Способ получения производных (2-галоидэрголинил)- @ , @ - диэтилмочевины или их солей

 

Способ получения производных

СОЮЭ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (И) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ГЮ ДЕЛАМ ИЭОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

{21) 3366005/23-04

{22) 22.12.81 (31) Р 3101535.2

{32) 14.01.81 (33} ФРГ (46) 07. 06.84 Бюл. 9 21 (72) Жан-Клод Хиллер, Вольфганг

Кер, Герхард Зауэр, Херберт Шнайдер и Хельмут Вахтель (ФРГ) (71) Шеринг АГ (ФРГ) (53) 547.945.1.07(088.8) (56) 1. Патент США В 3920664, кл. 260-285.5, опублик. 18-11.75.

2. Патент США В 3953454, кл. 260-285 ° 5, опублик. 27-04.76. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ (2-ГАЛОИДЭРГОЛИНИЛ)-N,N-ДИЭТИЛМОЧЕВИНЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения производных (2-галоидэрголинил)-N 8 -диэтилмочевины общей формулы

24Н- СО-Я(бгн5) или их солей, .где R — водород, метил, этил, пропил или пропенил;

3(51) С 07 D 457 10 // A 61 К 31/48

)(- атом галоида; — простая или двойная углеродуглеродная связь, и группа мочевины может быть в of â - или р -положении, отличающийся тем, что производное эрголина общей формулы где R имеет указанные значения, а

R — остаток —. HHCO- N(C Н ) или

2 5 2

СООСН>, галоидируют соответствующим галоидирующим средством при необходимости в присутствии кислоты Льюиса и при необходимости полученное 2-галоидпроизводное обрабатывают гидразином .до получения гидразида с последующим переводом действием азотистой кислоты, в азид, который далее термически изомернзуют в изоцианат и подвергают взаимодействию с диэтил. амином, и полученные целевые продук.ты выделяют в свободном виде или в виде солей.

1097199

ЗН-СО-X(C2Н5) 2 () 10

30

60 (6) 65

Изобретение относится к способу получения новых эрголиновых производных, а именно производных (2-галоидэрголинил)- я -диэтилмочевины общей .формулы или их солей, где R — - водород,, метил, этил, пропил или пропенил;

Х вЂ” атом галоида;

- — простая или двойная углеродуглеродная связь, и группа мочевины может быть в cL-или р --положениях, обладающих 4енными фармакологическими свойствами.

Известны 8-замещенные D-2-галоид6-алкил-эрголины общей формулы яп. Н где Х вЂ” C$, Вг, 1, Сн или, Сну

R †. СнгCN или Снг-С-NH2

R - С„-С+-алкил, Й, или СИ} которые получают действующим галогенирующим агентом, таким, как М-бромсукцинимид, N -хлорсукцинимид или другим положительным галогенирующим агентом в среде органического растворителя. 40

Соединения обладают ингибирующим секрецию пролактина действием.

Цель изобретения — получение новых производных класса эрголинов, обладающих ценными фармакологически- 45 ми свойствами.

Цель достигается тем, что согласно способу получения (2-галоидэрголин)юМ М -диэтилмочевыми общей формулы (1) или их солей, основанному на известном. методе галоидирования производных лизергиновой кислоты во втором положении (1 ) н методе получения производных эрголинил- N Ì -диэтилмочевины через гидразид, азид и изоциа; нат, который далее подвергают взаимо- 55 действию с диэтиламином $21, производное эрголина общей формулы К где R имеет указанные значения, а R -остаток-КНСО-Я(С Н )г или СООСН галоидируют соответствующим галоидирующим средством при необходимости в присутствии кислоты Льюиса и при необходимости полученное 2-галоидпроизводное обрабатывают гидразином до получения гидразида с последующим переводом действием азотистой кислоты в азид который далее термически изомеризуют в изоцианат и подвергают взаимодействию с диэтиламином, и полученные целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде солей.

