Гидразиды диарилгликолевых кислот, проявляющие противосудорожную активность

 

Гидразиды диарилгликолевых кислот общей формулы I -CONHNHj И где R о- ;НзО-, , , проявляющие противосудорожную активность . (П Изобретение относится к органической химии, а именно к гидразидам диарилгликопевых кислот, общей формулы I ПРОЯВЛЯЮ1Щ1М противосудорожную активность , что позволяет использовать их в медицине. Известны фенилгидразиды диметилили дрэтилгликолевых кислот формулы R -j@ -NH-NHCOCC ОН где R - CHj-, , проявляющие противосудорожную активность . 00Однако известные мета-, и параиодфенилгидразиды диметили диэтилгликолевых кислот являются довольно э :л токсичные соединения. Так, острая токсичность гидразида ди-(о-метоксифенил ) гликояевой кислоты ЛД - 730

925 А1

СО103 СОВЕТСКИХ

РЕСПУБЛИК

09) 01) 1

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АЗТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

|-cowes, н© он о — СН О- э

n - СН О-; и — CgHg-3

С-

1 в он

I где R — CH>-, CzH>-, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 3463179/23-04 (22) 05.07.82 . (46) 07.06.91, .Бюп. Ф 21 (71) Пермский государственный фармацевтический институт и Пермский государственный университет им. А.И.Горького (72) И.С.Бердинский, И.С.Андрейчиков, В.С.Запесов,. В О.Козьминых, К.В.Долбилкин, А.Н.Иасливец и А.II.Попова . (53) 547.298 .61(088 .8) (56) Авторское свидетельство СССР

Р 523085, ил. С 07 С 109/08, 1975.

Т.Curtius, J.Prakt, Chem, В.95, s.181, 1917.

Машковский И.Д. Лекарственные средства. ч.1, с.136, 1977.

Изобретение относится к органической химии, а именно к гидразидам диарилгликопевых кислот, общей формулы I проявпяюшнм противосудорожную актив ность что позволяет использовать их

У в медицине.

Известны фенилгидразиды диметилили диэтилгликолевых кислот формулы R

NH — NHC0C

R (51)5 С 07 С 241/04% А 61 К 31/15

2 (54) ПЩРАЗИДЫ ДИАРИЛГЛИКОЛЕВЫХ КИСЛОТ, ПРОЯВЛЯ01 1ИЕ ПРОТИВОСУДОРОЖНУIО

АКТИВНОСТЬ (57) Гидразиды диарилгликолевых кис- . лот общей формулы I где К =. о-СНБО-, n-СН О-, n-С Н вЂ”, проявляющие противосудорожную активность ° проявляющие противосудорожную ак- тивность.

Однако известные мета-. и параиодфенилгидразиды диметил- и диэтилгликолевых кислот являются довольно токсичные соединения. Так, острая токсичность гидразида ди-(о-метоксифенил) гликапевой кислоты ЛД

= 730 (712-747) мг/кг, а гидразидов ди-(п-метоксифенил) — и ди-(п-этилфенил)гликолевой.кислоты — более

3000 мг/кг (введение соединений в дозах более 3000 мг/кг внутрибрюшинно белым мышам нецелесообразно из-за механических повреждений брюшины), в то время как средние летальные дозы известных соединений-аналогов находятся в пределах 500 мг/кг.

1089925

Кроме того, условная фармакологическая широта (ЛД в/ЕЛ о) дня иод фенилгидразидов диалкилгликолевых кислот не превышает 5 уол. ед.

Ближайшим аналогом по структуре к данным соединениям является гидразид бензоловой кислоты формулы о с-сонннн, ЕУон полученный при взаимодействии метилового эфира бензиловой кислоты с гидразингидратом в этаноле.

Биологическая активность или какое-либо иное назначение данного соединения не известны. Известен также гексамидин (эталон сравнения по действию), применяющийся в качестве противосудорожного препарата, Цель изобретения - расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Указанная цель достйгается синтезом гидразидов диарилгликолевых кислот формулы I

20

30 с-соиннн

OH где К = оСН О и CH 0 > пС Н S которые проявляют противосудорожную активность .

