Способ получения производных тиоформамида

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВО НЫХ ТИОФОРМАМИДА общей формулы 1 -х- Het где R - водород или С -С алкил, tlet - 3-пиридил, 4-пирйдш1, пир зинил, пнразинил или хино X - сера или кислород, У - сера, кислород-, валентная связь или метилен; ЕНИЯ .. или Het - 2-пиридил X - сера или кислород; У - сера, кислород или метилен; или Het - 2-пиридил, X - кислород; У валентная связь, от л и ч а ю щ и и с я тем, что сложный дитиоэфир формулы II , . --sr- NHei где Het, X и у имеют указанные значения; R - С -С -алкил, бензил или карбоксимётил, подвергают взаимодействию с избытком амина формулы III : К-БНг где R - имеет указанные значения, в органическом растворителе при 20-40°С.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОЕ (11) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИИ (22) 10.04.81 (31) 8018035 (32) 18.08.80 (33) Франция (46) 15.05.84. Бюл. Р 18 (72) Жан-Клод Алуп, Жан Бушодой, Даниель Фарж и Клод Жам (Франция) (71) Рон-Пуленк Санте (Франция) (53) 547.738.07(088.8) (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НРОИЗВОДНЫХ ТИОФОРИАМИДА общей формулы 1

У МНЕ

Х Het где R — водород или С„-С -алкил, Het - 3-пиридил, 4-пиридил, пиридазинил, пиразинил или хинолил;

Х вЂ” сера или кислород;

У вЂ” сера, кислород; валентная связь или метилен

36И) С. 07 Р 411/04, 405/04, 409/04//

А 61 К 31/395 или Het - 2-,пиридил;

Х вЂ” сера или кислород, У вЂ” сера, кислород или метилен," или Het — 2-пиридил;

Х вЂ” кисйород;

У вЂ” валентная связь, отличающийся тем, что сложный дитиоэфир формулы J.I у c(5К., где Het, х и у имеют указанные значения;

Я вЂ” С 1-С+-алкил, бе из ил или карбоксиметил, Я подвергают взаимодействию с избытком амина формулы ITI где R — имеет указанные значения, в органическом растворителе при

20-40 С.

1 1093

Изобретение относится к способу получения новых производных тиоформамида общей формулы f

" (" С Ян К

40 где Het, L и У имеют указанные значения;

R — С -С -алкил бензил

1 1 4

S или карбоксиметил, подвергают взаимодействию с избытком амина формулы

К вЂ” БН где R - имеет указанные значения, в органическом растворителе при 20-40С.

Предпочтительно в качестве органического растворителя испольэовать этанол или простой этиловый эфир, или их смесь.

Пример 1. В раствор 14,3 r

2(3-пиридил)-2-тетрагидротиофенкарбогде К - водород или C< Cg GJIKBJI 3

Het — 3-пиридил, 4-йиридил, пиридазинил, пиразинил или 10 хинолил

Х вЂ” сера или кислород;

У вЂ” сера, кислород,. валентная связь или метилен; или Het — 2-пиридил, 15

Х вЂ” сера или кислород;

У вЂ” сера, кислород или метилен или Het - 2-IIHpHam

Х вЂ” кислород, У вЂ” валентная связь, которые проявляют биологическую активность, в частности, противоязвенную и противогипертоническую, и могут найти применение в медицине.

Известно получение производных 25 тиоформамида взаимодействием соответствующего амина, предпочтительно взятого в избытке с дитиоэфиром в среде органического растворителя, например метанола, при различных температурах, 30 которые зависят от исходных продуктов.

Цель изобретения - разработка способа получения новых производных тиоформамида, обладающих ценными свойствами.

Поставленная цель достигается способом получения производных тиоформамида общей формулы 1., заключающийся в том, что сложный дитиоэфир

248 2 титиоатметила в 50 см5 этанола, поддерживаемый при 20 С, по каплям в течение 5 мин вводят 11 см ЗЗЖ-ного раствора (вес/объем) метиламина в этаноле. Затем раствор перемешивают в течение 5 ч .при той же температуре, после чего охлаждают до 0 С. Образо-. вавшиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают в 8 см .этанола, а затем дважды в 20 см изопропилового эфира, после чего высушивают при повиженкой давлении (20 мм рт.ст

2,7 кПа) при 20©С. Полученный таким образом продукт (7,2 r) растворяют в 35 см кипящего этанола; полученный раствор соединяют с 0,4 г растительной сажи,.фильтруют на тепле, после чего охлаждают в течение 1 ч при 5 С. о

Образовавшиеся. кристаллы отделяют фильтрацией, промывают в 5 см 3 этанола, а затем дважды в 14 см изопропилового эфира, после чего сушат при пониженном давлении (1 мм рт.ст., 0,13 кПа) при 40 С. Таким образом получают 5,8 N-метил-2-(3-пиридил)-2-тетрагидротиофенкарботиоамида, плавящегося при 133оС .

2-(3-Пиридил)-2-тетрагидротиофенкарбодитиоатметила может быть получен следующим образом.

К 170 см3 раствора 1,6М п-бутиллития в гексане, содержащегося в атмосфео ре аргона и охлажденного до -50 С, добавляют по каплям в течение 15 мин

125 см3 смеси безводных гексаметилфосфортриамида и тетрагидрофурана (47-53 объем). Затем в течение 10 мин и при -60 С добавляют раствор 30 г.

2-(3-пиридил)-тетрагидротиофена в

125 см смеси безводных гексаметилфос-форотриамида и тетрагидрофурана (47-53 объем). После 15 мин перемешивания при -65 C вводят в течение

15 мин 20,7 г сероуглерода в растворе в 16,5 см смеси безводных гексамеЪ тилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47-53 объем). После перемешивания в о течение 5 мин при -65 С добавляют в течение 15 мин при -65 С, 38,6 г метилиодида, взятого в растворе в 125 см3 смеси безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47-53 объем).

