Способ получения 1,1-диокисей 3-замещенных-2 @ -1,2,4- бензотиадиазинов

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,1-ДИОКИСЕЙ 3-ЗАМЕ1ЦЕННЫХ-2Н-1, 2 , 4-БЕНЗОТИАДИАЗИНОВ общей формулы где R, - водород, метокси, хлор; ) I-водорсД , хлор; метил, фенил, п-метоксифенил , включсшщий взаимодействие о-аминобензолсульфамида с карбонильным соединением в среде растворителя при кипячении, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода Q целевого продукта, упрощения техно- 8 V kn логии процесса, в качестве карбонилнного соединения используют /3 . кетоэфир общей формулы сн. о 3 где ЕЗ имеет указанные выше значения и процесс проводят путем добавления к кипящему ксилольноглу раствору соот ветствующего о-аминобензолсульфамида 00 р-кетоэфира, затем реакционную смесь выдерживают 1-1,5 ч, отгоняют час тично ксилол и полученный продукт 00 подвергают циклизации 0,05-0,15 н..-. водным раствором едкого натра при 80-90 с в течение 45-60 мин.

СО103 СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) А

3(51) С 07 D 285 24

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ABTOPCHOMY СВИДЕТЕЛЬСТВУ

0 0 N-H

К1 S СН; К, (21) 3524297/23-04 (22 ) 21. 10. 82 (46) 23.02.84. Бюл. Р 7

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (72) В.С. Феденко, З.Ф. Соломко, В.И. Авраменко и М.П. Хмель (71) Днепропетровский ордена Трудового Красного Знамени государственный университет им. 300-летия воссоединения Украины с Россией (53) 547.876(088.8) (56 ) 1. Иелентьева Г.А. Фармацевтическая химия. т. 1, М., "Медицина", 1976, с. 465-468.

2. Peters G., Roch-Ramel F.

Thiazide diuretics апй relafed

drugs. — in Handbook of experimental

pharmacology, Berlin, Springer-Чегlag, 1969, р. 257-385.

3. Патент США Р 3361816, кл. 260-556, 1966.

4. Патент CUA Р 3157647, кл. 260-243, 1964.

5. Topliss T.G., Konzelman L.М и Shapiro E.P. А novel elemination

reaction of о-асу1аш1поЬепгепеэи1Гonamides. J. 0rg. Chem, 1963, vol. 28, Р 10, р. 2595-2598.

6. Патент QJA 9 3057862, кл. 260-243, 1963.

7. Stachel Н.D., Uber Keten-Derivative 10 Arch.Pharm,1963,Bd .296/68, ),г 5, S 337-343 (прототип). (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИИ 1,1-ДИОКИСЕЙ .3-ЗАИЕЩЕННЫХ-2Н-1,2,4-БЕНЗОТИАДИАЗИНОВ общей формулы

0 где й1 — водород, метокси, хлор;

В водорс д хлор

R — метил, фенил, и-метоксифенил, включающий взаимодействие о-аминобензолсульфамида с карбонильным соединением в среде растворителя при кипячении, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, упрощения техно- Е логии процесса, в качестве карбонилн ного соединения используют /3, кетоэфир общей формулы

С:

002N5

0=0 2

ОС где В имеет указанные выше значени и процесс проводят путем добавления к кипящему ксилольному раствору соо ветствующего о-аминобенэолсульфамид

Р-кетоэфира, затем реакционную смесь выдерживают 1-1,5 ч, отгоняют частично ксилол и полученный продукт подвергают циклизации 0,05-0,15 н. водным раствором едкого натра при

80-90 С в течение 45-60 мин. о

Изобретение относится к технолбгии тонкого органического синтеза, конкретно к способу получения 1,1-диокисей З-замещенных-2Н-1,2,4-бензотиадиазинов общей формулы

О О

5 .ф <1) К-М

В

К1 Ю СН - -K3где В, - водород, метокси, хлор; водород, хлор;

8 — метил, фенил, и-метокси- 15 фенил.

