Способ получения производных фталазин-4-ил-уксусной кислоты или их солей

Авторы патента:

C07D237/32 - с атомами кислорода, непосредственно связанными с атомами углерода азотсодержащего кольца

A61P3/10 - для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства

A61P29 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K31/502 - орто- или пери-конденсированные с карбоциклической системой, например циннолин, фталазин

Способ получения производных фталазин-4-ил-уксусной кислоты общей формулы ( -N ig О R -окси-бензилоксиили С.,-алкгде окси-группа, незамещенная или замещенная N-морфолино или ди-С -алкиламино-группа , R2, 5 бензольном кольце А имеют следующие значения: а) К,- фторили метокси-группы, Ra - водород, R - хлор, бром или йод и R t - водород или галоид; б)Rj, RS и Rfводород , а R. - бром или йод; в)R - водород или фтор. R. R2 и R« раапичные - одинаковые или R. - водород; галоидные радикалы, а г)Ry- водород или фтор, Rg и R. - одинаковые или различные галоидные радикалы, R5 - водород; д)R2 - водород, RJ и Rg независимо друг от друга фтор или хлор и R - хлор, бром или йод, и в которой R, К7И RgB бензольном кольце В независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, галоид, С д-алкил или С- .-алкокси или R, и R вместе составляют С -алкилендиокси бирадикал , при условии, что по край ней мере один из R , R-j и RO пред ставляют собой водород, или их солей , отличающийся тем, что соединение общей формулы О) и СХ) где В, R, R, R, R, 1, , имеют указанные значения, подвергают взаимоо действию с соединением формулы ел 5 На1-с Нг- 3 2 где На - хлор, бром или йод, Rj - RS имеют указанные значения, в присутствии соответствующего основания , с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

СОЮЭ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК Н2 OE) бнрб ОВ

У,, ВЗ O

1 (Н2

На1 вЂ” OH

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР (21) 2698853/23-04 (22) 2О. 12. 78 (31) 54142/77 (32) 29. 12. 77 (33) Великобритания (46) 15.04.84, Бюл. Р 14 (72) Дэвид Роберт Бриттэйн и Робин Вуд (Великобритания) (71) Империал Кемикал Индастриз

Лимитед (Великобритания) (53) 547 .852.7.07 (088.8) (56) 1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы, ч. 1. М.» "Мир", 1973, с. 504. . (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ФТАЛАЗИН-4-ИЛ-УКСУСНОЙ КИСЛОТЫ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) Способ получения производных фталазин-4-ил-уксусной кислоты общей формулы

О г где R -окси-бензилокси- или С -алк1 1-4 окси-группа, незамещенная или замещенная N-Mорфолино или ди-С -алкиламино-группа, R2, R, R< иЧ в бензольном кольце А имеют следующие значения: а) R вЂ” фтор- или метокси-группы, R3 - водород, R - хлор, бром или

Йод и R g â€” Водород или галоид» б) К2 R 3 H R< вЂ” водород

R< вЂ” 6poM или Йод;

В) R2 Водород или фтор» R и

R вЂ” одинаковые или различные

5 галоидные радикалы, а Rg вЂ” водород;

„„SU „„1087075 А

3(Я) C 072 237/32 А 61 К 31/495 г) R вЂ” водород или фтор, К и

R вЂ” одинаковые или различные га+ лоидные радикалы, R вЂ” водород;

R 2 водород, R> К5 зависимо друг от друга фтор или хлор и R вЂ” хлор, бром или йод, и в которой R<, R > и R> в бензольном кольце В независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, галоид, С„ +-алкил или С1 -алкокси или R и К вместе составляют С „-алкилендиокси бирадикал, при условии, что по крайней мере один из К6 ° КЧ и КВ пред ставляют собой водород, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы гДе В» R1, КЬ» К., RS имеют Указанные значения, подвергают взаимо действию с соединением формулы где На вЂ” хлор, бром или йод, Rg вЂ” К с имеют указанные значения, в присутствии соответствующего основания, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

1 1087075 2

Изобретение относится к способу rpe В,,R,,R,,R» R® имеют ука У получения новых производных фталазин эанные значенйя, подвергают взаимо-4-ил-уксусной кислоты общей форму- дейс т вию с с о един ение м формулы Й1 лы 7

Rr в 2 1О где R вЂ” окси-бензилокси- или С14-алк 1 окси-группа, неэамещенная или замещенная Н-морфолино- или ди-C +-алкиламино-группа К2, К, R+ и К5 в бензольном кольце А имеют следующие