Реакционную смесь затем перемешивают в течение 45 мин при этой же температуре, а затем еще в течение 1 ч при постепенном повышении температуры до 0 С. После присоединения 1000 см дистиллированной воды реакционную смесь экстрагируют дважды в 950 см

3 1093 этилацетата. Органические экстракты объединяют и трижды промывают в

3000 см дистиллированной воды. После сушки на безводном сульфате натрия, фильтрации и концентрирования досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 60 С получают масло коричневого цвета (56,9 г),. которое подвергают хроматографическому анализу на 550 г. нейтрального геля двуокиси 10 кремния, помещенного в колонку диаметром 5,4 см 18 л смеси циклогексан -этилацетат (95-5 объем) производят вымывание, собирая при этом фракции (1000 смЗ Фракции 8-18 объе- 15 диняют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт,ст., 2,7 кПа) при 70 С. Таким образом о получают 19,6 г 2-(3-пиридил)-2-тетрагидротиофенкарбодитиоатметила в виде прозрачного масла оранжевого цвета.

R8 0,50, хроматография осуществляется на тонком слое геля двуокиси кремния; растворитель; циклогексан— этилацетат, взятые в количестве 50 на 50 по объему.

2-(3-Пиридил)-тетрагидротиофен может быть получен следующим образом.

59 r сульфида 3-пиридилметила и

3-хлорпропила в растворе в 75 см безводного тетрагидрофурана по каплям прибавляют в течение 15 мин при температуре, поддерживаемой на значении выше 32 С;к раствору 50,8 г трет-бути-З5 лата калия в смеси 77 см 3 безводного гексаметиифосфоротриамида и 410 см> безводного тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 1 ч при ?О С, о реакционную смесь соединяют со. смесью40

750 см дистиллированной водой и 420 см простого этилового эфира. После декантации водную фазу снова экстрагируют

200 см простого этилового эфира. Эфир-: содержащие фазы объединяют и трижды 45 промывают в 2100 см дистиллированной воды, высушивают на безводном сульфате магния, фильтруют и концентрируют . досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 45 С.

Таким образом получают 30 г 2-(3-пиридил)-тетрагидротиофена в виде масла коричневого цвета.

Rf0,36; хроматографию осуществляют на тонком слое геля двуокиси кремния; растворитель: этилацетатциклогексан (50 на 50 ио объему).

248 4

Сульфид 3-пиридилметила и 3-хлорпропила может быть получен следующим образом.

К раствору, охлажденному до 12 С,.

100 r монохлоргидрата 2-(3-пиридилметил) -изотиомочевины в 250;смз дистиллированной воды добавляют в течение

10 мин при повьппении температуры до 14 С 50 см водного 10 н. едкого о 3 натрия. После нагревания в течение

30 мин при 100 С и последующего охо лаждения до 12 С по каплям вводят в течение 10 мин 60 см водного 10 н. раствора едкого натрия. Затем при перемешивании вводят 82 г 1-бром"

-3-хлорпропана и продолжают перемешивание в течение 20 ч при 20 С;

Реакционную смесь трижды экстрагируют 430 см метиленхлорида; ОрганиЭ ческие экстракты собирают и промывают

250 см дистиллированной воды, после

Ъ чего сушат на безводном сульфате магния. После фильтрации полученный раствор выливают на 100 r геля нейтральной двуокиси кремния, содержащегося в колонке, имеющей диаметр 3 см, затем колонку промывают 2300 см метиленхлориЭ да. Первую фракцию (700 см ) удаляют, вторую фракцию (1600 см ) собирают и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при

35 С. Таким образом получают 59 г сульфида 3-пиридилметила и 3-хлор пропила в виде масла желтого цвета.

R =0,33; хроматографию осуществляют на тонком слое геля двуокиси кремния, растворитель: этилацетат«циклогексан (50 на 50 по обьему) .

11онохлоргидрат 2-(3-пиридилметил).-изотиомочевины может быть получен следующим образом.

I-.

К 55 г тиомочевины в виде суспензии в 310 см кипящего этанола прибавЭ ляют по каплям в течение 15 мин 100 г

3-хлорметилпиридинхлоргидрата в растворе в 310 смз этанола при 60 С. Реакционную смесь перемешивают в течение

1 ч 45 мин при кипении, после чего охлаждают до 30 С. После декантации поверхнастный слой удаляют. Оставшийся твердый клейкий продукт соединяют с

400 см этанола, перемешивают в тече9 ние 63 ч при 20 C. Образовавшиеся крис" таллы отделяют фильтрацией, дважды промывают в 60 см этанола и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст. о

° 7

2,7 кПа) при20 С. Таким образом получают 100 r монохлоргидрата 2-(3-лириS 10932 дилметил)-изотиомочевины, плавящейся при 220 С, Пример 2. К раствору 16 г

2(4-пиридил)-2-тетрагидротиофенкарбодитиоатиетила в 35 см этанола,поддерживаемого при 20 С, по каплям в течение 15 мин добавляют l2 смэраствора

337-ного (вес/объем) метиламина в этаноле, Затем раствор перемешивают IO

0 в течение 1 ч при 20 С, после чего раствор охлаждают до 0 С.. Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием, дважды промывают их в 30 смэ этанола и сушат при пониженном давлении 15 (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при, 20 С

Таким образом получают 11 г неочищенного кристаллизованного соединения 1 которое растворяют в 100. смэкипящего этанола," полученный раствор соединяют 20 с 0,3 r растительной сажи, отфильтровывают на тепле, после чего снова охлаждают, в течение 1 ч при 0 С. о

Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием, дважды промывают в 25

20 смэ этанола и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при

20 С.Òàêèì образом, полученное соединение (9 r) подвергают хроматографии на 20 r геля нейтральной двуокиси 3б кремния, находящейся в колонке диаметром 1,7- см 1000 см метиленхлорида, а затем 250 смЭ смеси метиленхлорид этанол (90-10 объемн.) производят вымывание, собирая при этом фракции (250 смэ). Фракции 1-5 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт. ст.; 2,7 кПа) при 50 C. Таким образом полученное соединение (8 r) растворяют в 95 см

Э кипящего этанола, полученный раствор соединяют с 0,4 г растительной сажи, о фильтровывают на тепле, а затем охлаждают в течение 15 ч при 5оС.

