Гидрохлорид 4-бензилпиперазида 3-метилбензофуран-2- карбоновой кислоты, обладающий психотропной активностью

 

Гидрохлорид Ц-бензилпиперазида З-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты формулы dHj dow i4-dHjdeH,-HCt обладающий психотропной активностью. г (Л Изобретение относится к новому химическому соединению - гидрохлориду -бензилпиперазида 3-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты, обладающему психотропной активностью, Указанное свойство предполагает возможность применения этого соединения в медицине. Известен -бензилпиперазид бензофуран-2-карбоновой кислоты (бефуралин ), обладающий антидепрессивной активностью. Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм. Эта цель достигается новой химической структурой формулы I « Щ 4: О СО 4i СО/ T4-CH2dflH,-Hdt Соединение формулы 1 получают действием на З-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту хлористым тионилом с последующим удалением избь1тка хлористого тионила и взаимодействием полученного хлорангидрила 3-метил-бензофуран-2-карбоновой кислоты с N-бензилпиперазином . Пример, Гидрохлорид А-бензилпиперазида З-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

ЯШ1АЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУ БЛИН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ HOMHTET

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

ПРИ ГННТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ.

К АВТОРСКОМ У СВИДЕТЕЛЬСТВУ

° °

Сн, 0 3 6 3 Н г-

СН

605 5- Щб,Н, йй — б (21 ) 3479Р 24/04 (22) 30.07.82 (46) ?З.О4.9?. Бюл. Н" 15 (71) Научно-исследовательский институт Фармакологии ANH СССР (7?) А.В. Вальдман, М.М. Козловская, В.А. Загоревский, Д.А. Зыков, З.Д. Кирсанова, Н.А. Авдулов, R.R. Кушнарев, Д.Ю. Русаков, Н.И. Васетченкова, Т.A. Воронина и В.О. Никурадзе (53) 547.72?.ОЗ (net.P) (56) Машковский Н.Д., Полежаева А.И.

Андреева Н.И. Химико-фармацевтический журнал, 1979, " 6, с. 19-29, Изобретение относится к новому химическому соединению - гидрохлориду 4-бензилпиперазида 3-метилбензоФуран-2-карбоновой кислоты, обладающему психотропной активностью.

Указаннов свойство предполагает воэможность применения этого соединения в медицине.

Известен 4-бензилпиперазид бензоФуран-2-карбоновой кислоты (бефуралин), обладающий антидепрессивной активностью.

Целью изобретения является расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Эта цель достигается новой хииической структурой Формулы I

„.S0„„1074094 А 1 (Z>)5 С О7 В 4ОУ12, А 61 К 31Д4

2 (54) ГИДРОХЛОРИД 4-БЕНЗИЛПИПЕРАЗИДА

3-МЕТИЛБЕНЗОФУРАН-2-КАР БОНОВОЙ КИСЛОTbl, ОБЛАДАЮЩИЙ ПСИХОТРОПНОЙ АКТИВНОСТЬЮ (57) Гидрохлорид 4-бенаилпипераэида

3-метилбенэофуран-2-карбоновой кислоты формулы обладающи и п си хот роп ной а кти вност be.

Соединение Формулы Х получают деист вием на 3-метилбензофуран-2-карбоновую кислоту хлористым тионилом с последующим удалением избытка хлористого тионила и взаимодействием получен" ного хлорангидрида 3-метил-бензофуран-2-карбоновой кислоты с И-бенэилпиперазином.

Пример. Гидрохлорид 4-бенэилпиперазида 3-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты.

3 10 !

<Ипятят 3, 52 r (0,0? моль) 3-метилбензофуран-?-карбоновой кислоты в 15 мл тионилхлорида в течение 1 ч.

Избыток тионилхлорида отгоняют в вакууме, под конец три раза с добавлением абсолютного бензола. Остаток растворяют в 50 мл абсолютного бензола, к полученному раствору при перемешивании и охлаждении (температура бани от 0 po ? Г) прибавляют по каплям в течение 3-5 мин 3 52 г (0,02 моль) М-бензилпиперазина в

10 мл абсолютного бензола и смесь оставляют при комнатной температуре на .16 ч. Выпавший осадок отфильтро" вывают, промывают абсолютным бензо лом, полу- ают 6,89 г (93,1 М гидрохлорида 4-бензилпиперазида 3-метилбензофуран-?-карбоновой кислоты, т.пл. 230-?31ОC (разл., абсолютный спирт).

