Способ выделения / @ /-1,2-дифенил-1-/ @ -/2- диметиламиноэтокси /-фенил/-бутена-1 или его солей

 

СПОСОВ ВЫДЕЛЕНИЯ Z -1,2- ДИФЕННЛ-1 .

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

ЪЮ

РЕСПУБЛИК..SU„„

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

:Ъ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

tM ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21 ) 3430888/2 3-04 (22) 02.04.82 (31) 893/81 (32) 07.04.81 (33) ВНР (46) 23.03.84. Бюл. 11 11 (72) Ласло Harpàíüè, Антал Хутак, Эде Сатмари, Иштван Шимоньи, Йожеф

Халмош и Ференц Хемере (BHP) (71) Здьт Дьедьсерведьесети Дьяр (BHP) (53) 547. 233. 07 (088. 8) (56) 1. Патент ВНР М 179948, кл. С 07 D 295/08, опублик. 1980 (прототип). (54)(57) СПОСОБ ВЦПЕЛЕНИЯ 7. -1,2-диФенил-1--(-(2-дииетиллминоэтокси) 3Щ1 С 07 С 93/14 А б! К 31/135

ФЕ11ИЛ.1БУТЕНА-1 ИЛИ ЕГО СОЛЕЙ из смеси 7- и Е-изомеров при содержании последнего не более 35 мас.X образованием соли с кислотой, кристаллизацией полученной соли Z-изомера и последующим выделением целевого продукта в свободном виде или а..виде соли, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, для образования соли в качестве кислоты используют моно- (рНМе T)fJIaMfg) äèáåHçîèë-d-винной кислоты и полученную соль моно-(диметиламид) дкбензоил-d-тартрат Z-1, 2-дифенил-1-(n- (2-диметиламиноэтокси ) фенил 3-бутена-1 перекристаллизовывают Щ из органического растворителя, такого.

I как бутилацет ат или из опропанол.

i 082

Изобретение относится к усовершен" ствованному способу выделения 2-1,2-дифенил-1- f и- (2-диме тил аминоэтокси)фенил)бутена-1 (тамоксифена) формулы

5 осн с

HJIH ego солей Hs сме си Z H Е-иэомеров, который используется в медицине для лечения злокачественных опухолей молочной железы и ряда других форм рака.

Наиболее близким к предлагаемому

20 является способ вьщеления Z-1,2-дифенил-1+-(2-диметиламинозтокси) фенил1бутена-1 или его солей из смеси ". — и Е-изомеров с преобладанием

Z-изомера кристаллизацией гидрохло25 рида иэ водно-кислотной среды. Выход целевого продукта составляет

42 7Ху т.пл. 96,5-98 С. Исходный гидрохлорид получают обработкой свободного.основания соляной кисло" той (1 g.

Недостатком известного способа является низкий выход целевого продукт Q, Цель изобретения — увеличение выхода целевого продукта. указанная цель достигается способом выделения Z-!, 2-дифенил-1 — (n- (2-диметиламиноэтокси) фенил Збутена-1 или е "o солей иэ смеси Z- u E-иэомеров лри содержании последнего не более

35 мас.Х образованием соли с моноl (диметиламидом) дибензол-d-винной кислотой, лерекристаллизацией полученной соли Z-изомера из органического растворителя, такого как бутил45 ацетат или иэолропанол, и последующим выделением известными приемами целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Выход целевого продукта 85-88Х, т.пл. 97-100 С.

Применение других известных оптически-активных органических кислот для выделения целевого продукта в описанных в примере 1 условиях не приводит к достижению цели (целевой продукт содержит большое количество

E-иэомера) (см, таблицу ) .

318 2

Положительный эффект предлагаемо го способа заключается в существенном увеличении выхода целевого продукта: с 42,7 до 85-88%, При этом также увеличивается его чистота по

Z-изомеру (с т.пл. 96,5-98 до т.пл. 97-100 С).

Пример 1, Получение смеси

2- и L-изомеров 1,2-дифенил-l-t n-(2-диметиламиноэтокси)фенил)бутена.

К 1850 r диметиламиноэтанола добавляют в течение 3 ч 260 r металлического натрия, причем температура не должна превышать 105 С (нужно о около 3 ч, пока все не растворится), Раствор охлаждают до температуры ниже 80 С и смешивают с 1690 г о

l,2-дифенил-1-(n-фторфснил)бутена-1.

Затем реакционную смесь перемешивают при 175 С 4,5 ч и охлаждают до темо пературы ниже 100.С. Смесь выливают в смесь 2 кг льда с 2 л воды, причем температуру выдерживают в пределах о

40 и 50 С. Затвердевший мелкозернистый продукт отфильтровывают и промывают водой до нейтрального значения рН промывных вод.

Получают 2150 г 1,2-дифенил-l-In-(2-диметиламинозтокси)-фенил1бутена-l, содержащего 60-70% Z-изомера и 30-40Х Е-изомера. Влажность продукта составляет около 25Х.

Вещество, перекристаллиэованное иэ этанола, начинает плавиться при о

85 С, содержит 75-85% Z,-изомера и

15-25Х Е-изомера.