Полученные кристаллы отделяют фильтрацией, затем промывают дважды в 14 см : э "а-нола и высушивают при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 КПа) при 20 С,Полученное соединение (6,9 r) растворяют в 75 см кипящего ацетоЭ нитрила и раствор, соединенный с

0,2 г растительной сажи, фильтруют на тепле, затем охлаждают в течение

1 ч до 0 С. Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают в 7 смз ацетонитрила и сушат при пониженном давлении (1 мм рт.ст.,"

О, 13 кПа) при 60 С. Таким образом получают 5,9 r И-метил-2-(4-пиридил)48

-2-тетрагидротиофенкарботиомида, плавящегося при 175 С.

2-(4-Пиридил)-2-тетрагидротиофенкарбодитиоатметил может быть получен следу1ощим образом.

К 265 см 1,6М-ного раствора п-буз, тиллития в гексане, содержащегося в атмосфере азота при -(-60 С), прибавляют по каплям в течение 15 мин

192 см смеси безводных гексаметилфосэ форотриамида и тетрагидрофурана (47-53 объемн. ) . Затем в течение 20 мин прибавляют раствор 46,7 r 2-(4-лиридил)-тетрагидротиофена в 192 смэ смеси безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47-53 объем) .

После 20 мин перемешивания при той же температуре к раствору прибавляют в течение 20 мин раствор 32 г сероуглерода в 192 смэсмеси безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47-53 объемн .). После

5 мин перемешивания при той же температуре в течение 15 мин к раствору прибавляют раствор 60,5 r метилиодида в 192 см смеси безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47-53 объемн.). Реакционную смесь затем перемешивают в течение 45 мин при †60, после чего в течение 25 мин постепенно повышают температуру до 5 С. Затем реакционную смесь вливают в смесь, составленную из 1500 смЭ дистиллированной воды и 900 смэ этилацетата. После декантации водный раствор экстрагируют 500 смэ этилацетата. Органические фазы соединяют и трижды промывают

450 смэ дистиллированной воды, а затем дважды 250 смЗ водного 2 н. раствора соляной кислоты. Органические экстракты удаляют, водные экстракты дважды промывают 300 см этилацетата, а

1 затем нейтрализуют при рН 8 путем введения бикарбоната натрия с помощью

600 смээтилацетата осуществляют

3-кратное экстрагирование,. Полученные новые органические экстракты объединяют и промывают 3 раза в 600 смЗ дистиллированной воды, высушивают на безводном сульфате натрия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 50 С. Полученное соединение (58 г) подвергают хроматографическому анализу иа 450 r геля нейтральной двуокиси кремния, помещенной в колонке диаметром 5 см, в дальнейшем эту колонку промывают 1500 см смеси циклогексанэтил3

1093248

/ ацетат (95-5 объем), затем 400 см3 смеси циклогексанэтилацетат (90-10 объемн.) и 2000 смэ смеси циклогексан-этилацетат (85-15 объемн.) и 2500 см смеси циклогексан-этилаце5 тат (80-20 объемн.), собирая фракции (500 см ). Фракции 10-12 объединяют и концентрируют насухо (20 мм рт.ст.;

2,7 кПа) при 50 С, полученное частично кристаллизованное соединение(10 г) фильтруют, дважды промывают 30 см изоз пропилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 20 С. Таким образом получают первую партию (6 г) соединения. Фракции 13-20 объединяют, концентрируют насухо при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа). Вторую полученную партию (34 г}. объединяют с первой партией в 6 г и растворяют в

180 смэ кипящего изопропилового эфира; раствор соединяют с 0,4 г раститель-. ной сажи, фильтруют на тепле, после чего охлаждают в течение 1 ч до 0 С.

Образовавшиеся кристаллы отделяют пу-25 тем фильтрации, дважды промывают в

52 смз изопропилового эфира и сушат при пониженном давлении (1 мм рт.ст.;

0 13 кПа) при 35 С. Таким образом получено 28,3 r 2-(4-пиридил)-2-тетрагидротиофенкарбодитиоатметила, плавящегося при 64 С..

2-(4- Пиридил)-тетрагидротиофен может быть получен следующим образом.

Раствор 81 г сульфида, 4-пиридилметил и 3-хлорпропила в 100 см безводного тетрагидрофурана по каплям в течение 20 мин, поддерживая температуру выше 33 С,, вводят в раствор 69,5 г трет-бутилата калия, находящегося в

40 растворе в смеси 108 см безводного гексаметилфосфоротриамида и 560 смЗ безводного тетрагидрофурана. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч 30 мин при 20 С затем влиь

Я вают в смесь 1000 см дистиллированной воды и 600 см простого этилового эфира. После декантации водную фазу дважды экстрагируют 400 см3 простого этилового эфира. Эфирсодержащие

50 экстракты объединяют, трехкратно промывают 3000 см дистиллированной воды, высушивают на безводном сульфате натрия, фильтруют и концентрируют насухо при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 40 С. Та- >5 ким образом получено 46,7 r 2-(4-пиридил)-тетрагидротиофена, имеющего вид масла коричневого цвета.

8

Rf=0,35; хроматографию осуществляют на тонком слое геля двуокиси кремния; растворитель:циклогексанэтилацетат (50-50 по объему).

Сульфид 4-пиридилметила и

3-хлорпропила может быть получен следующим образом.

К раствору 1 16,5 г дихлоргидрата 2-(4-пирицилметил)-изотиомочевины в 240 смз дистиллированной воды добавляют по каплям в течение 15 мин, поддерживая температуру выше 14 С, 97 смз водного 10 н-ного раствора едкого натрия. После нагревания в течение 20 мин при 83 С и последую-, о щего охлаждения до 12 С, вводят при ! .перемешивании 60 см водного 10 н-ного раствора едКого натрия, а затем

81,5 г 1-бром-З-хлорпропана, после чего продолжают перемешивание в течение 15 ч при-20 С. Полученную реакционную смесь трехкратно экстрагируют 430 смЗ метиленхлорида, органические экстракты объединяют, промывают в 250 см дистиллированной

;воды и сушат на безводном сульфате

I натрия. После фильтрации полученный раствор выливают на 125 г геля нейтральной двуокиси кремния, находящегося в колонке диаметром 3,2 см, затем колонку промывают 1600 см метиленхлорида. Первую фракцию (400 см 1 удаляют, вторую фракцию (1200 смз} собирают и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.

