Способ получения платино (1у)-диаминовых комплексов
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИН
3(5П С 07 У 15/00
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТ,Ф
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21), 3217401/23-04 (22) 23. 12. 80 (31) 80000032 (32) 03.01.80 (33) Нидерланды (46) 30.03.84. Бюл. У. 12 (72!,Эрик Ян Бултен и Франкос Вер- . бек (Нидерланды f (71) Нидерландзе Централе ОрганизатИ фор Тегепаст-Натурветеншаппелийк
Ондерцоек (Нидерланды)) (531 547.259.2.07 (088.8) (56) 1, С.G ° Van Kralingen "Antitu-
mor Pt-compoundâ, 1979, с. 92.
2. Zipp А.P. and oth. $. chem. Ed.
1977, 54 (12) с. 739.
„„SU „„108391 1 А (54) (57 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ IIJIATHHO (ТУ.) -ДИИ4ИНОБЫХ КОМПЛЕКСОВ общей форhp ëû 1 С 2 =-и 2 X б /(Х
R2 СН2 %H2 где й„и й2 вместе с С - Cj — С циклоалкил Или Rq и Я2 — низший cLIIIIRJIy кроме случая, когда К„ и Ð вЂ” метился
Х ИТ-С1
Y или,Х вЂ” анйонная группа, такая как галоид или оксигруппа,, отличающийся тем, что
4ис-ДигалоиД-2р2-Ди-низший алкил-1 ° 3< днамнноапкан Pt (П) подвергают окно- I ленив ЗОВ-ной перекисью водорода или газообразным хлором при 70-100 С с последукнцим выделением целевого про- у дукта или, в случае необходимости, переводят соединение формулы, где
У . — ОН, в соединение формулы, где - Я
У - C1, путем обработки концентрированйной соляной кислотой при 95100ос.
10839
130
Изобретение относится к способу получения платина(1У)-диаминовых комплексов, проявляющих противоопухолевую активность.
Известен способ получения .соединения платина(1У }-диаминовых комплек5 сов, проявляющих противоопухолевую активность, заключающийся в том, что соединение платины формулы Рс,ЬCf где I„ 2,2-диметил-1,3-диамннопропан (ДМДАР) или N,N-2,2-тетраметил-1,3диаминопропан (ТМДАР) обрабатывают ЗО.В-ным Н О, а затем 2М
НС1 при кипений реакционной массы с песледующим выделением целевого продукта 1). 15
Недостаток известного способа заключается в получении целеВых продуктов с низкой противоопухолевой активностью.
Цель изобретения — способ получе- 70 ния платино(1У 2-диаминовых комплексов,проявляющих высокую противоопу,холевую активность при низкой токсичности для почек, Поставленная цель достигается тем,75 что согласно способу получения платина(ХУ}-диаминовых комплексов общей формулы 1, СБ2 2 2
Y б
Х 2 СИ 2 2 Y где Р1 H Я2 вместе с С С4 С6 цикла алкил или Р1 и к2 — низший алкил р 35 кроме случая, когда Р1И К вЂ” метил, Х и У вЂ” С1;
У.или Х вЂ” анионная группа, такая как галоид или оксигруНпа,цис -дигалоид-2,2(-динизший алкил-1,3-диамино- ®О алкан Pt (П) подвергают окислению
ЗОЪ-ной перекисью водорода или газообразным хлором при 70-100 С с последующим выделением целевого продукта или в случае необходимости. переводят соединение формулы (1), где
У вЂ” ОН, в соединение формулы (1), где У вЂ” Ci, путем обработки концентрированной соляной кислотой нри
95-1100С.
Пример 1. цис - Дихлор-тренев дигидрокси-1, 1- бис — (аминометил) циклогексанплатина (ЕУ).
1,2-цис-дихлор-1,1- Бис- (аминометил) -циклогексанплатины (П) суспен.— дируют в 5 мп дистиллированной воды.
Прибавляют 25 мл ЗОЪ-ной перекиси водорода. Перемешивание осуществляют 0,5 ч при комнатной температуре, затем 1 ч при кипячении с дефлегмацией, 60
Суспензию охлаждают и твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и высушивают под разрежением.
