбэтокси-метилен) трифенил-фосфорана (17,5 г) в сухом 1,2-диметокси-этаке (200 мл) перемешивают и нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 16 ч. Растворитель затем. выпаривают, и остаток адсорбируют на хроматографический силикагель (20.r). Этот силикагель затем добавляют в верхнюю часть колонки такого же силикагеля (300 г), после чего колонку элюируют толуолом. Элюат анализируют посредством тонкослойной хроматографии (силикагель:элюат из смеси толуола и этилацетата с соотношением объемов 9:1), после чего первые фракции, содержащие видимое в ультрафиолетовом спектре вещество, соединяют и выпаривают.

Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из изопропанола с образованием этил-4-фтор-3-оксо-41о(-фталанацетата (2,3 r), т.пл.

101-103 С, необходимого для примера 3.

Аналогичным образом в виде твердого вещества получают этил-4-метил-3-оксо-81,Ы-фталанацетат, необходимый для примера 2, т.пл.

84-86ОС, выход 56Ъ, после перекристаллизации из изопропанола, причем выполнение процедуры начинают с 3-метилфталевого ангидрида.

Аналогичным образом получают смесь 1:1 этил-5-метил и 6-метил-З-оксо-й1,8.-фталанацетат, необходимую для примера 4, в виде твердого вещества, выход 40%, т.пл.

84-86 С, после перекристаллизации о из изопропанола, причем выполнение процедуры начинают с 4-метилфтале5 вого ангидрида.

Пример 5. Раствор метилата натрия (25 мл 1,0 M раствора) в метаноле добавляют к раствору 2-(2-фтор-4-бромбензил)-1,2-дигидро-110 -оксофталазин-4-илуксусной кислоты (9,87 г)в метаноле (300 мл), после чего смесь нагревают до своей температуры кипения., Метанолу дают выкипеть до тех пор, пока объем смеси не составляет приблизительно

100 мл. После этого к этой смеси добавляют изопропанол (150 мл), за которым следует петрол (60-80) до тех пор, пока смесь не становится непрозрачной. Затем смесь оставляют остывать до комнатной температуры. Образовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием, выпаривают с помощью толуола (2х х400 мл), а затем промывают простым эфиром (300 мл) с образованием

2-(2-фтор-4-бромбензил)-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-илацетаФа натрия (6,5 г), т.пл. 244-247 С, Пример ы 6-15. По примеру

30 1, но исходя иэ соответствунщего бензилгидразииа Формулы (III) и

З-оксо-Д1,Ы-Фталануксусной кислоты могут быть получены соединения формулы (I) (бензольное кольцо В явля35 ется неэамещенным, Я =ОН) с выходом

15-45%, представленные в табл. 1.

П р и и е р ы 16-34. По примерам 2-4, но при использовании в качестве исходных продуктов соответ4р ствунщего этилового эфира 3-оксо-41,сб-фталануксусной кислоты формулы (II) (R- = Et0) и бензилгидразина Формулы .(III) могут быть получены соединения формулы (I) (я

4 =Et0) с выходом 10-40%у представленные в табл, 2.

Пример 35. По примеру 2, но при использовании эквивалентных количеств метил-3-оксо- 1,Ы-фталан-. ацетата и 2-Фтор-4-бром-бензилгидразина может быть получен метиловый эфир 2- 2-фтор-4-бромбензил)-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-илуксусной кислоты в виде твердого вещества, т.пл. 151-153 С, перекристаллизоо

55 ванного из метанола, выход 20-30%.

Соединения, формулы (I) могут применяться в качестве ингибитора альдозоредуктазы в живом организме.

1072803

Таблица L

Т.пл., С

Пример

Растворители для перекристаллизации

Заместители на бенэольном кольце A

Этилацетат/бензил (68-80)(1:4)

Толуол/изопропанол (2:1) 179-181

175-176

4-Бром

3,4-Дихлор

184-185"

2-Фтор-4-бром

2-Фтор-4-хлор

2-Фтор-4-йод

4-Йод

Метанол

Этанол/вода (3:1)

Иэопропанол/бензин (60з80)(1в2) 193-194

189

178-180

3,4-Дибром

2-Фтор-4,5-Дибром

187-189

184-186

219-220

183-184

Изопропанол

Йэопропанол

3,5-Дихлор-4-бром

Иэопропанол

Иэопрсчанол

2-Метокси-4-хлор и Данное соединение может кристаллизоваться в полиморфные формы, т.е. форму с т.пл. 184-185 С (после перекристаллизации иэ метанола, содержащего немного воды) и форму с т.пл. 180-182 С о (после двух перекристаллизаиий из сухого метанола).

Т а б л и ц а 2 творители перекрислизации и, /.139-141.

114

Этанол

Изо-PrOH

Этанол

Бензин (60-80) 7-Метокси, 129-130

102

Отсутствует

113

140-142 Изо-PrOH

2-Фтор-4,5-Дибром

3,5-Дихлор