2,7 кПа) при 40 С . Таким образом получают 81 г 4-пиридилметилсульфида и 3-хлорпропила в виде масла коричневого цвета.

КЕ=О,З, хроматографию осуществляют на тонком слое геля двуокиси кремния; растворптель: циклогексанэтилацетат (50-50 по объему), Дихлоргидрат 2-(4-пиридилметил)-изотиомочевины может быть получен следующим образом.

К суспензии 45„5 г тномо:евины в 260 смМ кипящего этанола добавляют по каплям в течение 30 мин 82 г хлоргидрата 4-хлорметилпиридина, находящегося в виде суспензии в

260 см этанола при слабом кипении. з

Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч 30 мин при кипении, после чего смесь охлаждают до 5 С Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием, дважды промывают 60 см

3 этанола и высушивают при пониженном

10932

9 давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при20 С. Таким образом получают

116 г дихлоргидрате 2-(4-пиридилметил)-изотиомочевины, плавящейся при 260 С.

ПримерЗ. К суспензии 20 г

2-(4-хинодил)-2-тетрагидротиофенкарбодитиоатметила в 42 см этанола, поддерживаемой при-20 С, прибавляют по каплям в течение 10 мин 13,5 смэ

ЗЗЖ-ного (вес/объем раствора метиламина в этаноле. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при

20РС.Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают дважды в 24 смЗ этанола и высушивают при пониженном давлении (20 мм.рт.ст

2,7 кПа) при 20 С. Таким образом получено 12, 1 r неочищенного кристаллического вещества. Полученное вещест-. во растворяют в 75 см кипящего этанола, раствор дополняют 0,6 r растительной сажи, фильтруют на тепле, после чего охлаждают в течение 3 ч при 5 С. Образовавшиеся кристаллы о отделяют фильтрацией, промывают дважды в 24 см этанола и высушивают при пониженном давлении (1 мм рт.ст.;

0,13 кПа) при 60 С. Таким образом получено 11 r N-метил-2-(2-хинолил)-2Зо

-тетрагидротиофенкарботиамида, плавящегося при 124 С.

2-(2-хинолил)-2-тетрагидротиофенкарбодитиоатметил может быть получен следующим образом.

К 138 смЭ 1,6N-ного раствора н-бу35 тиллития в гексане, поддерживаемого в атмосфере аргона при " 60 С, прилно вают по каплям в течение 10 мин

100 см смеси гексаметилфосфоротриами40 да и тетрагидрофурана безводных (47-53 по объему). Затем в течение

15 мин прибавляют раствор 31 г 2-(2-хинолил)-тетрагидротиофена в 100 см

1 смеси безводных гексаметилфосфоротри45 амида и тетрагидрофурана (47-53 по объему) После 5 мин перемешивания к указанному раствору по каплям в течение 15 мин и при той же температуре вводят раствор t7 г сероуглеро50 да в 100 см смеси безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47-53 по объему). После 5 мин перемешивания к указанному раствору по каплям в течение 25 мин вводят раствор 32 г метилиодида в 100 см

3 безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47-53 по объему) °

Реакционную смесь перемешивают в тече48 10 ние 45 мин при -6 С, затем в течение 45 мин постепенно повышают температуру до20 С. Реакционную смесь вливают в смесь 750 см дистиллированной воды и 450 см этилацетата. После декантации водную фазу экстрагируют 250 смз этилацетата. Органические экстракты объединяют, трижды промывают в 2250 см3 дистиллированной воды, сушат на безводном сульфате натрия, фильтруют и концентрируют насухо прн пониженном давлении (20 мм рт.ст.;

2,7 кПа) при 70 С. Полученное вещество (57 г) подвергают хроматографии на 550 г геля нейтральной двуокиси кремния, помещенной в колонку диаметром 5,2 см, колонку промывают

1000 см смеси циклогексан-этилацетат (95-5 по объему) и 1000 см смеси циклогексанацетат (90-10 по объему), э получая при этом фракции 500 см

Фракции 1-3 объединяют и концентрируют насухо при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 50 С, таким образом получают 36,6 r неочищенного вещества. Полученное вещество растворяют в 14 г 70 см кипящего изопропилового эфира, полученный раствор дополняют 0,3 r растительной сажи, затем фильтруют на тепле, после о чего охлаждают в течение 2 ч при5 С.

Образовавшиеся кристаллы. отделяют фильтрованием, после чего их промывают в 7 смэ изопропилового эфира, а затем дважды 30 см петролейного эфира. После сушки при пониженном давлении (1 мм рт.ст., 0,13 кПа) при

45 С получают 8,9 г 2-(2-хинолил)-2-тетрагидротнофенкарботиоатметила, плавящегося при 72 С.

2-(2-хинолил)-тетрагидротиофен может быть получен следующим образом.

Раствор 82 г 2-хинолилметилсульфида и 3-хлорпропила в 100 см безводного тетрагидрофурана по каплям в течение 35 мин при температуре, поддерживаемой выше 33 С, вводят в раствор

56,5 гарет -бутилата калия в смеси

85 см безводного гексаметилфосфоро3 триамида и 455 см безводного тетрагид 3 рофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч 15 мин при той же температуре, после чего выливают в смесь 800 см дистиллированной воды 3 и 500 см простого этилового эфира. з

После декантации водную фазу экстрагируют дважды 320 см простого этилового эфира. Эфирсодержащие экстракты

10932 объединяют и трехкартно промывают

2400 см дистиллированной воды, высушивают на безводном сульфате натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 35 С. Полученное соединение (50 r) подвергают хроматографическому анализу на 500 г геля нейтральной двуокиси кремния, помещенной в колонку диаметром 5 см, колонку промывают 2000 см смеси циклогексанэтилацетат (95-5 по объему), получая фракции 500 см. Фракции 3. и 4 з объединяют и концентрируют насухо при пониженном давлении (20 мм рт.ст.,5

,7.кПа} при 40 С.