Гидразиды диарилгликолевых кислот получают следующим образам. Из диэтилоксалата и гидразингндрата в спир-40 товой среде при охлаждении получают гидразид этилового эфира щавелевой кислоты, который при конденсации с пропилфенилкетоном дает этоксалилгидразон пропилфенилкетона (а) . Pe- 45 акцией бромистого арилмагния и соединения (а) получены диарилгликолоилгидразоны пропилфенилкетона (в), гидролизом которых в водном растворе серной кислоты с непрерывной отгон- кой пропилфенилкетоиа с водяным па50 ром получены данные соединения, гидразиды диарилгдиколевых кислот (о).

Соединения общей формулы I представляют собой бесцветные кристаллические вещества, растворимые в спирте, ацетоне, ДИФА, труднорастворимые в хлороформе, толуоле, не растворимые в воде, гексане.

Пример 1, Этоксалилгидразон пропилфенилкетона (а) .

K раствору .122 мл (0,9 г-м) диэтилового э4ира щавелевой кислоты в

70 ип этанола при -15 С и непрерывном перемешивании прикапывают раствор 70 мл (0,6 г-м) гидраэингидрата в 70 мл спирта,, После отфильтровывания дигидразида щавелевой кислоты к маточнику добавляют,80 мл (0,52 r-м) пропилфенилкетона. Отгоняют этанол и воду до температуры кипения. 90, а затем остатки в вакуо уме водоструйного насоса до 110 С.

Остаток кристаллизуется при охлаждении. Получено 111 r (80%) кристаллического продукта с т.пл. 94-96 С (из бензола).

Найдено, %: N 10,.59; С 64,12;.

Н 6,88.

С Нщ И Оэ.

Вычислено, %! N 10,68; С 64,16;

Н 6,92.

Пример 2. Ди-(о-метоксифенил) гликолоилгидразон пропилфенип-, кетона (4).

К раствору реактива Гриньяра, полученному из 12 г. (0,5 г-моль) магния и 93,5 r (0,5 г-моль) о-броманизола в эфире, при охлаждении и перемешивании прибавляют 26,2 г (О, 1 г-м) соединения (а) . Реакционную массу нагревают на водяной бане

1 ч.и разлагают насыщенным раствором хлорида аммония.. Осадок на границе водного и эфирного слоев отделяют, Кристаллизуют из этилацетач,а „Получают 25,6 г.(54%) кристаллического продукта с т.пл. - 141-143 С.

Найдено, %: М 6,57; С 72,12;

Н 6,40.

< yg>< gg Nz0 g

Вычислено, %: N 6,48; С 72,20.;

Н 6,53.

По аналогичной методике получают ди (и-метоксифенил) гликолоилгидразон и пропилфенилкетона (в) выход 57% . о Э 1 т.пл. 174-176 С (нз этилацетата).

Найдено, %: И 6,58; С 72,33;

Н 6,42.

С НябМт

Вычислено, %: N 6,48; С 72,20;

Н 6,53.

По аналогичной методике попуча ют ди-(и-этилфенил)гликолоилгидразон)пропилфенилкетона (в), выход 42%,.т.пл. 222-223 С (c разложением) (из этилацетата).

II р и м е р 3. ГМдразид ди(о-ме-" токсифенил) гликопевой кислоты (Cu) .

4,0 r (0,01 r-м) соединения (в) прибавляют к 600 мп 10Х-ного раство ра, серной кислоты и нагревают с непрерывным перемешиванием и отгонкой воды. Для почти полного растворения требуется 6-8 ч. Количество воды не дапжно быть меньше 400 мп, для .чего ее время от времени прибавляют.

Раствор охлаждают, фильтруют от непрореагнровавшего (6) и при охлаждении нейтрализуют 1,0_#_-ным раствором гидроксида натрия. Осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из водного этанола. Папучают 1,8 г. (60Ж) кристаллического продукта. с т.пл.

153-155 С. Найдено, 7: N 9,19; С 68,53;

Н 6,02.

С «6H18N204 °

Вычислено, Ж: N 9,27; С 63,57;:.

