Способ получения производных ксантина или их кислотно- аддитивных солей
Способ получения производных ксантина общей формулы I vr RI- 0 ,/ (JHi где один из радикалов Щ и Rg является метилом, а другой - группой общей формулы -() где R- - водород, незамещенный С -С ацил или замещенный фенилом, галоидфенилом , С,-С4)-алкилфенилом, )-алкоксифенилом,оксифенилом,нитрофенилом , аминофенилом, циклопропильная , фуранкарбонильная или тирфенкарбонильная группа, или их кислотноаддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы П О II -xR2 да5 СН, Ri где один из радикалов R, яви ляется водородом, а другой - метилом , подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Ш (Л х-ССНз) з где R имеет указанные значения, X - хлор, бром, с последующим выделением целевого продукта в виде осно вания или кислотно-аддитивной соли, или ацилированием соединения формулы 1, где R - водород, для получения соединения формулы 1, где указанный ацил, или гидрированием со единения формулы I, где , QD замещенный нитрофенилом, для получения соединения формулы I, где ацил, замещенный аминофенилом, и вьщелением целевого продукта в виде а основания или кислотно-аддитивной соли.
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК (19) (11) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н ПАТЕНТУ = г ь 1(з
",. ..(> сн, — (снz)z >©> ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21 ) 2925604/23-04 (22)26.05.80 (31)Р 2922159.8 (32)31.05.79 (33)ФРГ (46)07.03.84. Бюя. Р 9 (72)Вальтер-Гунар Фрибе, Макс Тиль, Вольфганг Кампе, Отто-Хеннинг Вильхельмс и Андроники Роеш (ФРГ) (71)Берингер Маннхайм ГмбХ (ФРГ) (53)547.857.04(088 ° 8) (56 )1. Гетероциклические соединения. Под ред. Р. Эльдерфильда, т. 8. М., "Мир", 1969, с. 289. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ КСАНТИНА ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДЦИТИВНЫХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения производных ксантина общей формулы I где один из радикалов R и RI1 являет. ся метилом, а другой — группой общей формулы где  — водород, незамещенный С„ -С ацил нли замещенный фенилом, гало3(51) С 07 D 473/08 A 61 K 31/52 идфенилом, (С, -C )-алкилфенилом, (СС()-алкоксифенилом,оксифенилом,нитрофенилом, аминофенилом, циклопропильная, фуранкарбонильная или тиофенкарбонильная группа, или их кислотноаддитивных солей, о т л и ч а ю— шийся тем, что соединение общей формулы П 0 ";3,) - н, где один из радикалов R и R является водородом, а другой — мети лом, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы t(1 е 1 где R имеет указанные значения, Х вЂ” хлор, бром, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или кислотно-аддитивной соли, или ацилированием соединения формулы 1, где R — водород, для получения соединейия формулы 1, где R>— указанный ацил, или гидрированием со единения формулы I, где R =Гцйл, замещенный нитрофенилом, для получения соединения формулы 1, где R — ацил, замещенный аминофенилом, и выделением целевого продукта в виде основания или кислотно-аддитнвной соли. 1079176 где В имеет указанные значения, Х - хлор, бром, с последующим выделением целевого продукта в виде основания или кислотно-аддитивной соли, или ацилированием соединения формулы 1, где  — водород, для получения соединения формулы 1, где R — указанный ацил, или гидри)5 рованием соединения формулы 1, где R - ацил, замещенный нитро, для получениЪ соединения формулы 1, где R 3 — ацил, замещенный амино-, и выделением целевого продукта в виде основания или кислотно-аддитивной соли. Пример 1. 