Таким обрзом получено 31 r кристаллического вещества, аналогичного тому, что использовалось в укаэанной реакции.

Для его анализа в чистом виде растворяют 0,3 г этого соединения в 1,5 см . 320 кипящего изопропилового эфира, после чего полученный раствор охлаждают s течение 30 мин доО С. Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают в 0,5 см изопропилового эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 20 С. Таким образом получено 0,2 r 2-(2-хинолил)-тетрагидротиофена, плавящегося при 63 С. о. 30

Сульфид (2-хинолилметила и 3-хлорпропила) может быть получен следующим образом.

К раствору l41 r дихлоргидрата

2-(2-хинолилметил)-изотиомочевины в 240 см дистиллированной воды прио бавляют по каплям при 15 С и в тсчение

15 мин 97 см водного 10 н-ного раствоЭ ра едкого натрия. После нагревания в течение 20 мин при 73 С и последуюо щего охлаждения до 10 С к раствору прибавляют при перемешивании 60 смЭ водного 10 н-ного раствора едкого натрия, а затем 81,5 r 1-бром-3-хлорпропана после чего продолжают перемешиЭ о ванне в течение 15 ч при 20 С. Реакционную смесь трижды экстрагируют в

430 см метиленхлорида, органические экстракты объединяют, промывают в

250 см дистиллированной воды и сушат на безводном сульфате натрия. После фильтрования полученный раствор выливают на 250 r геля нейтральной двуокиси кремния, содержащейся в колонке диаметром 4,3 см, затем колонку промыва- ют 1180 см метиленхлорида. Первую фракцию (480 см ) удаляют, вторую (480 см ) собирают и концентрируют

48 12 насухо при пониженном давлении (20 мм рт.ст. 2,7 кПа) при 35 С. Таким образом получают 82 г сульфида-2-хинолилметил и З-хлорпропила, имеющего вид масла орайжевого цвета.

КЕ=О,З; хроматографию осуществляют на тонком слое геля двуокиси кремния, растворитель: циклогексанэтилацетат (50-50 по объему).

Дихлоргндрат 2-(2-хинолилметил)-изотиомочевины может быть получен следующим образом.

К суспензии 45,5 г тиомочевины в 260 см кипящего этанола прибавляют по каплям в течение 15 мин сусо пензию, имеющую температуру 70 С, составленную из 107 г хлоргидрата

2-хлорметилхинолила в 450 см этанола. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч 30 мин при кипении, посо ле чего охлаждают до 20 С. Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием, дважды промывают в 100 см этано3 ла и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 20 С;

Таким образом получают 141 г ди— хлоргидрата 2-(2-хинолилметил)-изоо тиомочевины, плавящейся при 250 С.

Пример 4. К раствору 9 r 2-(2-пнридил)-2-тетрагидротиопиранкарбодитиоатметила в 60 см> этанола, поддерживаемому при 20 С, по каплям з в течение 15 мин прибавляют 7,5 см

33%-ного раствора (вес/объем) метил" амина в этаноле. Раствор перемешивают в течение 16 ч при -20 С. Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием, дважды промывают н 20 см эта3 нола и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при

20 С.Таким образом получено 7,8 г неочищенного кристаллического вещества, которое растворяют в 96 смЗ кипящего этанола, полученньп таким образом раствор дополняют 0,4 r растительной сажи, фильтруют на тепле, а затем о охлаждают в течение 30 мин до О С.

Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием, дважды промывают в

20 смЭэтанола и сушат при пониженном давлении (1 мм рт.ст.; О, 13 кПа) при 45 С, Таким образом получено о

6,3 г Х-метил-2(2-пирндил)-2-тетрагидротиопиранкарботиоамяда, плавящегося при 153 С.

2-(2-пиридил)-2-тетрагидротиопиранкарбодитиоатмечил может быть получен следующим образом.

248

14 плавящегося при

13 1093

К 265 смЗ 1,6 M-ного раствора н-бутиллития в гексане, поддерживаемого в атмосфере аргона при -60 С, по капа лям в течение 10 мин прибавляют

192 см смеси гексаметилфосфоротриами3

S да и тетрагидрофурана, взятых в безводном состоянии (47-53 по объему)

Затем в раствор в течение 15 мин при той же температуре вводят раствор 50,6 2-(2-пиридил)-тетрагидротио- 1р пирана в 192 см смеси безводных гексаметилфосфоротриамида.и тетрагидрофурана (47-53 по объему), После 5 мин перемешивания прибавляют в течение

13 мин раствор 32 г сероуглерода в

192 см смеси безводных гексаметил3 фосфоротриамида и тетрагидрофурана (47-53 по объему). Затем добавляют в течение 15 мин раствор 60,5 r метилиодида в 192 см смеси безводных

3 гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47-53 по объему). Реакционную смесь перемешивают в течение о

45 мин при -65 С, после чего в течение 2 ч температуру постепенно повышают до 5 С. Реакционную смесь выли-. о вают на смесь 1500 см дистиллирован3 ной воды и 900 смЗэтилацетата. После декантации водную фазу экстрагируют

500 см э тилаце тат а. Органичес кие экст ракты объединяют, промывают 3 раза в 4500 см цистиллированной воды, сушат на безводном сульфате натрия, фильтруют и концентрируют насухо при пониженном давлении (20 мм.рт.ст.;

2,7 кПа) при 70 С. Полученное соединение (87 г) подвергают хроматографическому анализу на 800 r геля нейтраль ной двуокиси кремния, помещенной в колонку диаметром 6 см, затем колонку промывают в 5700 см смеси циклогексан-.

