Способ получения производных тиазола или их солей

 

1, Способ получения производных тиазола общей формулы нооссн rVoK (Т) где R - водород или С2-Сс-алканоил, или их солей, отличающийс я тем, что (t -галогенкетон общей формулы CO-CHCHgCOOR., (f7) Hal где Наб - галоген; RI - водород или низший алкил, подвергают воздействию при нагревании в инертном растворителе с тиоамидом общей формулы (т) (7 где R, -R, или R - низший алкил, и, если 2 - низший алкил, то проводят дезалкилирование, что дает соединение , где R - водород, а, если R, у продукта - низший алкил, то проводят гидролиз, чтобы получить соединение, где R, - водород, и, если желательно, то полученное соединение формулы 1, у которого Я - водород, ацилируют, что дает соединение формулы 1, у которого R - Cj-Cg-алканоил, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли, 2,Способ по п. 1, отличающийся тем, что Наб означает хлор или бром, 3,Способ по пп. 1 и 2, о т л ичающийся тем, что R - алкил, 4,Способ по п. 1, отличаюСО щийся тем, что 3-бром-З

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

ВИ Л

РЕСГ)УЬ ЛИК (1% (И1

ЯЯ) С 07 D 277/30

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ГЮ ДЕЛ М ИЗ БРЕТН ИЙ ОТНРЫТИ (21) 3264554/23-04 (22) 02. 04. 81 (31) 8011251 (32) 03.04.80 (33) Великобритания (46 ) 23. 06. 84. Бкл. 9 23 (72) Джон Фредерик Кавалла и Ричард

Артур Франклин (Великобритания) (71) Джон Вайс энд Бразер Лимитед (Великобритания) (53) 547. 789. 4. 07 (088. 8 ) (56) 1. Патент Англии М 1145884, кл. С 2 С, опублик. 1969. (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ТИАЗОЛА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ (57) 1. Способ получения производных тиазола общей формулы

НО0ССН

1 к (i)

N где 3 — водород или Ñ2-С -алканоил, или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что к -галогенкетон общей формулы

qO — QHCHgCOORi

Ф

На1 где Наб — галогенр водород ил и н и зший ал к ил, подвергают воздействию при нагревании в инертном растворителе с тиоамидом общей формулы

НяЗС К, (н

2 где R — R, или R > — низший алкил, и, если 2 - низший алкил, то проводят дезалкйлирование, что дает соединение, где Я - водород, a„если к у продукта - низший алкил, то проводят гидролиз, чтобы получить соединение, где, - водород, и, если желательно, то полученное соединение формулы 1, у которого Я вЂ” водород, ацилируют, что дает соединение формулы 1, у которогоR — C2-С -алканоил, и целевой продукт вйделяют в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по и. 1, о т л и ч а юшийся тем, что Н а 2 означает хлор или бром.

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л нч а ю шийся тем, что 3. — C1-С-, алкил.

4. Способ поп. 1, отличаюшийся тем, что 3-бром-3 (4-хлорфенил) пропионовую кислоту подвергают взаимодействию с 4-гидрокситиобензамидои с получением 4-(4-хлорфенил)-2-(4-гидроксифенил) тиазол-5. уксусной кислоты.

1099844

И.iсбрс. гс..ии . Относится I» спо:обу полу»ения иоиых произ водных тиазола

Общей фор "»yль»

СН Е00Н /

QR где »» — водород или С7-С -алкаиоил, или их солей, которые обладают противоноспалительной активностью и могут найти применение в медицине.

Иэнестен способ получения произ! водных тиаэолкарбоиовой кислоты формулы

25 который з аключается в том, что

3-бром-3(и -хлорбен зол) пропионовую кислоту поднергают нэаимодейстнию с тиобензамидом н среде этанола 30 при температуре кипения реакционной смеси с последующим гидролизом образующегося этилового эфира гидроксидом калия и водной среде )1) .

Соединение формулы 1V обладает протиноноспалительной актинностью.

Liåëü изобретения — синтез новых производных тиазола, которые могут найти применение в медицине и качестве лротивовоспалительных средств.