7- (3- (4- (4-фторбензамидо) пиперидино) пропил) теофиллин. 25 К раствору 0,46 г {0,02 моль) натрия в 100 мл изопропилового спирта прибавляют 3,6 r (0,02 моль) теофиллина, кипятят 10 мин с обратным холодильником, охлаждают и прибавляют 30 6,5 г (0,22 моль) 3- (4- (4-фторбензамидо)пиперидино) пропилхлорида. Через б ч перемешивания и кипячения дают охладиться, затем фильтруют, промыва-. ют осадок 2 н. раствором едкого нат35 ра и водой и перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 5,8 г 7- (3-4- (4-фтор-бензамидо) пиперидино) пропил)теофиллина (66% от теории) с т.пл. 192-193 С. Пример 2. собом, как описано чают соединения, табл. 1. Аналогичным спов примере 1 полуприведенные в Табли а 1 a) 7-(3-(4-бензамидопиперидино)пропилтеофиллин из теофиллина и 3-(4-бензамидопиперидино)-пропилхлорида 1 77-178 (этилацетатлигроин) 42 (16 3-16 5 ) (этилацетатлигроин) 47 Изобретение относится к способу получения новых производных ксантина обладающих бронхорасщиряющими свойствами, и может найти применение в медицине. Известна реакция R-алкилирования производных пурина алкилгалогенидами которую проводят, в частности, при нагревании в органическом растворителе, таком как изопропиловый спирт при кипячении (1) . Цель изобретения — способ получения новых производных ксантина, обладающих ценными бронхорасширяющими свойствами. Поставленная. цель достигается тем, что согласно способу получения производных ксантина общей формулы ",,> СНу где один из радикалов В и В является метилом, а другой — груйпой общей формулы - нг)з K 2fHR . где R> — водород, незамещенный С -С ацил йли замещенный фенилом, галоидфенилом, (C -С )-алкилфенилом, (С<-С4)-алкоксйфенилом, оксифенилом, нитрофенилом, аминофенилом, циклопропильная, фуранкарбонильная или тиофенкарбонильная группа, или их кислотно-аддитивных солей, соединение общей формулы я ",, .) ж +3 где один из радикалов R "è В является водородом, а другой - метилом. б) 7- (3- (4- <4-третбутилбензамидо пиперидино) пропил) теофиллин из теофиллина и 3- (4- .4-третбутил-бензамидо) пиперидино)пропилхлорида подвергают взаимодействию с соединением общей формулы -.(QH ) -N >NREM () 1079176 Продолжение табл. 1 155-157 ((этилацетатлигроин) 1 182-183 (изопропиловый спирт) 37 158-160 (метанолэфир ) 36 172-173 (изопропиловый спирт) 43 ж) 1-13- (4- (4-фторбензамидо) пиперидино)— -пропил теобромин из теобромина и 3- 4- (4-фторбензамидо)-пиперидино) пропилхлорида 48.196-198 (этилацетат) 254-255 (метанол) в) 7- (3- (4-ацетамидопиперидино) пропил)-теофиллин из теофиллина и 3- (4-ацетамидопиперидинф пропилхлорида г) 7-13- (4- (2-метилбензамидо) пиперидино)-пропил теофиллин из теофиллина и 3- (4-(2-метилбензамидо) пип ериди но) пропилхлорида д) 7- (3- 4-фенилацетамидо- .. пиперидино)-пропил теофиллин из теофиллина и 3- (4-фенилацет. амидопиперидино) пропилхлорида e j 1- (3- (4-бенз амидопиперидино) пропил)— -теобромин из теобромина и 3- (4-бензамидопиперидино -пропилхлорида з) 7- (3- f4- (2-метоксибензамидо) пипериди .- но) пропил)теофиллин гидрохлорид из теофиллина и 3- (4-(2-метоксибензамидо)— пиперидино) пропилхлорида Пример 3. 