4Q этнлацетат (95-5 по объему), собирая l фракцию в 1000 смз 1 фракцию в 800 см 1 фракцию в 900 см и 1 фракцию в 3000 см, Последнюю фракцыо концентрируют насухо при пониженном давлении (2 мм рт.cr.; 2,7 кПа) при

50 С. Полученное соединение (24 г) растворяют в 100 см кипящего изопропилового эфира, полученный раствор дополняют 0 4 r растительной сажи, фильтруют на тепле, а затем охлаждают в течение 1 ч до О С. Образовавшиеся крчсталлы отделяют фильтрацией, дважды промывают в 30 смЗ изопропилового эфира и сушат при пониженном давлении55 (1 мм рт.ст., 0 13 кПа) при 35 С. Таким образом получено 14,5 г 2-(2-пиридил)-2-тетрагидротиопиранкарбодитиоатметила, 79 С.

2-(2-пиридил)-тетрагидротиопиран может быть получен следующим образом.

Раствор 82 r сульфида 2-пиридилметила и 4-хлорбутила в растворе в 100 см безводного тетрагидрофура3 на проливают по каплям в течение

15 мин, поддерживая температуру выше 30 С, к раствору 66 г трет -бутилатакалия в смеси 100 см безвод3 ного гексаметилфосфоротриамида и

530 см безводного тетрагидрофурана.

После неремешивания в течение 1 ч

0 при 20 С в раствор вводят 20 r трет -бутилата калия и продолжают перемешивание в течение 45 мин при той же температуре. Реакционную смесь дополняют смесью 1000 смз дистиллированной воды и 600 смз простого этилового эфира, после декантации водную фазу дважды экстрагируют в 400 см простого этиловоз го эфира. Эфирсодержащие экстракты объединяют, трижды промывают в

3000 см дистиллированной воды, сушат на безводном сульфате натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст.;

2,7 кПа) при 35 С. Таким образом получено 50,6 г 2-(2-пиридил)-тетрагидротиопирана в виде масла коричневого цвета.

Rf=0,7; хроматографию осуществляют на тонком слое геля двуокиси кремния, растворитель: циклогексанэтилацетат (50-50 по объему).

Сульфид-2-пиридилметила и 4-хлорбутила может быть получен следующим образом.

К раствору 120 r хлоргидрата

2-(2-пиридилметил)-изотиомочевины в 250 смздистиллированной воды, охо лажденной до 13 С, IIQ каплям в течение 20 мин, поддерживая температуру выше 15 С, прибавляют 100 см водного

-c

10 н-ного раствора едкого натрия.

После нагревания в течение 20 мин при 73 С ведут охлаждение смеси до о

13 С, а затем при перемешивании вводят 60 см водного 10 н-ного раствора з едкого катрия и 85 .r 1-бром-4-хлорбутана, после чего продолжают перемешивание в течение 15 ч при 20 С.

Реакционную смесь экстрагируют трехкратно в 430 см метиленхлорида; орэ ганические экстракты объединяют промывают в 300 см дистиллированной воз

15 10932 ды, сушат на безводном сульфате натрия и фильтруют. Раствор выливают на

100 r геля нейтральной двуокиси кремния, помещенной в колонку, диаметром

3 см, затем колонку промывают 3700 см метиленхлорида. Первая фракция (700 смз) удаляется, вторая (2000 смэ) концентрируется насухо при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 35"С. Таким образом, получено 1б

82 r сульфида 2-пиридилметила и

4-хлорбутила.

R „ = 0,60; хроматографию осуществляют на тонком слое геля двуокиси кремния; растворитель: цикло" гексан-этилацетат (50-50 по объеиу).

Дихлоргидрат 2-(2-пиридилметил)-изотиомочевины может быть получен следующим образом.

К суспензии 17,6 r тиомочевины в 100 см кипящего этанола по каплям вводят в течение 15 мин 30 г хлоргидрата 2- хлорметилпиридина, взятого в растворе в 100 см этанола, при

60 С. В течение 90 мин поддерживают кипение, а затем после охлаждения появившиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают дважды . в 100 см этанола и сушат при пониз женном давлении (20 мм рт.ст.;

2,7 кПа) при 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках, Таким образом получено 41,7 r дихлоргидрата 2-(2-пиридилметил)-изотиомочевины, плавящейся при 220оС.

Хлоргидрат 2-хлорметилпиридина

35 может быть получен известным способом.

П р и м,е р 5. При 20 С в течение 45 мин насыщают безводным газовым „„ потоком аммиака раствор 10,4 г 2-(2-пиридил)-1,3-дитиан-2-карбодитиоатметила в 690 см смеси простого этиз лового эфира и этанола, взятых в безводном состоянии (75-25 по объему). 4

После 16 ч перемешивания при той же температуре газообразный аммиак подается снова в течение 1 ч до насыщения. Образовавшиеся кристаллы отделяются фильтрованием, дважды промывают 30 см простого этилового эфира,. взятого в безводном состоянии, и сушат при пониженном давлении (2О мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 20 С .

Получают первую фракцию вещества весом 6,2 г. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст.;

2,7 кПа) при 50 С. После охлаЖдения прибавляют 100 см безводного простого

48 16 этилового эфира к полученному остатку.

Образовавшиеся кристаллы фильтруют, дважды промйвают в 30 см безводного простого этилового эфира и сушат при пониженном давлении (30 мм рт.ст., 2,7 кПа) при -20 С. Полученное соединение (0,5 г) растворяют в 30 смз кипящего ацетонитрила, раствор фильтруют на тепле, затем .охлаждают. до температуры близкой 0 С. Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают трехкратно в 3 смэ ацетонитрила и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при. 20 С. Таким образом получена вторая фракция весом 0,4 г. Обе фракции (6,2 г и 0,4г) объединяют и растворяют в 400 см кипящего ацетонитрила, раствор, дополненный О, 1 r растительной сажи, фильтруют и тепле, затем охлаждают в течение 30 мин при

0 С.Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием, дважды промывают в 40 см ацетонитрила и сушат при пониженном давлении (1 мм рт.ст., 0,13 кПа) при 55 С. Таким образом получено 5,5 г 2-(2-пиридил)-1,3-дитиан-2-карботиоамида, плавящегося при

214 С, 2- (2-Пиридил) 1,3-дитиан-2-карбодитиоатметил может быть получен следующим образом.