Получают 0,45 r светло-желтого твердого вещества (35Ъ}.
Вычислено, вес.Ъ: С 21,73; Н 4,56;
N 6,33; Pt 44,11; С1 16,03.
Найдено, Ъ: С 21,78; Н 4,54;
N 6,21; Pt 43,98; Cl 15,85. . ЙК-спектры(СЗЮ): Pt - Cl 332 см
Pt - 0 545 см".
П р и tI e p 2.öèñ-Тетрахлор-1,1Бис-(аминометил)-циклогексанплатина . (zv)
1, 2 r цис-дихлор-1,1 ис- (аминометил }циклогексанплатины (П 2 суспендируют в 15 мл дистиллированной воды, затем суспензию нагревают до 70 С, после чего при перемешивании в течение 1 ч пропускают газообразный хлор.
Избыток хлор-газа удаляют пропусканием в6здуха через реакционную смесь (температура 70 С2.
Реакционную смесь охлаждают и отфильтровывают твердое вещество, промывают водой и высушивают под разрежением.
Получают 0,9 г желтого твердого вещества (63Ъ}, Вычислено, вес.Ъ:С 20,05; Н 3,79;
Н 5,85; Pt 40,72.
Найдено, В; С 20,20; Н 3,74;
N 5,88; Р4 40,90.
Й-ЯМР-спектр .в ДМСО-6 (Вариант
Т-60}; ч. на млн.:
СН2 (.кольцо) 1,35
СН (Ин ): 2,23
6,30 относительно
6,80 Tb1 S
7,27
ИК-спектр (CsJ)! Pt - Cl 332-.
350 см
Пример З.цис-Тетрахлор-2,2диэтил-1,3-диаминопропанплатина (1У2 получают аналогично примеру 2 исходя из 1,6 гцис -дихлор-2,2-диэтил1,3-диаминопропанплатины (П} .
Выход 1,5 (79Ъ).
Вычислено, вес.Ъ: С 18,00; Н 3,88р
N 6,00; Pt 41,76.
Найдено, вес.Ъ: С 18,25; Н 3,90;
N 6,32; Pt, 41,21.
Й-ЯМР-спектр в ДМСО-й6(Вариант
T-60}; ч. на мпн.:
СН (Et): 0,73
Сн (ЕС); 1 23 относительно
TMS
СХ (НХ ): 2,20
6,18
6 i70 Относительно
7,15
TNS
ИК-спектр (CsJ): Pt — Cl 343 см "
Пример 4.цис -тетрахлор-1,1-.
Бис-(аминометил 2циклобутанплатина(1У) получают аналогично примеру 2, исходя из 1,4 г цис -дихлор-1,1-бис(аминометил} -циклобутанплатины (П ).
Получают 1,2 r (88Ъ} целевого продукта.
Вычислено, вес.Ъ: С 15,98;
Н 3,13; М 6,21; Pt 43,25.
Йайдено, вес.Ъ: С 16,06; Н 3,07;
N 6,23; Р1 43,55.
Э
1083911 ье+
186 цис -DDPt
214
СН2-NHß, i ГС1
ОН С
Р1
СН2-)МН2 Он С1
То ае
283
236
229
207
10.
Н-ЯМР-спектр в ДМСО-6Ь (" Вариант
Т-60" ), ч. на млн.:
СН-(кольцо): 1,82
СН- (NH2): 2,40
6,30
Относительно 5
6,30 ™
ИК-спектр (Cg Y) pi -Cg 35 0 см ".
Пример 5;цис-Дихлор- tpoHc— дигидрокси-2,2-диэтил-1,3-диаминопропанплатина(I5f) — формула 11 1О (см.табл.. 1) получают аналогично примеру 1 исходя из 1,5 г цис -дихлор2,2-диэтил-1,3-диаминопропанплатины (П I.
Выход 0,95 r (58%). 15
Вычислено, вес.Ъ С 19,54; Н 4,69;
N 6,51; Pt 45,34; Ñ1 16,48.