7- 3-(4- (2-фуранкарбониламидо)пиперидин лропил теофиллин..4 K смеси из 8,0 г 0,025 моль) 7— (3- 4-(аминопиперидино) пропил) теофиллина, 100 мл 1A раствора едкого натра и 50 мл тетрагидрофурана прибавляют по каплям раствор 7,8 г (0,06 моль) 2-фуранкарбонилхлорида в 30 Мл тетрагидрофурана, перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре, фильтруют и перекристаллизовывают из метанола. Получают 5,0 г 7- 13- (4-(2-фуранкар- 55 бониламидо) пиперидино -nponmtj теофиллина (49% от теории) с т.пл. 195196 С. Используемый в качестве. исходного вещества 7- (3- (4-аминопиперидино) 6Р пропил) теофиллин можно получить следующим образом: смесь 15,0 г (0,1 моль) 4-оксиминопиперидин гидрохлорида, 55 мл (0,4 моль) триэтиламина и 11 мл (0,11 моль) 1-бром-3-хлорпропана кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч, охлаждают, фильтруют и фильтрат концентрируют. Получают 15,8 r 3-(4-оксимино-пиперидино) пропилхлорида (84% от теории) в виде. масла . К раствору 3,4 r (0,15 моль) натрия в 350 мл изопрбпилового спирта прибавляют 26,6 г (0,15 моль) теофил. лина, кипятят с обратным холодильником 10 ч, прибавляют 28,0 г 1,0,15 моль) 3- (4-оксиминопиперидино) пропилхлорида, кипятят с обратным холодильником 16 ч, концентрируют, остаток обрабатывают метиленхлоридом, проьывают водой и концентрируют. После растирания с эфиром получают 28,5 г 7- f3-(4-оксиминопиперидино)пропил теофиллина (57% от теории) с т.пл. 167-170 С. Раствор 6,7 r (0,02 моль) этого соединения в 150 мл метилового. спир1079176 Таблица 2 Соединение 210-213 (изопропиловый .спирт) 38 182-183 (метиловый спирт) 42 220-222 (метиловый спирт) 44 246-248 метиловый спирт) 68 та и 150 мл тетрагидрофурана гидрируют в присутствии 5 мл никеля Ренея при комнатной температуре и давлении водорода, равном ". бар. После окончания поглощения ьодорода фильтруют и концентрируют. Получают 6,3 r 7а) 7- (3- (4-(2-оксибензамидс пиперидино) пропил)теофиллин иэ 7-(3-(4-аминопиперидино)цропил)теофиллина и хлорангидрида салициловой кислоты б) 7- (3- (4-циклопропанкарбониламидопиперидино) пропил) теофиллин из 7- (3-. (4-аминопиперидино) пропил1 теофиллина и хлорангидрида циклопропанкарбоновой кислоты в) 7- (3- (4-нитробензамидо) пиперидинопропил теофиллин из 7- Р- (4-аминопиперидино) пропил) теофиллина и 4-нитробензоилхлорида г) 7- (3- (4- (2-тиофенкарбоксамидо)— пиперидино) пропил теофиллин иэ 7- )3- (4-аминопиперидино)пропил1теофиллина и 2-тиофенкарбонил,хлорида Пример 5.7 -(3- t 4- (4-амино45 бензамидо) пиперидино)пропил)теофиллин. Смесь 4,8 г (0,01 моль) 7-13-(4— (4-нитробензамидо) пиперидино1 пропил)теофиллина, 150 мл метилового спирта, 150 мл тетрагидрофурана и 3 мл никеля Ренея гидрируют при комнатной температуре и давлении водорода, равном 1 бар. Затем фильтруют, концентрируют, остаток обрабатывают разбавленной соляной кислотой, экстрагируют эфиром, подщелачивают и фильтруют. После перекристаллизации из метилового спирта получают 2,7 г 7- (3- (4- (4-аминобензамидо) пиперидино пропил теофиллина (60% от теории1 с 60 т.пл. 203-205@С. Пример 6. 