К 140 см 1,6 M-ного раствора бутиллития в гексане, сохраняемого в атмосфере азота и охлажденного до

-60 С, прибавляют нс каплям в течение 10 мин 140 см смеси безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47-53 по объему). Затем в течение 20 мин и при еой же температуре вводят раствор 36 г 2-(2-пиридил)-1,3-дитиана в 140 смз смеси гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана, взятых в безводном состоянии (47-53 по объему). После 15 мин перемешивания в течение 10 мин вводят раствор 17 r сероуглерода в 70 см смеси безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47-53 по объему).

После перемешивания в течение 5 мин при -60 С в течение 0 мин вводят раствор 32 r метилиодида в 70 см безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 1 ч 30 мин при

40 С добавляют 500 см дистиллированной воды; затем смесь экстрагируют 4 раза в 1100 см этилацетата. з

Органические экстракты объединяют, 18 ние 30 мин при 2 С. Образовавшиеся кристаллы отделяют путем фильтрования, дважды промывают в 40 смзпетролейного эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) ври 20 С. Полученное вещество растворяют (13,4 г) в 80 см кипящего этаъ нола; раствор дополняют 0,2 r растительной сажи, фильтруют на тепле, затем охлаждают в течение 1 ч до о

0 С. Образовавшиеся кристаллы, отделяют путем фильтрования, дважды промывают в 20 смЗ этанола и сушат при пониженном давлении (1 мм рт.ст., 0,13 кПа) при 50 С. Таким образом получено 12 r N-метил-2-(2-пиридил-1,3-оксатиан-2-карботиоамида, плавящегося при 157 С °

2-(2-Пиридил)-1,3-оксатиан-2-карбодитиоатметил может быть получен следующим образом.

К 2t2 см3 1,6М-ного раствора п.бутиллития в гексане, поддерживаемому в атмосфере азота и охлажденному до

w-60 С, по 15 мин добавляют -153 см смеси безводных

3 гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47-53 по объему). Затем в течение 25 мин при той же температуре к указанной смеси прибавляют раствор

34,4 r 2-(2-пиридил)-1 3-оксатиана в

153 см смеси безводных гексаметил3 фосфоротриамида и тетрагидрофурана (47-53 по объему). После 15 мин перемешивания в течение 15 мин вводят раствор 23,3 r сероуглерода в . t53 см смеси безводных гексаметилфос3 форотриамида и тетрагидрофурана (47-53 по объему) . После перемешивания в течение 5 мин при -70 С в течение 10 мин вводят раствор .43,4 г" метилиодида в 153 см3 безводных гексаметилфосфоротриамида и тетрагидрофурана (47-53 по объему). Реакционную массу перемешивают в течение о

45 мин при -70 С, затем в течение 1 ч постепенно повышают температуру до о

20 С, Реакционную массу выливают в смесь 1200 см дистиллированной воды и 800 см этилацетата. После деканта3 ции водную фазу дважды экстрагируют

1200 см 3 этилацетата, органические фазы объединяют, трижды промывают в 1500 см дистиллированной воды, вы3 сушивают на-безводном сульфате натрия, фильтруют и концентрируют насухо при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 45 С. Полученное вещество (69,3 r) подвергают хроматогра17 1093248 трижды промывают в 1200 смэ дистиллированной воды, сушат на безводном сульфате натрия, фильтруют и концентрируют насухо при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 40 С.

Полученное вещество (57 г) подверга5 ют хроматографическому анализу на

1080 г нейтральной гидроокиси алюминия, помещенной в колонку диаметром 5,2 см. Осуществляют промывку

6000 см циклогексана, получая фракэ ции 1000 смз а затем используя смесь циклогексан-этилацетат (99-1 по объему) получают фракции 500 см. Фрак3 ции 7-11 объединяют и концентрируют

15 насухо при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 40 С.

Полученное вещество (15 г) растворяют в 30 см3 кипящего этанола, затем раствор охлаждают в течение 1 ч до 0 С.

Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием, промывают дважды в

20 см этанола и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при -20 С. Таким образом, получено

7,7 r 2-(2-пиридил)-1,3-дитиан-2 -карбодитиоатметила, плавящегося при

91 С.

2-(2-Пиридил)-1,3-дитиан может быть получен следующим образом.

Раствор 26,7 г 2-пиридинкарбоксаль30 дегида 94,4 1,3-пропандитиола и

3,7 г паратолуолсульфокислоты в

2500 см 1,2-дихлорэтана поддерживают в состоянии кипения в течение 20 ч таким образом, чтобы азеотропией удалить образовавшуюся воду. После охлаждения до 5 С реакционную смесь о промывают дважды в 540 см водного

3 приблизительно 7 н-ного раствора

40 едкого калия, затем промывают четырехкратно в 1400 см дистиллированной воды. Органический раствор сушат на безводном сульфате натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при

40 С. Таким образом получают 41,9 г

2-(2-пиридил)-1,3-дитианна.

Rf=0,6; хроматографию осуществляют на тонком слое геля двуокиси калия; растворитель: циклогексанэтилацетат (50-50 по объему).

Пример 6. К раствору 17,5 r

2-(2-пиридил)-1,3-оксатиан-2-карбодитиоатметила в 60 Фч этанола приливают по каплям в течение t0 мин при 5

34-370С 6,5 смз ЗЗЕ-ного раствора (вес/объем) метиламина в этаноле. Реакционную смесь перемешивают в тече19 10932 фическому анализу на 700 г нейтральной двуокиси кремния, помещенной в колонку диаметром 5,4 см. Последовательно промывают в 2300 см циклогексана, 4000 см смеси циклогексана и

3 этилацетата (98-2 по объему), 7000 см смеси циклогексан-этилацетат (95-5 по объему) и 3000 см смеси циклогексан-этилацетат (90.-10 ао объему), получая первую фракцию в 1О

2300 смз, а затем 14 фракции в

1000 мэ Фракции 11-15 объединяют и концентрируют насухо при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; о

2,7 кПа) при 45 С. Таким образом получают 17,5 r 2-(2"пиридил)-1,3"

-оксатиан-2-карбодитиоатметила нео очищенного, плавящегося 116 С.