Пример 1. 250 мг l,l-диэтил3-(9-10-дидегидро-б-метил-Sd.-эрголинил)-мочевины B 225 мл диоксана перемешивают с 250 мг H -хлорсукцинимида

70 ч при 90 в отсутствие света и при пропускании азота, затем охлаждают до комнатной температуры, выливают в 300 мл воды, извлекают метиленхлоридом, высушивают над сульфатом натрия и под разряжением концентрируют до масла. После хроматографирования через 100-кратное количество силикагеля метиленхлорид — ацетоном (95:5) получают 94 мг l,l-диэтил-3-(2-хлор9,10-дидегидро-б-метил-ScL-эрголинил)мочевины. T.пл. 105-110 С, (с )1 312 (хлороформ) .

Пример 2. 1,42 г l,l-диэтил3-(9,10-дидегидро-б-метил-Sd;эрголuнил)-мочевины в 142 мл диоксана перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин с 1,42 г Й-бромсукцинимида в отсутствие света и при пропускании азота, а затем фильтруют.

Остаток промывают 50 мл диоксана.

Объединенные фильтраты концентрируют под разряжением до масла, обрабатывают 300 мл этилацетата, нагревают, затем охлаждают до комнатной температуры, полученные кристаллы отфильт ровывают под разряжением и нагревают с 30 мл диэтилового эфира, снова охлаждают до комнатной температуры и снова повторяют этот процесс с

30 мл нзопропилового эфира. Получают 530 мг l,l-диэтнл-3-(2-бром-9,10дидегидро-6-метил-8 -эрлогинил)-мочевины.в виде соли с бромистоводород. ной кислотой. Т.пл. 209-210 С. ()Ч: Еггв =21300, Ег г =22400; Е зоэ

9600у Е =8530.

Пример 3. 10,0 r 1 1 диэтил3-(9,10-дидегидро-б-метил-8з-эрголинил)-мочевины в 1000 мл диоксана перемешивают с 10,0 г N -бромсукциними. да в течение 30 мин при комнатной температуре в отсутствие света и при пропускании азота, затем фильтруют.

Остаток промывают 300 мл диоксана.

Объединенные фильтраты концентрируют под разряжением до масла, затем растворяют в 30 мл метанола, выливают на 1000 мл эфира и отфильтровывают под разряжением полученные кристаллы.

1097199

Получают 3,79 r l,l-диэтил-3-(2-бром9,10-дидегидро-б-метил-8р-эрголинил)мочевины в виде соли бромистоводородной кислоты. Т.пл. 189-193оС, (о -l (44,4 (в метаноле).

: Ет2з=23200: гэв =23000; Зоо

Пример 4. а) 5,35 r метилового эфира лизергиновой кислоты растворяют в 72 мл тетрагидрофурана и 8 мл триамида гексаметилфосфорной кислоты. 10

К этой смеси прибавляют по каплям раством 10,70 г фенилтриметиламмонийпербромида в 267 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре при пропускании азота. После двухчасового пере- 15 мешивания при комнатной температуре отфильтровывают под разряжением, остаток промывают 80 мл тетрагидрофурана и перекристаллизовывают из метанола в присутствии активированно- 70

ro угля. Получают 4,50 г метилового эфира 2-бромлизергиновой кислоты в форме гидробромида. Т.пл. 124-125". б) 4,24 г гидробромида метилового эфира 2-бромлизергиновой кислоты растворяют в 254 мл хлороформа и перемешивают с 106 мл безводного гид- . разина 17 ч при 50 С при пропускании азота. Затем охлаждают до комнатной температуры и встряхивают с 500 мл насыщенного раствора поваренной соли. Фазы разделяют. Водную фазу трижды экстрагируют хлороформом. Объединенные хлороформенные вытяжки промыкают дважды водой и высушивают над сульфатом натрия. После выпаривания под рязряжением и кристаллизации из

25 мл метанола получают 2,35 r иэомерного гидразида 2-бром-(изо) -лизергиновой кислоты. T.ïë. 218 С (с разложением), (с(.1 ) 343,2 (в пиридине) . с) 1,0 r изомерного гидразида

2-бром-{газо)-лизергиновой кислоты растворяют в 18 мл 0,2 н соляной киолоты и обрабатывают при охлаждении льдом 3,5 мл l н. раствора нитрита натрия и 21,5 мл 0,2 н. соляной кислоты.