7- 3-(4-бензамидопиперидино) пропил) теофиллин-гидрохлорид— (3-(4-аминопипериднно) пропил -теофиллина (ФОВ от теориии ) в виде масла. Пример 4. Аналогичным способом, как описано в примере 3, получают соединения, приведенные в табл. 2. Выход,Ъ Т,пл. С О (р ас т вори тель) Раствор из 1,0 г 7-(3- (4-бензамидопиперидино) пропил) теофиллина в 20 мл этилацетата смешивают с избыточным количеством эфирного раствора хлористого водорода, фильтруют и осадок проьывают ацетоном и эфиром. Получают 0,95 r 7- (3-(4-бензамидопиперидино) пропил1 теофиллин- гидрохло- рида (88% от теории) с т.пл. выше 2900С П р и ь- е р 7. 7- (3- (4-бенэамидо.-: пиперидино) пропил) теофиллин. К раствору 0,46 г (0,02 моль) натрия в 100 мл иэопропанола добавляют 3,6 г(0,02 моль) теофиллина, кипятят в течение 10 мин с .обратным холодильником, охлаждают, добавляют 3,2 г (0,02 моль) 1-бром-3-хлорпропана, кипятят в течение 6 ч, обрабатывают 4,1 г (0,02 вдоль) 4-бенэамидопиперидина и 6,0 r (0,06 моль) триметиламина, кипятят еще в тече10791 76 Таблица 3 Торможение, % Доза, мг/кг Пример 2в 0,38 60 2г 0,1 2д 0,38 4а 0,1 4r 0,1 Амвнофилли н 29 Ф .г Рминофиллин — 2-моль теофиллина + 1 моль этилендиамина. Составитель A. Орлов Техред М. Тепер Корректор В. Бутяга Редактор Н. Безродная Заказ 998/56 Тираж 410 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035 Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП "Патент", г. ужгород, ул. Проектная, 4 ние 6 ч, фильтруют, выпаривают фильтрат в вакууме и кристаллиэуют из зтилацетата. Получают 2,95 r 7- (3-(4-бензамидопиперидино) пропил1 теофиллин (35% от теории) с т.пл. 1761784 С. 5 Бронхорасширяющее действие соединений, получаемых согласно изобретению, определялось с использованием следующей методики. Животным под пен-. табарбиталовым наркозом (40 мг/кг ин- 10 траперитонеально подводили у-канюлю х трахее и венную канюлю к. ч. )uguIar is соединенная с а. carotis канюля включалась в измерительную камеру и артериальное давление записывалось через 15 измерительный мост. При помощи насоса животным вводили воздух: крысам по 1-2 мл 64 раза в минуту, морским свинкам по 7-15 мл 72 раза в минуту. При проявлении бронхоспазма подаваемый объем не мог: полностью поступать в легкие и избыток его выходил по боковому отведению. Объем выходящего воздуха измерялся и являлся показателем снижения бронхиального объема. Максимальный бронхоспазм получали перекрытием отведения к животному и подачи всего объема к .измеряемому элементу. Каждые 30 с через реле вентиль сброса избытка воздуха перекрывался .и весь подаваемый объем поступал в легкие для раскрытия бронх и альвеол и для осуществления нормального газообмена. Снижение (в %) бронхиального объема (Х) вычислялось по следующей формуле: в-а Х = ---------- х 100 С- а где а. — отклонение самописца в начале опыта, мм, в — высота отклонения в определенный момент, мк, .с — максимальное отклонение после перекрытия дыхательного отведения к животному, мм. Приготовление антисыворотки. Антигеном является дважды кристаллизованный яичный альбумин. Одинаковые количества раствора антигена в физиологическом растворе хлористого натрия и комплектного фармацевтического препарата Фройнда дают эмульсию, око торая вводится 2 х 0,5 мп внутримышечно морским свинкам мужского пола. Животные обескровливаются и резервная сыворотка хранится при -20 С. Ляя пассивной сенсибилиэации морским свинкам за 24-48 ч до проявления бронхоспазма впрыскиваются внутривенно .0,5 мп антисыворотки, разбавленной 1:50 ° Примеры торможения вызванного антигеном бронхоспазма у пассивно сенсибилизированных морских свинок представлены в табл. 3.