Поставленная цель достигается тем, что соглласно способу получения соединений Общей формулы 1 или их солей к -галогеикетон общей формулы П

45 с со- нсн,сооя

Ha fi где 4໠— галогеи; вОдорОд или низший алкил, 50 подвергают взаимодействию при нагренании в инертном растворителе с тиоамидом общей формулы Ш

2NSe X 0R р

Где. 7 R или R7 низший алкил и ф е сл и 7 — н и 3 ши и cUI I» KlI т О прОвОдят дезалкилирование, что дает соединение, где »» — водород, а, если <» у 60 продукта — низший алкил, то проводят гидрочиз, чтобы получить соединение, где 1, — водород, и, если желательно, то полученио соединение формулы 1, котОрО» с » водород ф ацилируют» 65 что дает соединение формулы 1, у которого »» — С -С вЂ” алкаиоил и целевой

2 5

I проду кт выделяют в с н об Од и ом виде ил и в ниде соли.

На». означает хлор или бром.

С -С 4-ал кил.

3-Бром-3-(4-хлорфеиил)пропиононую кислоту подвергают взаимодействию с

4-гидрокситиобенэамидом с получением

4-(4-хлорфенил)-2-(4-гидроксифенил) тиазол-5-уксусной кислоты.

Пример 1. 4-(4-Хлорфенил) †2(4-гидроксифенил)тиазол-5-уксусная кислота.

1,26 г (3,5 ммоль 4-(хлорфенил)—

2-(4-метоксифенил )тиаэол-5-уксусной кислоты, полученной по методике примера 2 взаимодействием 3-бром-3(4-хлорбензоил)пропионовой кислоты с 4-метоксибензамидом, нагревают с обратным холодильником н смеси ледяной уксусной кислоты (10 мл) и

48%-ной бромистоводородной кислоты (20 мл) в течение 4 ч. При охлаждении GGTIь бромистоводородной кислоты укаэанного в заголовке соединения выделяется в виде кристаллов (1,03 r).

Кристаллы собирают, промывают водой и эфиром и затем сушат. Т.пл. 293241 С (c разложением).

Найдено, %: С 47,7; H 3,1; hl 2,4; бром-ион 19, 2.

С„Н„С Е О,5, НВ, Вычислено, %: С 47, 8; Н 3, 1;

N 3, Зрром-ион 18, 7.

Пример 2. 4- (4-Хлорфенил -2(4-гидроксифенил) тиаз ол-5-уксусная

Ми слота.

27 r 3-бром-3- (4-хлорбенэоил) пропионовой кислоты и 14,6 г 4-гидрокситиобенэамида нагревают до 80 С в

50 мл диметилформамида. Реагенты выдерживают при укаэанной температуре н течение 1 ч, охлаждают и выливают н лед. Образующаяся при этом масса отвердевает, ее отфильтровывают и промынают водой, получая в результате 31,6 r порошка, имеющего т.пл. 184 †1 С (с разложением).

Указанный порошок перекристаллизонывают из водного иэопропанола, получая в результате 25,4 г указанного в заголовке соединения и виде полугидрата. Т.пл. 192-194 С (c разложением).

Найдено, %: С 57 7; Н 3 5; Ч 3 6.

С1 Н»2 СВАО»5 1/2 Н70

Вйчислено,%: С 57,55; Н 3,7;

N 3, 9.

Пример 3. 2-(4-Лцетоксифенил) -4- (4-хлорфенил} тиазол-5-уксусная кислота.

7,0 г (0,016 моль) 4-, 4-хлорфенил} -2-(4-гидроксифеиил)-тиазол-5— уксусной кислоты растворяют в 493 мл (О, 372 моль) О, 1 н. гидра I a Скис и

g натрия и охлаждают рас T ио» ло 0 C..

1093844 хлорбензоил1пропионатом и 4 — гидрск — ситиобензамидом с получением 4 †(4— хпорфенил1 — 2-(4-гидроксифенич1 т: азов

5-ацетата. Указанное соедипоi ill.. гилролизуют с использованием 2 н. гид1. та окиси натрия получая в результат, °

l указанное в заголовке соединение.

Пример 6. 4-(4-Хчорфенил) — 2— (4-гидроксифенил) тиаэол-3-уксуная кислота.

Полученную согласно примеру 3

2-(4-ацетоксифенил) -4- (4-хлорфенил1 тиаз ол-5-уксусную кислоту гидролизуют с использованием 2 н. гидрата окиси натрия, получая в результате указанное в заголовке соединение.

Пример 7. 2-(4-Ацетоксифенил14-(4-хлорфенил) тиазол-5-уксусная кислота.

Аналогично примеру 2 3-бром-3(4-хлорбензоил) -пропионовую кислоту подвергают взаимодействию с 4-ацеток— ситиобензамидом, чтобы получить соединение укаэанное в заглавии, полугидрат которого имеет т.пл. 192-194 C (c разложением).