Н 6,00.

По аналогичной методике получают

: гидразид ди(п-метоксифенил)гликолеtf вой кислотьг (с), выход 621 т.пл.

169-171 (из этанапа) .

Найдено, : N 9,41; С 63,45;

Н 6,12.

С,6 Нщ п- 04.

Вьг ислено, Ж: N 9,27; С 63,57;

Н 6,00.

По аналогичной методике получают гидразид ди(п-этилфенил).гликолевой кислоты (с), выход 62Х.,Т.пп.

157-1580 (из этилацетата).

Найдено, Ж: N 9,12; С 72,36;

Н 7,35.

С 1к >< gz N 20g

Вычислено, 7: N 9,39; С 72,46

Н 7,43.

I с )

В ИК-спектре гидразидов диарил гликолевых кислот (с ) присутствуют несколько полос выше 3100 см, обусловпенные валентными колебаниями

0Н-групп, полоса при 1650-1670 см обусловленная колебаниями амидных карбунилов. б

89925 6

Данные соединения испытаны на противосудорожную активность на белых мьппах при внутрибрюшинном введении

5 по тесту максимального электрошока.

Изучена острая токсичность соединений на белых мышах при внутрибрюшинном введении. Экспериментальные данные были обработаны статистически по методу Литчфильда и Уилкоксона. при р = 0,05.

Папученные данные сравнивают с таковыми дпя гексамидина. Как видно из таблицы, все три представленные соединения уступают гексамидину по силе противосудорожного действия, но превосходят его по .времени наступления этого действия. Так соединение с в. дозе ЭД о проявляют пик действия

20 или наибольшую активность через 60мин, соединение с" через 15 мин, соединение c" через 120 мин, а пик действия гексамидина поступают через

240 мин. Скорость наступления дей25: ствия зависит от скорости всасыва: ния препаратов, следоватепьно данные .,соединения всасываются значительно быстрее гексамидина. Ценность лекар.ственного препарата определяется не

3р только .активностью, но и его безвред- .

:ностью. Представленные препараты мож.но считать практически. нетоксичными

:соединениями, согласно классификации токсичности химических веществ для лабораторных животных В,Саноцкого, 35 1970. Соединение с и с не вызыва(п ют гибели мышей в дозах до 3000 мг/кг, а соединение с в два раза менее

/1 токсично, чем гексамндин. Введение

4С препарата более 3000 мг/кг внутрибрюшинного не целесообразно из-за механических повреждений брюшины. !

Таким образом, данные соединения являются биологически активными и

45 могут найти применение в медицине, поскольку превосходят известный наиболее широко применяемый противосудорожный препарат гексамидин по скорости наступления действия и.явля,50;.ется менее токсичными.

10899 25

Лротивосудорояная активность и токсичность соединений

Тест максимального электроиока ЭЛэ мг/кг

Пик дей" ствия мнн

Острая токсич" ность ЛД мг/кг формула аци онал ьиое аэвание (С) СНБО О

С-CO@HNH

Снз0-® 0Н з (С") О с-coww, о он

ОСН, (c" "> c н;(Э,, с-иннин, С2на-(ОУ!

1 идраэид ди-(н-метоксифенил) гликолевой кислоты

560 . нет гибели

374-840 до 3000

Гидраэид ди(о-метоксифенил) гликолевой кислоты 15

173

148-199

730

Гидраэид ди(п-этилфенил) глнкаяевой кислоты 1.20

270 нет гибели

186" 391 до 3000

0 О (И, С,Н, 240

79-108

Гексамидин

?88-401

Корректор М. Самборская

Техред Л.Олийнык

Редактор М.Ленина

Заказ 2563 Тираж 267 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент ", г.Ужгород, ул. Гагарина, 101

Гидразиды диарилгликолевых кислот, проявляющие противосудорожную активность Гидразиды диарилгликолевых кислот, проявляющие противосудорожную активность Гидразиды диарилгликолевых кислот, проявляющие противосудорожную активность Гидразиды диарилгликолевых кислот, проявляющие противосудорожную активность 

 

Похожие патенты:
Наверх