Примерно через 5 мин смесь разделяют 170 мл толуола и 28,5 мл lн. раствора гидроокиси аммония, фазы разделяют, водную фазу извлекают еще раз толуолом и высушивают над сульфатом натрия, толуольную фазу нагревают 15 мин до 90 С в токе азота и затем охлаждают до комнатной температуры. К толуольному раствору прибавляют 2,5 мл свежеперегнанного диэтиламина и перемешивают 1 ч в токе азота. После концентрирования под пониженным давлением получают масло (1,0 r), из которого.препаративной хроматографией в тонком слое выделяют 1,1-Диэтил-3-(2-бром-9,10-дидегидро-б-метил-Sd.-эрголинил)-мочевину. Г,пл. 204-208 С.

Пример 5. 0,80 мг l, l-диэтйл3-(б-метил-8 -эрголинил) -мочевины перемешивают в 80 мл диоксана с

0,80 r N-бромсукцинимида в течение

3,5 ч при комнатной температуре в от сутствии света и в атмосфере азота, затем фильтруют. Остаток промывают диоксаном (2 50 мл). Объединенные фильтраты концентрируют при пониженном давлении до масла, кристаллизуютпри помощи 20 мл этилацетата, выделенные кристаллы промывают этилацетатом (2 5 мл) и высушивают.

Неочищенный продукт сначала перекристаллизовывают из смеси этилацетат метанол (95:5) с применением активированного угля и затем из метанола .с высаждением эфиром. Получают

370 мг l,l-диэтил-3-(-бром-б-метил8о(-эрголинил)-мочевины в виде соли бромистоводородной кислоты с темпе- ратурой пл.. 226-228 С (с разложением), (сЦ > 62,9 в пиридине (c=0,5).

Пример 6. 1,0 г l,l-диэтил3-(б-метил-Sp-эрголинил)-мочевины растворяют 15 мл тетрагидрофурана, содержащего 10% гексаметилфосфотриамида. Затем при комнатной темпераутре прибавляют по каплям в течение

10 мин 2,0 r фенилтриметиламмонийпербромида и реакционную смесь перемешивают 6 ч при комнатной температуре в атмосфере азота в отсутствии воздуха, затем фильтруют. Остаток (1,37 r) промывают 20 мл тетрагидрофурана. тетрагидрофурановый фильтрат выливают в 500 мл эфира, выделяют образовавшийся кристаллический осадок и хроматографируют вместе с полученным осадком в хлороформе через нейтральную окись алюминия. Полу чают 650 мг l,l-диэтил=3-(2-бром-бметил-8р-эрголинил)-мочевины. T.ïë.

194-195 С,(d ), 71,2 С (в пиридиие).

Для образования соли бромистоводородной кислоты 240 мг l,l-диэтил3-(2-бром-6-метил-Sp-эрголинил)-мочевины растворяют в 3 мл ацетона и переносят в 100 мл эфира, в котором растворено 70 мг бромистого водорода — газа.

Отфильтровывают осадок, промывают сначала эфиром и затем .3 мл ацетона. Получают 240 мл соли бромистоводородной кислоты с т.пл. 212оC.

Пример 7. 676 мг 3-(9,10-дидегидро-б-метил-8я-эрголинил)-1,1диэтил-мочевины (2 моль) растворяют в 38 мл безводного ацетонитрила и при охлаждении до -5 в атмосфере инертного газа прибавляют раствор

0,6 мл эфирата фтористого бора в

10 мл безводного метиленхлорида. 3атем в течение 10 мин прибавляют по каплям в тех же условиях раствор

0,18 мл свежеперегнанного хлористого сульфурила в 20 мл безводного метиленхлорида. Через 30 мин этот раст1097199 вор переносят в охлажденный 5%-ный водный раствор аммиака, экстрагируют метиленхлоридом, органическую фазу высушивают над сульфатом магния и выпаривают.