15 значения: а) R вЂ” фтор или метокси-группы, 2 водород, К вЂ” хлор, бром или йод и Я вЂ” водород или галоид;

5 б) К2, R и К5 вЂ” водород, R вЂ” бром или йод

4 в) К вЂ” водород или фтор, R> и

К вЂ” одинаковые или различные

В галоидные радикалы, à R+ вЂ” водород;

2 г) R вЂ” водород или фтор, R3 и

R вЂ” одинаковые или различные

+ галоиднь е радикалы, К вЂ” водород; д) К2 водород, КЭ и R< неза ви"„чмо друг от друга фтор или хлор и R+ вЂ” хлор бром или йод, и в которой R<, R > и Ra в бензольном кольце В независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водоРод, галоиц, С1, -алкил или С -алкокси ипи R6 и К.1 вмес- З5 .те составляют С„ -алкицендиокси бирадикал, при условии, что по крайней мере один из R, R7 и Р представляют собой водород, или их солей, обладающих биологической ак-о 4О тивностью.

Известна реакция взаимодействия галогенцроизводных с аминами Г13.

Цель изобретения вЂ” синтез новых соединений, обладающих ценными фарвйкологическими свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных фталазин-4-ил-уксусной кислоты или их солей соеди- 5О нение общей формулы II

30 +2 O 1

55 где НаХ- хнор, бром или йод, R «R имеют указанные значения, в присутствии соответствующего основания, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

В приведенных ниже примерах все выпаривания осуществляют, посредством роторного испарения в вакууме и все операции выполняют при комнатной температуре (18-26 С), если нет специального указания.

Петролейный эфир (температура кипения 60-80 С) обозначается как

"петрол 60-80", таким же образом обозначаются другие фракции петролейного эфира.

Во многих случаях уксусная кислота при температуре плавления разлагается.

Все соединения, имеющие формулы f, и выделенные промежуточные соединения характеризуются на основе микроанализа и спектроскопии ядерного магйитного резонанса и инфракрасной спектроскопии. Величины выхода в тех случаях, где они даны, служат для иллюстрации и не обязательно представляют максимально достижимую величину.

Пример 1. 1,2-Дигидро-1-оксофталазин-4-ил-уксусная кислота (2,0 г) добавляется в раствор гидроокиси натрия.(0,9 г) в метаноле (50 мл). При небольшом нагревании получен светлый раствор, который обрабатывается бромистым 4-бромбензилом (2,6 г). Затем смесь нагревается с обратным холодильником в течение 3 ч, после чего она выпаривается. Остаток обрабатывается водой (60 мл), и полученный раствор экстрагируется эфиром (3 60 мл). После этого водная фаза подкисляется до рН 2 концентрированной соляной кислотой, и кислотная смесь экстрагируется этилацетатом (150 мл). Экстракты промываются водой (50 мл), высушиваются (И8801) и выпариваются. Полученное

1087075

З0 .из смеси изопропана и петрола

CHzCOg<<

3 твердое вещество перекристаллизовывается из смеси этилацетата и петрола (60-80) с процентным соотношением объемов 1:4 с получением

2(4-бром-бенэил)-1,2-гидро-1-оксофталазин-4-ил-уксусной кислоты (0,6 r) т.пл. 1i9-181 С.

Пример 2. Смесь этил-1 2-дигидро-1-оксофталаэин-4-ил-ацетага (11,5 г) и гидрида натрия (2,7 r, дисперсия с 50 -ным соотношени"м весов в нефти) в диметилформамиде

О (125 мл) перемешивается при 60 С, в течение 1 ч в азотной среде. Полученный раствор охлаждают до комнатной температуры, после чего в него добавляют бромистый 4-бром-3-хлорбензил (15,0 г), затем смесь перемешивают при 60ОС в течение 2 ч.

После охлаждения до 25 С реакционо ную смесь выливают в воду (500 мл) .

Полученная водная смесь экстрагирует ся этилацетатом (400 NJI). Экстракты промывают водой, высушивают (MgS0 ) и выпаривают, в результате чего полу. чают твердое вещество, которое кристаллизуется из пропан-2-ола с получением этил-2(3-хлор-4-бромбензил)-1 2-дигидро-1-оксофталазин-4-илЭ о

-ацетата (7,3 г), т.пл. 142-145 С.

Пример ы 3 вЂ” 4. Аналогично примеру 2 получены соединения, имеющие формулу

10 l5

П р и м е.р 6: этил-2-(2-фтор-4-йодбенэил) -1, 2 -дигидро-1-оксофталазин-4-ил-ацетат, т.пл. 133 С (перекристаллизуется из петрола, (60-80), выход 507.