Найдено, вес.В: С 19,62; Н 4,8;
N 6,3; Pt 45,5; С1 16,4.
ЙК-спектр (С93) .: Р1 — С1 343 см
Pt — О 542 см-".
Пример б. цис -тетрахлор-1,1Бис †(аминометил )циклогексанплатина (1У.) формулы 8 (см. табл. 1) . цис -Дихлор-транс-дигидрокси-1,1бис †(аминометил )циклогексан платИну (1У ) получают аналогично примеру 1, после чего к образовавшейся суспензии прибавляют соляную кислоту. После нагревания в течение 5 мин при
95-100 С реакционную смесь охлаждают. Продукт отфильтровывают и промывают водой.
ЯМР- и.ИК-спектры соединения идентичны спектрам соединения по примеру 2.
Сп5 2 бся2 2 (б Cl С1 С РФ.
Г Г
СН вЂ” СН2 СН2 — ЩН2 el С1
СН2 NH2 гС1
Р
СН2 NH2 Cl
Пример 7.цис -Тетрахлор-1, 1Бис -(аминометил )циклопентаплатина (1У ) формулы 12 (см.табл. 1, получают аналогично примеру 2 исходя из
1,6 г цис -дихлор-1,1-бис-(аминометил} циклопентанплатины(П ). ..Выход 1,3 г (6937
Вычислено, вес.Ъ: С 18,08; Н 3,47; .N 6,02; Pt 41,94.
Найдено, вес.В: С 18,20; Н 3,48;
К б ; Pt }2,11.
Й-ЯМР-спектр в ДМСО-й (Вариант
Ь
Т-60.}, ч. на млн.:
° СН2 (цикл,1,50
СН2 (Кф): 2,23
6,33 относительно
6,80 TNS
7,20
ИК-спекрт(Сз3): Р1-CC 342 cM ".
Пример 8. цис -Дихлор-транс— дигидрокси-1,1-бис-.(аминометил)циклопентанплатина (1У ) формулы 13 (см. табл . 1), получают аналогично примеру 1 исходя из 1;2 r цис -дихлор-1,16ис †(аминометил.)циклопентанплатины (П}, Вычислено, вес.В: С 15,63;
H 4,24; . К 6„54; РФ 45,56; С1 16,56.
Йайдено, вес.Ъу С 19,54; Н 4,11;
К 6,66; И 45,47; С1 16,49. ЙК-спектр (Cs7): Р1-С2 330-345 см-1у
Pt, — О 540 см-1.
Полученные соединения испытывади на противоопухолевую активность цо сравнению с известным соединением.диаминодихлорплатйной(ВВРт,)Г23.
Данные представлены в табл. 1 и.2.
Таблица 1.1083911
Продолжение табл.
250
257 .
186
СН2 1 Н2 1 С1 р
СН2 2 ОН С1
Г )
LE (цис-DDPt 8 % Ф
121
u,gt -DDPt
229
171
138
+LE=L 1210 лимфоидная лейкомия., "
+) Цериод вйживаемости мышей, обработанных (т ) в отношении к необработ анным (С J мышам. Терапевтическая активность значительна при Т/C больше 125. Таблица Продолжение табл. 2 Процентное отношение мочевины 1 2 3 крови нитроген (ЗИ) после обраО/10 1/10 О/10 13 О/10 8/10 Цис-DDPt 9/10 П р и м е ч а О/10 О/10 О/10 О/10 1/9 О/10 О/10 О/10 О/10 Закаэ1803 56 б ВНИИПК Т аж 381; Подписное филиал ППП Патент, г. ужгорОд, ул.Проеткная, 4 СН СН2 СН2 2%Н2 Н cell с ) С1 СЦ - СН2 СН2-ЩЦ2 ОН 12. СНГЩН2 I С1 С1 Р СН2 1))Н2 . С1 н и е. Результативный метод определения токсичности почек касается оценки содержания мочевины кровинитроген; значения BUN> 30 мг В указывают на нетоксичность, вызванную применением этого соеди-. нения.