2-(2-Пиридил)-1,3-оксатиан может быть получен следующим образом.

Раствор 26,7 r 2-пиридинкарбокс-. альдегида, 81,1 г 3-меркапто-1-пропанола и 3 7 г паратолуолсульфокисЭ лоты в 2500 см 1,2-дихлоретана поддерживают при кипении в течении

15 ч для того, чтобы азеотропиым путем удалить образовавшуюся воду. После охлаждения до температуры, при" близительно равной 20 С„ реакционную о смесь трижды промывают в 1200 см 5 водного 5 н.-ного раствора едкого натрия, а затем трижды в 2400 см дистиллированной воды. Органическую фазу сушат на безводном сульфате натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (20 мм рт.ст З5

2,7 кПа) при 50 С. Получают 36,6 г

2-(2-пиридил)-1,3-оксатиана в виде масла светло-коричневоГо цвета.

Rf-0,45, хроматографию осуществляют на тонком слое геля двуокиси кремния, растворитель: циклогексанэтилацетат (50-50 по обьему).

3-Меркапто-1-пропанол может быть получен известным способом.

Аналогично получают следующие ве- 45 щества.

Пример 7. N-метил-(пиридил-2}-2-дитиан-1,3-карботиоамид-2, плавящийся при 159оС.

Пример 8. N-метилпиразинил-2-тетрагидротиофенкарботиоамид-2, плавящийся при 127 С.

Пример 9, N-метил-(пиридил-2)-тетрагидрофуранкарботиоамид 2, плавящийся при 115 С. 55

Пример 10. N-метил-(пиридазинил-3)-2-тетрагидротиофенкарботиоамид-2, плавящийся при 199 С.

48 20

H p и м е р 11, N-метил-(пиридил-3)-2-оксатиан-1,3-карботиоамид-2, плавящийся при 194 С.

Пример 12. М-метил-(пиридил-3)-2-тетрагидротиопиранкарботиоамид, плавящийся при 131 С.

Пример 13. N-метил(хинолил-3)-2-.тетрагидротиофенкарботиоамид, плавящийся при 159 С.

Новые соединения формулы 1 обладают противоязвенной и противогипертонической активностью.

Искусственно вызванные 24 часовые язвы у крыс (метод РОССИ) ;

Самцов или самок крыс средним весом около 150 г лишают пищи в течение 24 ч перед исследованием. Их также лишают возможности двигаться в результате легкой анестезии при помощи эфира и помещают в гибкую клетку с 4 отверстиями для лап. Неподвижное животное подвешивается горизонтально на кронштейне таким образом, чтобы лапы не касались земли. И каждую иэ задних лап внутримышечно вводят

2,5 см физиологического раствора.

Исследуемые вещества вводятся орально (P,О) за 30 мин до напряжения, Через 24 ч животные умерщвляются при помощи хлороформа. Желудки извлекают- . ся, разрезаются по большому изгибу и расправляются. Каждому желудку присваивается индекс изъязвленности, который изменяется от 0 до 4 в зависимости от количества язв, наблюдаемых на железистой части °

Определяется доза вещества, препятствующая появлению любых язв у

50Х животных (DA . ).

Противогипертоническое действие на крыс.

Определяется на крысах, у которых самопроизвольно повышено давление (крысы S, Н, P породы ОКАМАТО-АОКИ из питомника ИФФА-КРЕДО).

Измерение систолического артериального давления производят бескровным методом на уровне хвоста у разбуженного животного с использованием сфигмоманометрического метода.

Исслепчемое вещество (в визе вопного раствора или 10% суспензии гуммиарабика в водном растворе) вводят орально. Каждое вещество исследуют в

2,3 или 4 дозах из расчета 4-8 крыс на дозу.

Артериальное давление каждой из крыс замеряют до введения лекарства, 21 1093248 а затем через 1,3 и 6 ч после введения вещества.

АктивнаЯ доза (Р А о ) опРеделЯетсЯ

° графически как доза, вызывающая снижение систолического артериального давления на 30 мм рт. ст по сравнению с его первоначальной величиной..

Токсичность (мыши)

И, мг/кг р.о.

Противогипертоническое действие (крысы 5, Н )

Вд о, мг/кг р.о.

Пример

Противоязвенное действие (24-часоsoe исследование)

0 5о у Mr/кг р О

От 5до 10

Примерно 30

Примерно 30

Примерно 10

Примерно 10

Примерно 100

Примерно 10

Примерно 10

От 30 до 100

100

Примерно 5

От 30 до 100

Примерно 50

Примерно 10 .От 0,5 до

Примерно 10 12

450

Нетоксичен 900

Примерно 100

ВНИИПИ Заказ 3288/4б Тираж 4 10 Подписное филиал ППП "Патент", г.Ужгород, ул.Проектная, 4

Нетоксичен 900

Примерно 900

Более 900

300-900

Нетоксичен 900

Более 900

Более 900

Нетоксичен 900.

Более 900

Нетоксичен 300

Нетоксичен 900

Как видно из таблицы, все соединения обладают фармакологическими свойствами при слабой токсичности. Следует отметить, что зти свойства. имеют болве выраженное противоязвенное дей-45 ствиа в случае, когда гетероцикл Не соединен в положении d. атома азота (соединения примеров 3-10) и более выраженное противогипертоническое действие,. когда гетероцикл Het соединен в положении р атома азота (соединения из примеров 1, 11, 12 и 13).

В литературе описаны соединения из класса произволных тиоформамида, являющиеся близкими по структуре к

Токсичность

Определяется доза вещества (DL

В таблице приведены результаты биологических исследований. новым соединениям формулы 7, например

1- (2-пиридил)-1-пентилкарботиамид, которые проявляют противоязвенную активность.Однако известные соединения отличаются недостаточно высокой про" тивоязвенной активностью, так„ при применении в дозе 30 мг/кг стоматическим способом в испытании

Шейя 17 ч известные соединения были полностью инертны, тогда как новые соединения проявляют ярко выраженную активность. И,. кроме того, в отличие от новых известные соединения вообще не проявляют противогипертонической активности.