Гидразиды диарилгликолевых кислот, проявляющие противосудорожную активность
Гидразиды диарилгликолевых кислот общей формулы I -CONHNHj И где R о- ;НзО-, , , проявляющие противосудорожную активность . (П Изобретение относится к органической химии, а именно к гидразидам диарилгликопевых кислот, общей формулы I ПРОЯВЛЯЮ1Щ1М противосудорожную активность , что позволяет использовать их в медицине. Известны фенилгидразиды диметилили дрэтилгликолевых кислот формулы R -j@ -NH-NHCOCC ОН где R - CHj-, , проявляющие противосудорожную активность . 00Однако известные мета-, и параиодфенилгидразиды диметили диэтилгликолевых кислот являются довольно э :л токсичные соединения. Так, острая токсичность гидразида ди-(о-метоксифенил ) гликояевой кислоты ЛД - 730
925 А1
СО103 СОВЕТСКИХ
РЕСПУБЛИК
09) 01) 1
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К АЗТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ
|-cowes, н© он о — СН О- э
n - СН О-; и — CgHg-3
С- 1 в он I где R — CH>-, CzH>-, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ ПРИ ГКНТ СССР (21) 3463179/23-04 (22) 05.07.82 . (46) 07.06.91, .Бюп. Ф 21 (71) Пермский государственный фармацевтический институт и Пермский государственный университет им. А.И.Горького (72) И.С.Бердинский, И.С.Андрейчиков, В.С.Запесов,. В О.Козьминых, К.В.Долбилкин, А.Н.Иасливец и А.II.Попова . (53) 547.298 .61(088 .8) (56) Авторское свидетельство СССР Р 523085, ил. С 07 С 109/08, 1975. Т.Curtius, J.Prakt, Chem, В.95, s.181, 1917. Машковский И.Д. Лекарственные средства. ч.1, с.136, 1977. Изобретение относится к органической химии, а именно к гидразидам диарилгликопевых кислот, общей формулы I проявпяюшнм противосудорожную актив ность что позволяет использовать их У в медицине. Известны фенилгидразиды диметилили диэтилгликолевых кислот формулы R NH — NHC0C R (51)5 С 07 С 241/04% А 61 К 31/15 2 (54) ПЩРАЗИДЫ ДИАРИЛГЛИКОЛЕВЫХ КИСЛОТ, ПРОЯВЛЯ01 1ИЕ ПРОТИВОСУДОРОЖНУIО АКТИВНОСТЬ (57) Гидразиды диарилгликолевых кис- . лот общей формулы I где К =. о-СНБО-, n-СН О-, n-С Н вЂ”, проявляющие противосудорожную активность ° проявляющие противосудорожную ак- тивность. Однако известные мета-. и параиодфенилгидразиды диметил- и диэтилгликолевых кислот являются довольно токсичные соединения. Так, острая токсичность гидразида ди-(о-метоксифенил) гликапевой кислоты ЛД = 730 (712-747) мг/кг, а гидразидов ди-(п-метоксифенил) — и ди-(п-этилфенил)гликолевой.кислоты — более 3000 мг/кг (введение соединений в дозах более 3000 мг/кг внутрибрюшинно белым мышам нецелесообразно из-за механических повреждений брюшины), в то время как средние летальные дозы известных соединений-аналогов находятся в пределах 500 мг/кг. 1089925 Кроме того, условная фармакологическая широта (ЛД в/ЕЛ о) дня иод фенилгидразидов диалкилгликолевых кислот не превышает 5 уол. ед. Ближайшим аналогом по структуре к данным соединениям является гидразид бензоловой кислоты формулы о с-сонннн, ЕУон полученный при взаимодействии метилового эфира бензиловой кислоты с гидразингидратом в этаноле. Биологическая активность или какое-либо иное назначение данного соединения не известны. Известен также гексамидин (эталон сравнения по действию), применяющийся в качестве противосудорожного препарата, Цель изобретения - расширение