Способ получения рацемического 8-изоэстрадиола

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАЦЕМИЧЕСКОГО 8-ИЗОЭСТРАДИОЛА из производиого ряда эстрана, включающий каталитическое восстановление системы сопряженных двойных связей, отличающийся тем, что, с целью повыщения выхода целевого продукта, в качестве производного ряда эстрана используют З-окси-1,3,5llO ), 8,14-эстрапентаен-17-он, I7-кетогруппу которого восстанавливают алюмогидридом лития в тетрагидрофуранё с последующим ацетилированием уксусным ангидридом в пиридине с образованием 3,17-диацетата 1,3,5

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

ОР,И ЛВ7

РЕСПУБЛИН ае OI) ЗШ С 07 J 1/00 5 А 61 К 31/56ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОЬРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТий

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ABTOPCHOMY СВИДЕТЕЛЬСТВУ (2!) 3543929/23-04 (22) 17.01..83 (46) !5.05.84. Бюл. Р 18 (72) А.Г.Шавва, Е.Б.Бурова, И.И.Елисеев, В.В.Корхов и Г.В.Никитина (71) ЛГУ им. А.А.Жданова и Институт акушерства и гинекологии АМН СССР (53) 547.689.6.07(088.8) (56) 1. С.Rufor, Е. Schroder>

Н.Gibain. Totalsynthese von natl!rliсЬев Ostradiolmethy13ther — "L;Ann.

chem." 1967, 701, 206, 216 (прототип) (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАЦЕМИЧЕСКОГО 8-ИЗОЭСТРАДИОЛА из производного ряда эстрана, включающий каталитическое восстановление системы сопряженных двойных связей, о т л и ч а ю— шийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, в качестве производного ряда эстрана используют З-окси-1,3,5 (1О ), 8,! 4-эст-рапентаен-l7-он, 17-кетогруппу которого восстанавливают алюмогидридом лития в тетрагидрофуране с последующим ацетилированием уксусным ангидридом в пиридине с образованием 3,17-диацетата 1,3,5(10 ), 8,14-эстрапентаен-3,17 Р -диола, гидрированием системы сопряженных двойных связей полученного промежуточного продукта водородом в бензоле в присутствии ни- келя Ренея при 50-70 С и давлений

80-100 атм до поглощения 20-30-ти

Ф кратного избытка водорода по сравне ; Я нию с теоретически рассчитанным и . удалением ацетильных групп щелочным гидролизом.

1092158 батывают при высокой температуре гидрохлоридом пиридина. Целевое соединение выделяют после хроматографии на колонне, общий выход 36,5i (1 1.

Однако данный способ получения характеризуется недостаточно высоким выходом целевого стероида и необходимостью применения хроматографии для его очистки, что неудобно при клиномасштабном синтезе.

0Н

ОН

H rQ (Т) l,3,5110 3,8,14-эстрапентаен-3, 17(3 — диола, гидрированием системы сопряженных двойных связей полученного промежуточного продукта водородом в бензоле в присутствии никеля Ренея при

50-70 С и давлении 80-100 атм до поглощения 20-30-ти кратного избытка водорода по сравнению с теоретически рассчитанным и удалением ацетильных групп щелочным гидролизом.

Целью изобретения является повышение выхода рацемического 8"изоэстрадиола.

Поставленная цель достигается тем

I что согласно способу получения рацемического 8-изоэстрадиола, в качестве производного ряда эстрана исполь зуют 3-окси-l 3 51,10) 8 14-эстрапен1 Э .Э 1

30 таен-17-он 17-кетогруппу которого восстанавливают алюмогидридом лития в тетрагидрофуране, продукт реакции ацетилируют уксусным ангидридом в пи- Выход целевого продукта составридине с образованием 3,17-диацетата ляет 46%.

О ососн

ОСОСН>

ОН

55

Изобретение относится к синтезу биологически активных стероидов, конкретно к получению рацемического

8-иэоэстрадиола (11 обладающего эстрогенной активностью.

Известен способ рацемического получения 8-изоэстрадиола путем гидрирования 3-меток си- l, 3, 5 (l 0 l, 8, 1 4-эстрапентаен-171Ъ-ол (II) водородом в присутствии РД/СаСО при комнат10 э ной температуре продукт реакции обра СЫ (I II) (V)

Пример. K раствору 10 г 3-окси-1,3,5(10,8,14-эстрапентаен-17- .

-она (IV) (здесь и далее все соединения рацемические ) в 350 мл тетра. гидрофурана добавляют при перемешивании 80 мл 1N раствора алюмогидри. да лития в тетрагидрофуране, реакционную смесь кипятят в течение 2 ч.

После обычной обработки продукт восстановления растворяют в 400 мл пиридина, добавляют 250 мл уксусного ангидрида и оставляют на сутки. После обычной обработки диацетат 1,3,5(101, 8,14-эстрапентаен-3,17б-ола кристаллизуют из метилового спирта. Получают 10,2 r соединения (V) с т.пл.

120-121,5 С, выход 772.

50 r стероида (V) растворяют в

1 л бензола, добавляют 15 г никеля

Н,g(0 (v0 „()

Ренея, гидрирование проводят при

50-70 С и давлении 80-100 атм. Рео акцию прекращают, когда поглощается

150-200 атм водорода. Катализатор отфильтровывают, растворитель удаляют в вакууме, остаток кристаллизуют из метанола. Получают 34-35 г стероида (VI) с т.пл, 158-161 С, выход 67,2-69,2%.

Спектр ПИР, d, м.д.: 0,86(ЗН,с,СН при С-13), 1,98 и 2,18 (по ЗН,с, ацетильные группы при С-17 и С-3) 2,52,9 (м, протоны при С-6 и С-9)4,63 (1Н, т,протон при С-17), 7,09(1 Н,д, У =9 Гц-протон при С-l 1.

Гидролиз диацетата (VI) в обычных условиях в смеси бензол-метанол под действием едкого натра после обычной обработки и кристаллизации

1092158

Эффективные дозы, мг/кг

Соединение

0,00092 2,5 !О l,6.10

0,0029 Ь - 10 3,6 10

Эстрадиол

8-Изоэстрадиол способ его получения позволяет достичь более высокого выхода, чем по известному способу.

Составитель Т.Гусарова

Техред В.Далекорей Корректор А.Пилипенко.

Редактор В.Ковтун

Заказ 3201/15 Тираж 381 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ИПП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Таким образом, 8-изоэстрадиол имеет значительное преимущество перед широко используемым в медицине эстрадиолом, при этом предлагаемый еД<о

) вт )ду

21< у

0,00047

OilO)