Из неочищенного продукта хромато- 5 графически выделяют 420 мл 3-(2-хлор9,10-дидегидро"6-метил-Sp-эрголинил)l,1-диэтилмочевины,(с()П +51 (хлороФорм) .

Пример 8. Аналогично примеру 10

7, растворяют 340 мг l,l-диэтил-3 (б-метилэрголинил)-мочевины (1 ммоль) в 19 мл безводного ацетонитрила и

0,3 мл эфира Фтористого бора в 5 мл метиленхлорида, обрабатывают 0,09 мл свежеперегнанного хлористого сульфурила, растворенного в 10 мл безводного метиленхлорида. Обработку и хроматографирование производят аналогично примеру 7. Получают 270 мг 3-(2хлор-б-метил-8 -эрголинил)-l,l-диэтилмочевины, () -60 (хлороформ) .

Пример 9. Аналогично примеру

7 из 1 ммоль l,l-днэтил-3-(9,10-дидегидро-8 -эрголинил)-мочевины получают (выход 40%) 1,1-диэтил-3-(225 хлор-9,10-дидегндро-8с(эргопинил)— мочевину, (cL) ) +326О(хлороформ).

Аналогично из 1 моль исходного продукта формулы 1f получают соответ" ствующие 2-галоидйые соединения, 30 приведенные в табл. 1.

Таблица 1

Bm- (oL) о ход, %

Соединение

79 +263

Вы- (4 ) ход, 1 1-Диэтил-3-(2-бромI

35 б-метил-8oL-эргонилил) мочевина

Соединение

71 +48

84 +3

93 . +5

1,1-Диэтил-3-(2-хлорб-этил-9,10-дидегндро8о(эрголинил)-мочевина 98 +196

1, 1.-Диэтил-3- (2-бром6-н-пропил-8d-эрголинил)— мочевина 75 +1

90 +13

80 55

17

26 -2, 60

21

1,1-Диэтил-3-(2-,хлор84-эрголинил) -мочевина

1,1-Диэтил-3-(2-хлорб-этил-SoL-эрголинил)— мочевина

1,1-Диэтил-3-(2-хлор-. б-н-пропил-Sd-эрголинил)-мочевина

1,1-Диэтил-3-(2-хлорб-н-пропил-9,10-дидегидро-SoL — ýðãoëèíèë)— мочевина

1,1-Диэтил-3-(2-хлорб-(2-пропенил)-Sd- Ýðголинил)-мочевина

1,1-Диэтил-3-(2-хлор6-(2-пропенил)-9,10Дидегидро-8d.-эрголи-! .нил -мочевина

Пример 10. 1 ммоль исходного продукта формулы П растворяют в

150 мл безводного диоксана, охлаждают на ледяной бане, обрабатывают

650 мг гидропербромида пиролидинона (2 моль) и перемешивают при комнатной температуре или при внешнем охлаждении льдом. Ход реакции контроли.(руется хроматографически и, по мере надобности, прибавляют еще небольшое количество бромирующего средства.

Затем прибавляют 50 мл ацетона и концентрированный раствор аммиака до достижения щелочной реакции.

Извлекают метиленхлоридом, органическую фазу высушивают над сульфатом магния и хроматографируют черзз силикагель.

Полученные соединения, приведены в табл. 2.

Табли ца 2

1,1-Диэтил-3-(2-бром8 -эрголинил) -мочевина 89 +47

1,1-Диэтил-3-(2-бром9,10-дидегидро-М.-эрголинил)-мочевина

1, 1-Диэтил-3- (2-бром6-этил-8с(;эрголинил)— мочевина

1,1-Диэтил-3-(2-бромб-этил-9,10-дидегидроSob-эрголинил) -мочевина 73

1,1-Диэтил-3-(2-бромб-н-пропил-9,10-дидегидро-Sd-эрголинил)— мочевина

1,1-Диэтил-3-(2-бромб-(2-пропенил)-8oL-эрголинил)-мочевина

1,1-Диэтил-3-(2-бром6-(2-пропенил)-9,10дидегидро-SoL-эрголинил)-мочевина

Пример 11. 1 ммоль исходного продукта растворяют в 20 мл без1097199 водного диоксана, обрабатывают околс(1,5 мл М-йодсукцинимида при комнат- 1 ной температуре и перемешивают

30 мин. Затем реакционную смесь выливают в насыщенный раствор бикарбоната, экстрагируют метиленхлоридом 5 и органический слой высушивают над сульфатом магния. После выпаривания (растворителя остаток хроматографируют на силикагеле.