Найдено,",; С 68,11; Ц 6,25;

7,76; О1 9,-,О, С х < я 21" 2 О z

Вычислено,, : С 68 ОО; Н 6 36>

N 7,=.6; С1 О,56, R = 0,75 (ТСХ на пластинках DCА1.цГО) ien А1 0- 1<0 Г 254 neutra1, тип "Т, метанол) . фа рма колог ические исследОвания проводились в опь<тах на беспородных кошка х (самцы, весом ?., 5-3, 5 кг ), be" лых мышах (1P-?0 г) и белых крысах (самцы, 300-350 г) . Исследуемое ве— щество вводили энтерально однократ ;но за 60 мин до начала опыта <л пов1торно два раза в сутки в течение 415 сут.

Исследования показали, чтп гидрохлорид 4-Оензилпиперазида 4-метилбензофуран-2-карбоновой кислоты обла дает отчетливым психотропным действием.

При изучении действия вещества по методу Персолта, используемому для вь1явления психоактивирующего эффекта, показано, что время иммобилизации (отказ от деятельности) мышей, помещенных B цилиндр с водой, сокращается на фоне оптимальных доз вещества в 4-5 раз (табл.1). По данному тесту активирующее действие вещества в два раза превышает эффект имипрамина (эталонный антидепрессант) проявляется в дозах, в 10 раз меньших по сравнению с бефуралином (антидепрессант, аналог по химическому строению) и в ".Hà÷èòåëüíî большем

74094

4 диапазоне доз (? 5-?5 мг/кг) по сравнению с имипрамином и бефурали" ном. При хрони <еском введении (20 сут, по 5 мг/кг два раза в день) психоактивирующее действие вещества, выявляемое по тесту Персолта, сохранялось, Время иммобилизации сокращалось на 62:;, что превосходило эффект бефуралина (сокращение времени иммобилизации на 45:;).

На модели депрессии поведения избегания электроболевого раздражения по тесту Анисмана вещество показало высокую антидепрессивную активность при хроническом введении (10 сут, по 5 мг/кг два раза в день). Латенция реакции избегания сократилась в 1,5 раза, что несколь20 ко превышало эффект бефуралина (сокращение латентного периода в 1,6 pa" за).

На модели депрессии эмоционально" поведенческой активности у кошек, 25 вызванной введением резерпина

0,1 мг/кг подкожно (оценка психофизиологических составляющих эмоционального поведения производилась по комплексному методу с учетом зоосоциальных отношений и группе животных, 4 использовалась унифицированная форма учета проявлений эмоционального поведения по пятибальной системе) показана высокая активность вещества как;< Hòèäåïðåññàíòà. Введение вещ<ества в дозах 5-10 мг/кг в течении

2 сут (? раза в день) полностью устраняло глубокую депрессию эмоционального поведения. Восстанавливалась мо40 тивационная деятельность, реакции, связанные с достижением "цели" (пищи, мыши, выхода и др,), В меньшей степени устранялось психомоторное торможение.

Введение вещества кошкам (5 и

15 мгlкг) до резерпина (за 1,5-2 ч) предупреждает развитие депрессии эмоционального поведения.

В отличие от трициклических антидепрессантов (дезметилимипрамин,хлор5О имипрамин) вещество, оказывая антидепрессивное действие, не вызывает агрессивности, не усиливает конфликтность взаимодействия животных в группе. Соотношение страха и напряженности ослабляется (в дозах 5-15 мг/кг)..

R опытах на мышах установлено, что соединение формулы I B дозе

25 мг/кг незначительно ослабляет

1 действие тетрабеназина (по тесту гипотермии) и незначительно ослабляет действие галоперидола (по антикаталептогенному эффекту) (табл.1). Данные свидетельствуют об умеренном центральном влиянии вещества на допамин и серотонинергические системы, измененные введением тест-веществ.

Представленные данные свидетельствуют о высокой эмоцио- и психотропной активности соединения формулы I. Важно, что психоактивирующее действие проявляется при введении данного соединения животным, находящимися в состоянии угнетения и депрессии (модулируемое психопатологическое состояние).

Поведение нормальных (интактных) животных мало изменяется на фоне тех же доз нового вещества, что свидетельствует об отсутствии выраженных побочных психотропных эффектов.

LDgp составляет 410-450 мг/кг. Как видно из данных табл.2, поведение нормальных животных в "открытом по" ле" на фоне соединения формулы I меняется незначительно, тогда .как на фоне эталонного (бефуралин) угнетается. В дозах 25 и 50 мг/кг заявляемое вещество проявляе некото- . рое активирующее действие (увеличение числа актов груминга, вертикальной активности), тогда как бефуралин проявляет общеседативное действие.

Выявление нейрохиминеской направленности действия соединения формулы I было выполнено с использованием метода фармакологического ана.лиза. Изучалось влияние вещества на накопление нейромедиаторов (норадреналина, допамина, серотонина) грубой синаптосомальной фракции мозга крыс и связывание вещества с модельными фосфолипидными мембранами (табл.3 и табл.4).