Пример ы 7-12. Аналогично примеру 2, но с применением соответствующего бромистого бензила, имею щего формулу V получены следующие соединения, имеющие формулу IV, в которых кольцо В является незамещенным (см..табл. 2).

Пример ы 13-15. Аналогично примеру 2 из соответствующего замещенного 1,2-дигидро-1-оксо-фтала зин-4-ил-ацетата и 2-фтор-4-бромбен-" зилгидразина получены следующие сое,динения.

Пример 13: этил-2-(2-фтор-4-бромбензил)-8-фтор-1,2-дигидро-1-оксо-фталазин-4-ил-ацетат,т.пл.

128-130 С (перекристаллиэовывается из смеси изопропанола и петрола (60-80) с соотношением объемов 1:3), выход 36Х.

Пример 14: зтил-2-(2-фтор-4-бромбензил)-8-метил-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-ацетат, т.пл.

120-122 С (перекристаллизовывается (60-80) с соотношением объемов

1:3), выход 437.

Пример 15: этил-2-(2-фтор-4-бромбензил)-6,7-метилендиокси-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил"ацетат, т.пл. 163- 165оС (перекристаллизовывается из этилацетата), выход 50Х.

Необходимые исходные вещества

40 в которых кольцо В является незамещенным, из этил-1,2-дигидро-2-оксофталазин-4-ил-ацетата и соответствующего бромида, имеющего формулу (см. табл. 1) .

Пример ы 5-6. Аналогично примеру 2 в результате применения бромистого или хлористого бензила получены следующие сложные эфиры.

Пример 5: этил-2(2-фтор"4-хлорбензил)-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-ацетат, т.пл. 102оС (пврекристаллизовывается из петрола (60-80),, а затем из этанола); выход 45Х.

55 получены следующим образом.

Этил-8-метил-1, 2-дигидро-1-оксофталазин-4-нл-ацетат (для примера 14).

Раствор этил-4-метил-3-оксо-й

-1а-фталанацетата (3,5 г) в этаноле (100 мл) перемешивается и нагревается с обратным холодильником в процессе добавления по каплям гидразингидрата (15 мл 1И раствора в этаноле). После окончания добавления смесь продолжает перемешивать" ся и нагреваться с обратным холодильником в течение 3 ч, а затем остывает до комнатной температуры.

Осажденное твердое вещество собирают и хорошо промывают петролом (60-80) и перекристаллизовывают из смеси изопропанола и петрола

10870

75 Ь та (2,0 r) добавляется к раствору карбоната калия (3,5 г) в воде (40 мл) и диметилформамнда (60 мл).

Смесь перемешивают и нагревают при

60 С в течение 30 мин. Затем доо бавляют 2-фтор-4-бром-бензилбромид (2,8 г) и смесь перемешивают при

60 С в течение 2 ч, а затем добавляют к воде (300 мл) . Полученная водная смесь экстрагируется этилацетатом (2.300 мл), и экстракты отбрасывают. Водная фаза подкисляется до рН 2 с помощью концентрировЂ” ванной соляной кислоты, давая 2-(2-фтор-4-бромбензил)-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-уксусную кислоту в виде твердого вещества, которое перекристаллизовывается из этанола, давая чистое вещество (0,5 г),т.пл.

180-182 С.

Пример ы 18-40. Аналогично примеру 17 можно получить следующие уксусные кислоты формулы

О СН2 /Л с выходом 25-55%, исходя из соответствующего соединения формулы ?, где R = ОН (см. табл. 3).

Пример ы 41-44. Аналогично примеру 2, исходя из соответствующего производного 1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-уксусной кислоты формулы, где R 1-метокси, 2-(N-мор. фолино)-этокси 2-(N,N-диметиламино)этокси или бенэилокси радикал соответственно, могут быть получены с выходом 20-60% следующие соеди- нения формулы 1, в которых бензольное кольцо А представляет собой 2-фтор-4-бромфенильный радикал, а бензольное кольцо В является незамещенным:

Т.пл., С

Примеры

151-153

41 ОСН3

42 ОСН2СН2 99-100

43 ОСН2СН2 (СН ) 75-77

44 ОСН2

П Р и м е Р 45. 1,2-Дигидро-1-оксофталазин-4-ил-уксусную кислоту (2,0 г) добавляют к раствору

105-107

S (60-80) с образованием этил-8-метил-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-ацетата (1,0 r), т.пл.197вЂ”

199 С.

Этил-8-фтор-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-нл-ацетат (для примера 13).