Полученные соединения, приведены 1О в табл. 3.

Таблица 3 (а )q) Выход

Соединение

50 +245 (()в

Выход, Ъ

Соединение

45 +92

Тартрат l,l-диэтил-3(2-йод-6-метил-8о(-эрголинил)-мочевины

78 +34

71 +124

23 +168

65 +18

Пример 12. 0,5 ммоль произ- 30 водного 2-галоидоэрголина растворяют в 1 мл метиленхлорида и прибавляют раствор 0,25 ммоль винной кислоты в 1 мл метанола.

Осаждается тартрат иногда только после прибавления небольшого количества диизопропилового эфира.

Полученные тартраты, приведены в табл. 4.

66 +165

65 +13

Таблица4 40

49 +182 (с(. Qo

Соединение

Выход, В

Тартрат l,l-диэтил-345 (2-бром-6-(2-пропенилSoL-эрголинил -мочевины

60 +12

74 +27

65 -54

Т а б л и ц а 5

200 1,56

TDHL

)800

1,1-Диетил-3-(2-йод6-метил-8с(;зрголинил)" мочевина

l,l-Диэтил-3-("-йод6-метил-9,10-дидегидро-So(-эрголинил)-мочевина

Тартрат l,l-диэтил-3(2-хлор-6-метил-So(spголинил)- мочевины

Тартрат l,l-диэтил-3(2-хлор-6-метил-Sp-эрголинил) -мочевины

Продолжение табл. 4 . !

Тартрат l,l-диэтил-3(2-хлор-6-метил-9,10дидегидро-М-эрголинил)-мочевины

Тартрат l,l-диэтил-3(2-хлор-6-метил-9,10дидегидро-8б-эрголинил)мочевины

Тартрат l, 1-диэтил-3(2-йод-6-метил-9 10дидегидро-8о(-эрголинил)мочевины

Гидротартрат-l,l-диэтил3-(2-бром-6-н-пропил-Sotэрголинил)-мочевины

Тартрат 1,1"диэтил-3(2-бром-6-н-пропил-9 10дидегидро-Sd-эрголинил)мочевины

Тартрат l,l-диэтил-3(2-хлор-6-(2-пропенил)SoL-эрголинил -мочевины

Гидротартрат l,l-диэтил3- (2-хлор-6-(2-пропенил)9,10-дидегидро-83-эрголинил -мочевины

В табл. 5 приведены результаты испытаний предлагаемых соединений (действие 2-галоидэрголинсЪ в NausSereen), Дозу подкожно вводят не менее 2-3 подопытным животным»

0,78 0,78 - 0,78 (0,78) 200 1,56 — 1,56 — 3,13

1097199

Продолжение табл 5

3 9

9,39 25

1,56 200 1,56

) 200

0,78

0,78 0,78

3,13

6,25

3,13

200

0,39

1,56

3,13

200

2"СМ-TDHL

2-С3-TDHL

3 13 0,78

100

0,78

0,88

200

12,5

2-вх-6Н-.пропил-ЬЗБ (25) 50

2-Ci-6H-пропил-LXS

100

2-Br-6H-пропил-TDHL

1,56

12,5 200 25

200

25.

200

2-Cf-6H-пропил-TDHL

ЬЙЗ вЂ” лиэурид

TDHL — транс-дигидролизурид

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать новые производные

Составитель И.Федосеева

Редактор О.Черниченко Техред Т.Фанта

Корректор М.Демчик

Заказ 3857/44 Тираж 410

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Филиал ППП Патент, r.Óæãîðîä, ул.Проектная, 4 леготрнл

2-Br LTS

2-СЮ-LXS

spi îëèíîâûõ алкалоидов,обладающие ценными фармакологическими свойствами.