Для определения мембранотропности соединения оценивали его сродство к модельным фосфолипидным бислойным . мембранам. Оценку осуществляли по изменению флуоресцентного зонда

1,8-АНО через 5 мин после добавления вещества на спектрофотофлуориметре с возбуждением флуоресценции при 360 нм и регистрации при 4Р,0 нм.

Показано, что соединение формулы I

074094 6

50 связывается с модельными Фосфолипидными мембранами (К g = 0,61 мкМ

К .Хщ = 18,2 мкМ ; Л.F/ДС

= 0,25 мкМ 1). Суммарное сродство к этим мембранам по сравнению с бефуралином и имипрамином больше (табл.3)

При изучении влияния вещества по синаптосомальный транспорт нейромедиаторов мозга крыс установлено, что заявляемое вещество в используемых концентрациях в большей степени уменьшает накопление допамина, чем норадреналина.и более всего серотонина. По влиянию на захват норадреналина и серотонина по активности близок к имипрамину, а по влиянию на захват допамина превосходит его в 1,5 раза . Бефуралин незначительно снижает накопление только норадреналина в данной концентрации. На серотонин и допамин практически не влияет в концентрации 50 мкМ.

В сравнении с известным и широко применяемым в психиатрии препаратом имипрамином.(иминазин) соединение формулы I обладает более выраженным антидепрессивным действием на моде" ли депрессии эмоционального поведения .у кошек, вызванной введением резерпина. Восстанавливая мотияационную целенаправленную деятельность препарат не повышает агрессивности, не расширяет спектр .проявлений отрицательных.эмоций, что может наблюдаться при введении трициклических антидепрессантов и ингибиторов моноаминоксидазы. С увеличением дозы вещество оказывает легкое седативное и анксиолитическое, транквиллизирую" щее действие, что расширяет сферу показаний для его применения (при эмоциональном напряжении, страхе).

Вещество оказывает меньший эффект на ориентировочно-исследовательское поведение по сравнению с бефуралином, имеет менее выраженные проявления неврологического дефицита, малую токсичность, Терапевтическая широта значительно поражена по сравнению с имипрамином и бефуралином.

Подобно имипрамину, вещество ингибирует захват допамина и мало влияет на захват норадреналина в отличие от имипрамина. Захват серотонина изменяется также в меньшеи степени.

1074094

Таблица1

Бефуралин

Соединение формулы I

Показатель эффект эффект доза, мг/кг доза, мг/кг

125+16

127 12

93 5

2,5

5,0

37+ l9

39 8

554 10

2,5

100

Пси хост имулирующее действие по методу

Персолта

31,0 1,3 10

35,1+1,3 10

34,011, О 50

Контроль (физиологический

33,1+1,0

33,1„.+1,0

44)n

38+2

104417

27 6

35 0,7

Лнтагонизм с гало10

50 о

Таблица 2

Вертикальная активГоризонтальная

Количество обслеГруминг

Доза мг/кг

Испытуемое соединение актив ность ность дованных отверстий

100+?7

Контроль

Бефуралин

76120

Соединение формулы Х

150443 55 14 2801." 7

101+ 3 1 4<37 16Я52

192 56 65<17 300-"93

П р и м е ч а н и е. За 1ОО принимали 80,2 22 пересеченных квадратов, 5,241,5 стоек, 12,8Ф3,3 обследуемых отверстий и

0,6<0 2 актов груминга за 3 мин.

Лита гони зм с т етрабена энном (40 м г/кг,1 по гипотермическому эффекту (регистрация через 4 ч) перидолом по антикаталептогенному эффекту (регистрация через 60 мин), {за 100"; принята длитель, 1сть каталепсии

60 с) 220+59

97326

13837

60416

98126

84 23

100329

80 28

150<43

100426

178+46

61416

36,6 0,7

35,7>1,3

36,4 0,7 раствор) 10М31

9г+30

33 1 О

1074094

Таблица 3

Захват, Ф от контроля

Концентрация (MKM) Испытуемое соединение норадре" дофамин сертоналин нин

1 00 .0

Контроль

Соединение формулы I

60 7

57<6

Имипрамин

Таблица 4

Ф

Кс И„® мкм -1

Испытуемое соединение

Изменение флуоресценции оГ/ЙС мкМ

Соединение формулы I

0,61

0,137

18,2

0,25

9,1

Имип рамин

N - удельное число центров связывания.

Составитель Т. Улыбина

Техред M,Моргентал

Редактор Т. Карганова

Корректор И. Эрдейи

Заказ 2310 Тираж Подписное

РчИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, iK-35 Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 101

Константа связывания

Кс, мкм )0049 10049

43 5 3714

6М7 31 2