Содержание в смеси Z- и Е-иэомеров определяют способом газовой хроматографии, 2 мл 1%-ного раствора в хлороформе дозируют лри 190 С в газохроматографе. Колонку хроматографа длиной 1500 мм и диаметром 4 мм заполняют продуктом "0-1".

Прибор нагревают со скоростью

2 С/мин до 250 С. Время удерживающей способности Z-изомера 26 мин, а

Е-изомера 27 мин °

Пример 2 . 85 г приготовленной указанной смеси изомерон, содержащей 65Х Z-иэомера, растворяют при 50 С в 300 л Н -бутилацетата. о

Отдельно растворяют 100 кг моно(диметиламид) дибензоил-d-винной кислоты в 300 л H-бутилацетата. Раствор .высушивают безводным сульфатом натрия, фильтруют и затем смешивают с первым раствором. Смесь леремешио вают при температуре около 50 С

1082318

Содержание в ко нечном продукте

Карбоновая кислота

Т, пл.

Е-иэо- Z-изомера, Х мера, X

17,0

83,8

130

Ииндальная кислота

147

S3,5

16,5

d — Винная кислота

30 мин, затем медленно охлаждают о до 20 С,пользуясь водяным охлаждением. Выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывают, промывают H-бутилацетатом и высушивают при 60 С. о

Полученные 99 кг моно-(диметцламида) -- . Z-1, 2-дифенил-1-(и- (2-дииетил аминоэтокси)фенил)бутен-1-дибенэоил-41-винной кислоты (т.пл. 134-.138 С) растворяют в 200 л метанола. Раст- 10 вор осветляют активированным углем и затем фильтруют. Фильтрат вливают в течение 30 мин в смесь 800 л воды, 15 кг концентрированного (водного раствора) аммиака и 0,2 кг продукта 15

"Эванат" (натриевая соль сульфата жирного спирта). Суспензию кристаллов перемешивают 8 ч, затем фильтруют и кристаллы промывают водой, после чего кристаллы суспендируют 20 в метаноле, отфильтровывают и затем высушивают.

Получают 48,5 кг (88X Z-1,2-дифенил-1-(и-(2-диметиламиноэтокси)-фенил)бутена-i, плавящегося при 25

95-99 С. Продукт, перекристаллизованный из метанола, плавится при

97-100 С; его содержание по Е-иэоо меру составляет менее 0,5Х.

Количество Е-изомера определяют З0 методом жидкостной хроматографии под высоким давлением с применением заполненной силикагелем колонки длиной 250 мм, диаметром 2,6 мм при о

35 С. Для отмывки с адсорбента полу- З5 чают смесь 99,4 об .Х ацетонитрила и 0,6 об.Х 1%-ного раствора аммиака.

Скорость — 1,0 мл/мин. Целевой продукт детектируют IIo поглощению в ультрафиолетовом свете с длиной 40 волны 237 нм.

Камфарно-сульфокислота

Ди- (n -толил) -d-винная кислота

Содержание продукта по Е-изомеру определяют по способу добавления

"стандарта".

ПримерЗ ° Из 85 кг смеси изомеров, содержащей 75Х 2-изомера, получают по способу, описанному в примере 1, моно-диметиламидную соль дибензоил-d-винной кислоты и

1 г..4 из выделенной соли Z-изомера выделяют основание. Получают 54 кг (85X) чистого 7.-иэомера, содержащего не бопее 0,5Х Е-изомера.

Пример 4. 85 кг смеси изомеров, содержащей 84X Z-изомера, обрабатывают в описанных в примере

1 условиях и,получают моно-диметиламидну о соль дибензоил-1-винной кис- лоты, однако вместо H -бутилацетата применяют в качестве растворителя изопропанол. Из выделенной соли

2-изомера выделяют основание. Полу- чают 61,5 кг (86Х ) чистого Z-изомера, Вещество содержит менее 0,5X

Е-изомера.

Пример 5. 28 r 2-изомера при 40 С растворяют в 76 мл ацетона.

К раствору добавляют при перемешивании 17,5 r гидрата лимонной кислоты в 90 мп ацетона (раствор предварительно подогревают до 40оС), Суспеизию крысталлов охлаждают о до 0-5 С, затем кристаллы отфильтровывают и промывают ацетоном. Получают 37 r (84,5Х) цитрата 2-1,2-дифенил-1-(и-(2-диметиламиноэтокси ) фенил1бутена-1, который плавится при 144-147 С.

Технико-экономическая эффективность предлагаемого способа заключается в значительном повышении выхода целевого продукта.

Соль тамоксифена не поддается разделению

1082318

Продолжение таблицы

Содержание в конечном продукте

Карбоновая кислота

Т. пл.

Е-изомера, Е

Е-изомера, Дибензоил-d-винная

120

13,6 86,4 кислота.

Дибензоил-d-тартрат полу амид

83,3

16,7

Заказ 1578/54 Тираж 410 Подписноp

В1!ИИП!! Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий!

13035, 11осква, R-35, Раушская наб.", д. 4/5

Филиал П!1П "Патент", r. Ужгород, ул„ Проектная, 4

Составитель Ю. Хропов

Редактор 1!. Егорова Техред М.Кузьма . Корректор А. Тяско