Производные бензотиазина обладают широким спектром биологической активности. Среди них найдены вещества, обладающие сильным диуретическим, салюретическим и гипотензивным:, действием. Некоторые вещества этой группы (наклес, гипотиазид, циклотиазид, наква и др.) прочно вошли в медицинскую практику (1) .

Среди 1,2,4-бензотиадиазинов наибольший интерес представляет 1,1-диокись-7-хлор-3--метил-2Н-1,2,4-бензотиадиазина (диазоксид), которая успешно прииеняется для лечения гипертонии (2$ . О

Существующие способы получения

1,1 диокисей-2Н 1,2,4-бензотиадиазина заключаются в конденсации î-anmHoбензолсульфамидон с ортозфирами )3) и (4), карбоновыия кислотами (5) или 35 их производныьи (б) .

Однако при использовании ортоэфиров протекают побочные реакции образования ациклических иминоэфиров (3J, H-алкилирования н 2 или 4 положения, гетероцикляческого кольца, гле алкилирующям агентои выступает используемый ортоэфир (4j . Эти процессы ведут в необходимости разделения продуктов конденсации, что приводит в конечном счете к снижению выхода целевого бензотяадиазина. Пря высокотемпературной конденсации ортаниламида с карбононымя кислотами конечный выход тиадиазина падает яз-за необратимой термической деструкции промежуточных о-сульфоамояланилидов(5) .Поэтому на практике 3-замешенные бензотяадиазины чаще получают в две стадии: ацилированием ортаниламидов и гетероциклизацией промежуточных а-сульфамоиланилидов. Использование на первой стадии ангидридов кислот приводит к смеси моно- и идиацяльных производных (6) . В ходе гетероциклизации анялидов, имеющих в ацильном составе дополнительную функциг, наблюдаются побочные реакции замещения,элиминирования иля образования тряциклических систем, что является общим недостатком двухстадийного способа.

Известен способ получения 1,.1-диокисей 3-заме.:(енных-2Н-1,2,4-бензотиадиазянон (1) на примере получения

1,1-дяокиси З-фенацил-2Н-1,2,.4-6ензотяадпазина конденсацией о-аиянобензолсульфамяда с бензоялкетендиэтилацеталем в кипящем этаноле (7) .

Укаэанный способ требует предварительного получения бснзсилкетенацеталя, который синтезируют в пять стадий из нянялацетата с выходом, не превышающим 35Ъ н расчете на исходный реагент.

$0g3Hg

+ 6,Н; (-QH=4

БЕ

При этом в ходе многостадийного и трудоемкого си нтез а используются такие нысокотоксичные реагенты как бром, хлористый бензоил, пятиокись фосфора, кетендиэтилацеталь, а операцию выделения продукта на последней стадии ведут при низких температурах — 50 С. Бензоилкетенацеталь быстро гядролизует на возду::е, его токсичность проявляется в действия на ткань легких. Таким образом, бензоялкетенацеталь, являясь труднодоступным, крайне неустойчивым и высокотоксичным веществом, не может .быть использован в качестве исходного вещества для мас- 60 сового препаратинного способа получения тиадиазинов.

Учитывая неустойчивость бензоилкетендиэтялацеталя выход диокиси состанляет окрло 55% (в расчете на

ЗОВ

2 4 . Йн

2 5

: О CH Р g Г"„ б 4 сырой продукт) ° данный способ не может быть использован для получения производн ы:, содержащих разнообразные кетоалкяльные заместители н положении 3. Это является существенным недостатком, так как от природы этого заместителя н значительной иере зависит величина гипотензявного эффекта.

Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта, упрощение технология процесса за счет исключения использования неустойчивых и высокотоксичных реагентов.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения 1,1 — дяокясей 3-замещенных-2Н-1,2,4-бензотяадяазинон общей формулы <-), заключающийся н том, что к кяп;:щему ксилольному раствору

1074873

3S соответствующего о-аминобензолсульфамида добавляют g —.кетоэфир общей

Фор лулы OQgMy

О С си 5

Qеа Q 3 где Я юлеет указанные выше значения, затеи реакционную смесь„выдерживают

1-1,5 ч, отгоняют частично ксилол и полученный продукт подвергают цика, зеРи, o=e-« > в, зо,ин % " 9=0-а 4

Ги

Ф где B< = Н, СЕ О, Cf;

Н = Н, С2;

3 СН> з С61 5 э п- СНЗ ОсьН - 20

Пример 1. 1,1-Диокись

-хлор-3-ацетонил-2Н-1,2,4-бензотиадиазина.

К кипящему раствору 0,0025 моль

4-хлор-2-сульфамоиланилина в 50 мл 25 ксилола прибавляют 0,005 моль ацетоуксусного эфира в 2 мл ксилола и кипятят с насадкой Дина-Старка

1 ч. Отгоняют 30 мл ксилола, охлаждают, выпавший осадок фильтруют. К 30 осадку 4-хлор-2-сульфамоилацетоацетанилида прибавляют б кп 0,1 н. раствора едкого натра и нагревают на водяной бане при 80ВС 45 мин. Охлаждают, нейтрализуют уксусной кислотой до рН б. Выпавший осадок кристаллизуют из 50%-ного водного изопропанола. Выход 85%, т.пл.

168-169 С.

Найдено, Ъ: И 10,30.

Сfo Н9 Сlид03$

Вычислено, Ъ: N 10,28.

Спектр ПМР (растворитель — трифторуксусная кислота). М.д.: 2,03 ,(СН ); 3,60 (СН3); 6,77-7,61 (Н-ароматические). уф-спектр (раствори- 45 тель - этанол) ." Ma«c нм (lg Е ); 205 (4,11); 273 (4,05); 292 (3, 90) (плечо). HK-спектр (KBr): 3 см 1155; ($0, S); 1290 ($02,as) 1720 .(C=O)

3185, 3270 (NH). 50

П р и и е р 2. 1,1-Диокись 6-хлор-3-фенацил-2Н-1, 2, 4-бензотиадиазина.

К кипяще лу раствору 0,0025 лоль

5-хлор-2-сульфамоиланилина в 50 мл ксилола прибавляют 0,005 моль бензоилуксусного эфира в 2 мл ксилола и кипятят с насадкой Дина-Старка

80 мин. Отгоняют 30 мл ксилола, охлаждают, выпавший осадок ., ; фильтруют. К осадку 5-хлор-2-сульфамоилбензоилацетанилида приливают б мл

0,12 н. раствора едкого натра и нагревают на водяной Гане при 85 С

50 мин. Охлаждают, нейтрализуют 65 лизации 0,05-0,15 н. водным раствором едкого натра при 80-90 С в течение 45-60 мин.

Оптимальные параметры процесса установлены путем контроля за ходом реакции в различных условиях с помощью тонкослойной хроматографии.

Проведение циклизации при более низких температурах удлиняет процесс, а повышение температуры ведет к отщеплению ацильной группировки.

Скаута процесса

50 е

О

g — С-Ъ, W Q щ — q

Е g,а Й1 Я 2

Q Е3 уксусной кислотой до рН б. Выпавший осадок кристаллизуют из 50%-ного водного изопропанола. Выход 70%, т. пл. 240-241о С.

Найдено, Ъ: И 8,41.

С Н,И 0$

Вычшслено, %: N 8,37.

Ф-спектр (растворитель - этанол);

Яма«,нм (18 =); 208 (4,46); 226 (4,41); ,275 (3 89); 343 (4 22). ПК спектр (KBr): 9 см ; 1140 ($0g,S); 1290 ($0у,аа); 16 30 (C=O) 3145, 3200, 3?65 (N»).

Пример 3. 1,1-Диокись-б-метокси-3-и-метоксифенацил — 2Н-1,2,4-бензотиадиазина.