Этот сложный эфир получен в виде твердого вещества, температура плавления 207-210оС (перекристалли- 10 зовывается из этил-ацетата с 51%-ным выходом из этил-4-фтор-3-оксоА 1а-фгаланацетата и гидразингндрата с использованием процедуры, описанной . выше). 15

Этил-6,7-метилендиокси-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-ацетата (для примера 15).

Этот сложный эфир получен в виде твердого вещества, температура 20 плавления 226-228 С, с 70Х-ным выхо дом из этил-5,6-метилендиокси-3-оксо- d --1а-фталанацетата и гидразингидрата. Фталанацетат (А) получен в сн,со к виде твердого вещества, т.пл. 189 вЂ” 25

191 С (перекристаллизовывается из Ж этанола) с 64Х-ным выходом из 4,5- В 1

-метилен-диоксифталевого ангидрида аналогично соответствующим промежу.. точным веществам в примерах 25-27. (Эта процедура основывается на методе, разработанном Нейтом и Портером, Тетрагедрон леттерс, 1977, 4543-4547).

Пример 16. Раствор метилата 35 натрия (25 мл 1,0 M раствора в метаноле) добавляют к раствору 2-(2-фтор-4-бромбензил)-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-уксусной кислоты (9,87 r) в метаноле (300 ил), после чего смесь нагревают до тем- о, пературы кипения. Метанол выкипает до тех пор, пока объем смеси не составит . приблизительно 100 мл.

Затем к этой смеси добавляют изотц опанол (150 мл), потом петрол (60-80) до тех пор, пока смесь не становится непрозрачной. Затем смесь

t остывает до комнатнои температуры. R

0бразовавшееся твердое вещество

50 отделяют фильтрованием, выпаривают с помощью толуола (2 400 мл), а затем промывают простым эфиром (300 мл) с образованием 2-(2-фтор-4-бромбензил)-1 2-дигидро"1-оксофталазин-4Э

-ил-ацетата натрия, 6,5 r, т;пл.

244 247оС

Пример 17. 1 2-ДигидРо-2-оксо-фтал а зин-4-ил -ук сусная кисло;

7075

7 108 гидроокиси натрия (0,9 r) в метаноле (70 мл), содержащем воду (10 мп).

Смесь подогревают до тех пор, пока не получится чистый раствор, а затем обрабатывают 4-бром-2-фторбензилбромидом (3,0 г) и нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 3. ч. Раствор затем упаривают эфиром (3 80 мл). Водную фазу подкисляют до рН 2 с помощью концентрированной соляной кислоты. Твердое вещество осаждают и собирают фильтрованием, промывают дважды водой и перекристаллизовывают из метанола, добавляя 2-(4-бром-2-фторбензил)-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-уксусную кислоту (0,45 н), т.пл.

183-185ОС. Последнее соединение может кристаллизоваться в полиморфные о формы, т.е, форму с т.пл. 184-185 С (из метанола, содержащего некоторое количество водь1) и форму с т.пл.

180-182 С (после двух кристаллизаций из сухого метанола).

Пример 46. Гидрид натрия (0,5 г, 507. дисперсия, вес/вес в минеральном масле) добавляют к перемешиваемому раствору этил-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-ацетата (2,32 r) в диметилформамиде (50 мл) . Смесь перемешивалась при

- комнатной температуре в течение

90 мин, после чего бурное выделение газа останавливается. Затем добавляют раствор 3,4-дихлорбензилхлорида (2,0 г) в диметнлформамиде (5 мл) и получающуюся смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выпивают в воду (300 мл). Твердое вещество, которое выпадает в осадок, собирают фильтрованием, промывают водой, сушат на воздухе и перекристаллизовывают дважды из пропан-2-ола, давая этил-2-(3,4-дихлорбензил)-1 2-дигидро-1-оксофталазинФ о

-4-ил-ацетат (2, 1 г), т. пл. 139-141 С.

Способность ингибирования ферментативной альдозоредуктазы может быть продемонстрирована в следующем стандартном лабораторном испытании.

Так, крысам прививают диабет в результате введения стрептозотоцина, после чего им в течение 5 дней вводят испытуемое соединение. Затем животных убивают и удаляют у них хрусталики глаза и седалищные нервы.

После стандартной процедуры обработки в каждой ткани определяют оста!

40 точные уровни сорбита посредством газо-жидкостной хроматографии после превращения его в производное политриметилсилила. Затем ингибирование альдозоредуктазы в живом организме оценивают путем сравнения остаточ. ных уровней сорбита в тканях, взятых у страдающих диабетом крыс, ко= торым вводилось испытуемое соединение, с группой страдающих диабетом крыс, которым не вводилось испытуемое соединение, и с группой здоровых крыс, которым.не вводилось испытуемое соединение.