К укаэанной смеси добавляют 1,5 мл (0,016 моль) уксусного ангидрида и оставляют на 3 ч при комнатной температуре. К раствору добавляют разбавленную соляную кислоту и отфильтровывают образующийся осадок; промывают его небольшим количеством воды, сушат и перекристаллиэовывают из метилэтилкетона с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (2,4 г) имеющего т.пл. 177-180 С. о

Найдено, Ъ: С 58, 94; Н 3, 87;

Й 3,43.

С„Н„Н 0,5

Вычислено, Ъ: C 58, 84; Н 3, 64; и 3,61.

Пример 4. 4 — (4-Хлорфенил)—

2- (4-валерилоксифенил) тиаэол-5-уксусная кислота.

3, 81 r (0,011 моль) 4-(4-хлорфе- 20 нил)-2-(4-гидроксифенил) -тиаэол-5уксусной кислоты растворяют в 55 мл (0, 027 моль) О, 2 н. гидрата окиси натрия и охлаждают раствор до О С. К полученной смеси добавляют 2,0 (О, 011 моль) валерилового ангидрида и интенсивно встряхивают реакционный сосуд в течение 4 мин. К смеси добавляют разбавленную соляную кислоту и экстрагируют получающуюся при этом 30 густую массу хлороформом. Экстракт в хлороформе промывают водой, разделяют, сушат над сульфатом магния и получают белое твердое вещество. Это твердое вещество перемешивают с водой в течение примерно 1/4 ч при

50 С, фильтруют и сушат с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (3,68 г), имеющего т.пл.197-199 С. 40

Найдено, Ъ: С 61, 16; Н 4,61;

N 3i 11.

С11H > CO N 045

Вычислено, Ъ: С 61, 46; Н 4,69;

И 3,26.

Пример 5. 4 — (4-Хлорфенил)—

2-(4-гидроксифенил1 тиазол-5-уксусная кислота.

Аналогично примеру 2 проводят реакцию между метил-3-бром-3-(450

Ъ ингибиро воспаления

Соединение общей формулы 1 исследованы на наличие у них протиэовоспалительной активности согласно следующей методике.

Используют группы по 10 крыс-самок весом 60-70 г. Эдема уха вызывается э результате втирания на обеих поверхностях уха смеси раздражающих веществ. Указанная смесь состоит из

1Ъ кротонового масла, 20% пиридина, 5% воды и /4Ъ диэтилового эфира (при налнчии или отсутствии испытуемого соединения), ее применяют однократно и только на правом ухе животного.

Спустя 6 ч животных умерщвляют, берут пробу. диаметром 9 мм из каждого уха животного сверлом для пробок и взвешивают. Противовоспалительная активность испытуемых соединений оценивается из выражения, соответствующего процентной разнице в среднел увеличении веса уха для контрольных групп животных, прошедших обработку соответствующим соединением. эания

Среднее увеличение веса для Среднее увеличение групп, прошедших обработку — веса для контрольных групп

=100 х

Все соединения обладают заметной противовоспалительной активностью примерно одного и того же порядка.

Среднее увеличение веса для контрольных групп

Результаты, полученные для типич- Токсичность соединений общей форных представителей соединений общей мулы 1 измерялась э результате пероформулы 1, приведены в табл. 1. 60 рального введения испытуемых соединений группам из 3 мышей-самцов и 3 мы1 ей-самок после удовлетворения у них чувства голода1 э виде последовательно увеличиваю:михея доз.

Результаты при в Jòпы B табл. 2.

1099844

Т а б л и ц а 1

% ингибиравания

Соединение

Доза, мг/кг

Общей формулы 1

50

500

86

2,5

500

Соединение

100

СОС4Н9

500

Известное

2,5

4- (4-Хлорфенил) -2-фенилтиазол-5-уксусная кислота

500

Таблица 2

Доэа мг/кг

Соединение общей формулы (q

Известное соединение

24 ч 7 сут

24 ч

7 сут

450

675

1012,5

1518,8

2278,1

3417, 2

30. 15. -7

10. 35. 52

93. 79. 89

92; 93. 93

Число умерших животных спустя указанное время после введения дозы

ВНИИПИ Заказ 4413/46 Тираж 410 Подписное

Филиал ППП "Патент", r,, Ужгород, ул. Проеткная,4