арсенала средств воздействия на живой организм. Указанная цель достйгается синтезом гидразидов диарилгликолевых кислот формулы I 20 30 с-соиннн OH где К = оСН О и CH 0 > пС Н S которые проявляют противосудорожную активность . Гидразиды диарилгликолевых кислот получают следующим образам. Из диэтилоксалата и гидразингндрата в спир-40 товой среде при охлаждении получают гидразид этилового эфира щавелевой кислоты, который при конденсации с пропилфенилкетоном дает этоксалилгидразон пропилфенилкетона (а) . Pe- 45 акцией бромистого арилмагния и соединения (а) получены диарилгликолоилгидразоны пропилфенилкетона (в), гидролизом которых в водном растворе серной кислоты с непрерывной отгон- кой пропилфенилкетоиа с водяным па50 ром получены данные соединения, гидразиды диарилгдиколевых кислот (о). Соединения общей формулы I представляют собой бесцветные кристаллические вещества, растворимые в спирте, ацетоне, ДИФА, труднорастворимые в хлороформе, толуоле, не растворимые в воде, гексане. Пример 1, Этоксалилгидразон пропилфенилкетона (а) . K раствору .122 мл (0,9 г-м) диэтилового э4ира щавелевой кислоты в 70 ип этанола при -15 С и непрерывном перемешивании прикапывают раствор 70 мл (0,6 г-м) гидраэингидрата в 70 мл спирта,, После отфильтровывания дигидразида щавелевой кислоты к маточнику добавляют,80 мл (0,52 r-м) пропилфенилкетона. Отгоняют этанол и воду до температуры кипения. 90, а затем остатки в вакуо уме водоструйного насоса до 110 С. Остаток кристаллизуется при охлаждении. Получено 111 r (80%) кристаллического продукта с т.пл. 94-96 С (из бензола). Найдено, %: N 10,.59; С 64,12;. Н 6,88. С Нщ И Оэ. Вычислено, %! N 10,68; С 64,16; Н 6,92. Пример 2. Ди-(о-метоксифенил) гликолоилгидразон пропилфенип-, кетона (4). К раствору реактива Гриньяра, полученному из 12 г. (0,5 г-моль) магния и 93,5 r (0,5 г-моль) о-броманизола в эфире, при охлаждении и перемешивании прибавляют 26,2 г (О, 1 г-м) соединения (а) . Реакционную массу нагревают на водяной бане 1 ч.и разлагают насыщенным раствором хлорида аммония.. Осадок на границе водного и эфирного слоев отделяют, Кристаллизуют из этилацетач,а „Получают 25,6 г.(54%) кристаллического продукта с т.пл. - 141-143 С. Найдено, %: М 6,57; С 72,12; Н 6,40. < yg>< gg Nz0 g Вычислено, %: N 6,48; С 72,20.; Н 6,53. По аналогичной методике получают ди (и-метоксифенил) гликолоилгидразон и пропилфенилкетона (в) выход 57% . о Э 1 т.пл. 174-176 С (нз этилацетата). Найдено, %: И 6,58; С 72,33; Н 6,42. С НябМт Вычислено, %: N 6,48; С 72,20; Н 6,53. По аналогичной методике попуча ют ди-(и-этилфенил)гликолоилгидразон)пропилфенилкетона (в), выход 42%,.т.пл. 222-223 С (c разложением) (из этилацетата). II р и м е р 3. ГМдразид ди(о-ме-" токсифенил) гликопевой кислоты (Cu) . 4,0 r (0,01 r-м) соединения (в) прибавляют к 600 мп 10Х-ного раство ра, серной кислоты и нагревают с непрерывным перемешиванием и отгонкой воды. Для почти полного растворения требуется 6-8 ч. Количество воды не дапжно быть меньше 400 мп, для .чего ее время от времени прибавляют. Раствор охлаждают, фильтруют от непрореагнровавшего (6) и при охлаждении нейтрализуют 1,0_#_-ным раствором гидроксида натрия. Осадок отфильтровывают, перекристаллизовывают из водного этанола. Папучают 1,8 г. (60Ж) кристаллического продукта. с т.