К кипящему раствору 0,0025 моль

5-метокси-2-сульфамоиланилина в 50 мл ксилола прибавляют 0,005 моль и-метоксибензоилуксусного эфира в 2 мл ксилола и кипятят с насадкой Дина-Старка 1,5 ч. Отгоняют 30 мл ксилола, охлаждают, выпавший осадок фильтруют. К осадку 5-метокси-2 -cyxegaMQKn-n-метоксибензоилацетанилида приливают б мл 0,05 н, раствора едкого натра и нагревают на водяной бане при 90 С в течение 1 ч. Охлаждают, нейтрализуют уксусной кислотой до рН б. Выпавший осадок кристаллизуют из 50%-ного водного изопропанола. о

Выход 72%, т.пл. 204-20 5 С.

Найдено, %: И 7,63.

Cg Н 6ИД 0 $

Вычислено, Ъ: И 7,76.

Уф-спектр (растворитель — этанол): Ega«c, нм (1$ F„ ); 206 (4,40); 230 (4с43); 282 (4 18); 361 (4,12). НКспектр (KBr): % см ", 1145 ($0g,S);

1295 ($0«,as); 1620 (С=О); 3000, 3100 (ИН).

Пример 4. 1,1-Диокись

7-хлор-3-п-метоксифенацил-2Н-1,2,4-бензотиадиазина.

К кипящему раствору 0,0025 моль

4-хлор-2-сульфамоил-анилина в 50 мл кислола прибавляют 0,005 моль и-метоксибензоилуксусного эфира в 2 мл ксилола и кипятят с насадкой Дина1074873

Составитель T. Раевская

Редактор Г. Волкова Техред Л.Пилипенко Корректор С . Иекмар

Заказ 452/23 Тираж 410 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, ><-35, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Старка 1,5 ч. Отгоняют 30 мн ксилола, охлаждают, выпавший осадок фильтруют. К осадку 4-хлор-2-сульфамоил-п-метоксибензоилацетанилида приливают 6 мп 0,15 и. раствора едкого натра и нагревают на водяной бане при 90©С 45 мин. Охлаждают, нейтрализуют уксусной кислотой до рН 6. Выпавший осадок кристаллизуют из 50В-ного водного иэопропанола.

Выход 73%, т. пл. 259-260 С.

Найдено, Ъ: N 7,74.

С(6 HI3C1N2 Оав

Вычислено, Ъ: И 7,68.

ИК-спектр (K3r): 9 см, 1145 (SO S) 1285 (80,as); 1600 (C=O);

315, 3220 (NH).

Положительный эффект предлагаемого способа по сравнению с известным: повышение выхода целевого продукта до 70-85II в расчете на хроматографически чистый продукт (в известном выход 55% в расчете на сырой продукт т исключается использование трудно- 25 доступного и крайне неустойчивого бензилкетенэтилацеталя, вместо которого применяют стабильные и более доступные 8.-кетоэфиры; ацетоуксусный эфир является промышленным продуктом, а остальные g - кетоз фиры могут быть легко получены из после.:.— него; исклниается использование высокотоксичных реагентов (бром, хлористый бензоил, пятиокись фосфора) нес ходимых для предварительного синтеза бензоилкетендиэтилацеталя; очистка промежуточных о-сульфамоиланилидов не является обязательной; упрощается и удешевляется операция очистки целевого продукта, которую осуществляют из менее токсичноного и более дешевого (примерно в три раза) изопропанола; в качестве исходных реагентов используются о- ами нобензоилсульфамиды с различными заместителями в бензольном кольце, что расширяет синтетическую базу для целенаправленного изыскания новых физиологических активных веществ на основе 3-кетоалкилбензотиадиазинов за счет реакций карбонильной и активной метиленовой групп, Последнее представляется особо важным в связи с актуальностью поиска новых способов получения гипотензивных средств в этом ряду.