Можно провести модифицированное испытание; крысам, у которых введением стрептозотоцина вызван диабет, в течение двух дней ежедневно вводят дозы испытуемого соединения. Через 2-4 ч после введения последней дозы животных убивают, удаляют у них седалищные нервы и определяют в них остаточные уровни сорбита в соответствии с описанным методом.

Активные соединения, используемые в этих испытаниях, снижают остаточные уровни сорбита до уровней, характерных для здоровых крыс, которым не вводилось это соединение.

Однако в соединении общей формулы 1 обеспечивается значительное ингибирование ферментативной альдозоредуктазы при дозе 100 мг/кг или меньше, вводимой через ротовую полость . Таким образом, установлено, что 2-(2-фтор-4-бромбекзил)-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-уксусная кислота позволяет получить остаточный уровень сорбита в седалищном нерве, равный примерно 60Х уровня, обнаруженного у контрольных страдающих диабетом крыс, которым не вводилось это соединение, через 5 дней после приема этого соединения через ротовую полость в количестве 10мг/кг.

При приеме соединений, имеющих формулу 1, в количестве 100 мг/кг в процессе описанных испытаний не было обнаружено явных токсических или других нежелательных явлений.

Способность ингибирования ферментативной альдозоредуктазы можно также продемонстрировать в лабораторных условиях. Для этого очищенная альдозоредуктаза выделяется известным способом из хрусталиков глаз быка.

Затем посредством стандартных спектрофотометрических методов производит10

1087075

Таблица 1

Вы- ТемпеЗаместители набензольном кольце А

Растворитель для перекристаллизации

Примеход, ратура

% плавления, С

30 Ры в качестве и ход-. кого вещества использован хлористый 3,4-дихлор бенэил.

Таблица 2

i-Pr ОН

140-142

129-130

Et0Ac ся определение процентного значения ингибирования этого фермента в лабораторных условиях в результате восста новлення альдозов в многоатомные спирты, в частности в результате 5 восстановления глюкозы в сорбит под воздействием испытуемого соединения. В этом испытании соединения, имеющие формулу t в которой $t представляет гидроксильный радикал, по- 10 казывают значительное ингибирование ферментативной альдозоредуктазы при концентрации 10 8 - 10 моль и меньше, Таким образом, посредством иллюстрирования было показано, что 2-(2- 15 .-фтор-4-бромбенэил)-1,2-дигидро-1-оксофталазин-4-ил-уксусная кислота характеризуется коэффициентом ингибирования (К1), равным 2,0/10 моль.

Когда соединение, полученное в 20 соответствии с изобретением, используется для оказания воздействия на . ферментативную альдозоредуктазу у теплокровных животных, оно может вводиться прежде всего через ротовую 25 полость при ежедневной дозе 2вЂ”

50 мг/Ki что эквивалентно для человека ежедневной дозе 20-750 мг, даваемой при необходимости отдельными дозами.

Соединения, полученные в соответствии с изобретением, могут вво диться в виде фармацевтических составов. Особенно предпочтительными фармацевтическими составами являются те, которые имеют форму, подходящую для приема через ротовую полость, например таблетки, капсулы, суспензии или растворы, которые мо.гут быть получены при помощи из- 40 вестных методов и при желании могут включать обычные разбавители, носители или другие среды для лекарства.

Некоторые соединения, полученные 45 в соответствии с изобретением, обладают противовоспалительными, 7 3,4-Дибром

8 2-Фтор-4,5-дибром болеутоляющими свойствами, относятся к типу, характерному для нестероидных протнвовоспалитвльных агентов, таких как индометация, напроксен и кетопрофен. Поэтому они могут оказаться полезными при лечении болезненных воспалительных сопутствующих заболеваний, таких как ревматический артрит, остеоартрит и анкилозный спондилез. В этом случае они должны вводиться прежде всего через ротовую полость при ежедневной дозе 10-50 мг/кг. Противовоспалительные свойства могут быть продемонстрированы на крысах в стандарт. ных лабораторных испытаниях. Таким образом, можно показать, что 2-(2-фтор-4-бромбензил)-1,2-дигидро"1-оксофталазин-4-ил-уксусная кислота и 2-(3-хлор-4-бромбензил)-1, 2-дигидро-1-оксофталазин-4-ип-уксусная кислота способствуют значительному ингибированию вызванного карагеном отека.

3 3,4-Дихлор 40 139- i-Рг ОН

141

4 2-.-Фтор-4- 60 114 Et OH

-бром

1087075

3 5-Дихлор

100-101

Et0Ac

Et0H

146-147

i-Pr ОН

138