пл. 153-155 С. Найдено, 7: N 9,19; С 68,53; Н 6,02. С «6H18N204 ° Вычислено, Ж: N 9,27; С 63,57;:. Н 6,00. По аналогичной методике получают : гидразид ди(п-метоксифенил)гликолеtf вой кислотьг (с), выход 621 т.пл. 169-171 (из этанапа) . Найдено, : N 9,41; С 63,45; Н 6,12. С,6 Нщ п- 04. Вьг ислено, Ж: N 9,27; С 63,57; Н 6,00. По аналогичной методике получают гидразид ди(п-этилфенил).гликолевой кислоты (с), выход 62Х.,Т.пп. 157-1580 (из этилацетата). Найдено, Ж: N 9,12; С 72,36; Н 7,35. С 1к >< gz N 20g Вычислено, 7: N 9,39; С 72,46 Н 7,43. I с ) В ИК-спектре гидразидов диарил гликолевых кислот (с ) присутствуют несколько полос выше 3100 см, обусловпенные валентными колебаниями 0Н-групп, полоса при 1650-1670 см обусловленная колебаниями амидных карбунилов. б 89925 6 Данные соединения испытаны на противосудорожную активность на белых мьппах при внутрибрюшинном введении 5 по тесту максимального электрошока. Изучена острая токсичность соединений на белых мышах при внутрибрюшинном введении. Экспериментальные данные были обработаны статистически по методу Литчфильда и Уилкоксона. при р = 0,05. Папученные данные сравнивают с таковыми дпя гексамидина. Как видно из таблицы, все три представленные соединения уступают гексамидину по силе противосудорожного действия, но превосходят его по .времени наступления этого действия. Так соединение с в. дозе ЭД о проявляют пик действия 20 или наибольшую активность через 60мин, соединение с" через 15 мин, соединение c" через 120 мин, а пик действия гексамидина поступают через 240 мин. Скорость наступления дей25: ствия зависит от скорости всасыва: ния препаратов, следоватепьно данные .,соединения всасываются значительно быстрее гексамидина. Ценность лекар.ственного препарата определяется не 3р только .активностью, но и его безвред- . :ностью. Представленные препараты мож.но считать практически. нетоксичными :соединениями, согласно классификации токсичности химических веществ для лабораторных животных В,Саноцкого, 35 1970. Соединение с и с не вызыва(п ют гибели мышей в дозах до 3000 мг/кг, а соединение с в два раза менее /1 токсично, чем гексамндин. Введение 4С препарата более 3000 мг/кг внутрибрюшинного не целесообразно из-за механических повреждений брюшины. ! Таким образом, данные соединения являются биологически активными и 45 могут найти применение в медицине, поскольку превосходят известный наиболее широко применяемый противосудорожный препарат гексамидин по скорости наступления действия и.явля,50;.ется менее токсичными. 10899 25 Лротивосудорояная активность и токсичность соединений Тест максимального электроиока ЭЛэ мг/кг Пик дей" ствия мнн Острая токсич" ность ЛД мг/кг формула аци онал ьиое аэвание (С) СНБО О С-CO@HNH Снз0-® 0Н з (С") О с-coww, о он ОСН, (c" "> c н;(Э,, с-иннин, С2на-(ОУ! 1 идраэид ди-(н-метоксифенил) гликолевой кислоты 560 . нет гибели 374-840 до 3000 Гидраэид ди(о-метоксифенил) гликолевой кислоты 15 173 148-199 730 Гидраэид ди(п-этилфенил) глнкаяевой кислоты 1.20 270 нет гибели 186" 391 до 3000 0 О (И, С,Н, 240 79-108 Гексамидин ?88-401 Корректор М. Самборская Техред Л.Олийнык Редактор М.Ленина Заказ 2563 Тираж 267 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент ", г.Ужгород, ул. Гагарина, 101