Гидрохлориды производных 7-(2-окси-3-амидинопропил)- теофиллина,обладающие противогистаминной активностью и бронхорасширяющим действием

Авторы патента:

C07D473/08 - с метильными радикалами в положениях 1 и 3 , например теофиллин

A61P37/08 - противоаллергические средства (антиастматические средства A61P 11/06; офтальмологические противоаллергические средства A61P 27/14)

A61P11/08 - бронходилататоры

A61K31/522 - содержащие оксогруппы, непосредственно присоединенные к гетероциклическому кольцу, например гипоксантин, гуанин, ацикловир

Гидрохлориды производных 7-

СС1ОЭ СОЕ=ТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН (19) (И) ° ла Ф вЂ”

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ASTOPMOMY СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРС ПЗЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3229413/23-04 .(22) 31.12.80 (46) 07.11.86. Бюл. )) 41 (71) Всесоюзный научно-исследовательский химико-фармацевтический институт им. С.Орджоникидзе (72) P.Ã.Ãëóøêîâ, И.M.Îâ÷àpoâà, М.Д.Машковский, М.Э.Каминка и Н.П.Войфеховская (53) 547.857.4(088.8) (56) Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., "Медицина", 1977, с. 391.

R.Stolle, М.Herke, F.Hanusch, Uber exne neue Methode zur Darstellung von Imidazole dihidrigen, J. prakt. Chem., 1934, 140; 5-9.

J.Busko-oszczapowych, I.Cieslak, Penicyling polsyntetyczne. Х. Syntera kwasow 6-formamidinopenicylanowych, Acta polon. pharm., 30,43, 1973. (1) 4 С 07 D 473/08 А 61 К 31/52 (54) ГИДРОХЛОРРЩЫ ПРОИЗВОДНЫХ 7-(2-ОКСИ-3-АМРЩИНОПРОПИЛ) -ТЕОФИЛЛИНА, ОБЛАДАЮ)ЦИЕ ПРОТИВОГИСТА1401ННОЙ АКТИВ

НОСТЬЮ И БРОНХОРАСШИРЯЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ (57) Гидрохлориды производных 7-(2-окси-3-аминопропил)-теофиллина об. щей формулы 1

СН2- СН-СН2-И=*СН

0Н щ 1ф.Нд где R вЂ” - водород; "

R - водород или метильная группа, R вЂ” метильная группа, или R и R вместе вЂ” группа (-CH -)», где n = 3-5

R и К вЂ” "руппа -СНФСН10СН2снг= и (-СН-), обладающие противогистаминной активностью и бронхорасширяющим действием.

1100875

СН о сн,снснун с - ) „ <сн, Й „ хс щ,.О 1 1Ч и . IV О

1 3

NWR

593 НС1

Изобретение о=восится к новым химическим соединениям, конкретно к синтезу гидрохлоридов производных

7-(2-окси-3-амидинопропил)-теофиллина общей формулы I: .Э

СН2 СН СН Ь-СЦ снуем он ж8182 Hci

I (3 где R вЂ” водород;

R вЂ” водород или метильная группа !5

К вЂ” метильная группа, ! или R u R вЂ” вместе метиленовая группа (-CHz-)„,где = 3-5, Р и R вЂ” группа -СН,СН ОСН СН вЂ” или проявляющим противогистаминную ак.тивность и бронхорасширяющее действие.

Указанные свойства позволяют предполагать возможность применения их

1 в медицине.

Аналогами заявленных соединений общей формулы I по структуре и фармакологическому действию являются лекарственные препараты теофиллин, дипрофиллин, эуфиллин и другие, которые применяются в качестве спазмолитических, бронхорасширяющих и сосудорасширяющих средств. В эксперименте эти препараты расслабляют гладкую мускулатуру различных органов (бронхов, сосудов), уменьшают спазмогенное действие хлорида бария, гистамина, серотонина, ацетилхолина.

Их фармакологическое (спазмолитическое) действие реализуется путем ингибиройания фермента фосфодиэстеразы, что приводит к накОплению в клетках органов циклического 3,5-аденозинмонофосфата. где Х вЂ” диметиламино-, морфолиноили пиперидино-группа.

Теофиллнн, дипрофиллин, эуфиллин широко применяются при лечении бронхиальной астмы, относящейся к аллергическим заболеваниям. Для этой цели используют также противогистаминные препараты димедрол, пипольфен, супрастин и другие. Эти препараты часто недостаточно эффективны.

В связи с индивидуальной чувствительностью больных аллергическими заболеваниями и возможностью снижения терапевтического эффекта известных противогистаминных препаратов при их длительном применении необходим поиск новых противогистаминных препаратов среды соединений различных химических классов.

Современная замена одного противогистаминного лекарственного препарата другим, относящимся к новому для этих средств химическому классу, позволяет поддерживать терапевтический эффект на необходимом уровне.

Цель изобретения вЂ” расширение арсенала средств, обладающих одновременно противогистаминной активностью и бронхорасширяющим действием в ряду пуринов.

Цель достигается новыми производными 7-(2-окси-3-амидинопропил)теофиллина общей формулы

Соединение общей формулы 1 представляет собой кристаллическое вещество белого цвета, температура плавления 195-285ОС, растворимое в воде, устойчивое при хранении.

Предлагаемое соединение общей формулы 1 получают известными методами путем взаимодействия гидрохлорида 7-(2-окси-3-аминопропил)теофиллина (??) с избытком лактимногo эфира (III) или ацеталя лактама (IV) или амида (Ч) в среде кипящего абсолютного спирта согласно следующей схе.ме:

Исходные соединения, необходимые для синтеза предлагаемых соединений доступны.

1100875

3 идрохлорид 7-(2-окси-3-аминопропил)-теофиллина представляет собой белое кристаллическое вещество, о растворимое в воде, т. пл . 277-279 С.

Пример 1. Подучение гидрохлорида 7- 12-окси-3-((гексагидроазепинилиден-2)-имино) -пролил)-теофиллина.

Смесь 14,5 г (0,05 моль) гидрохлорида 7-(2-окси-3-аминопропил)- 10 теофиллина и 8 г (0,053 моль) 0-метилкапролактима кипятят в 100 мл абсолютного этилового спирта в тече ние 2 ч. Реакционную массу охлаждают и AHJIBTp T ° Осадок кристаллизуют 15 из ДМФА.

Получают 13, 1 r (67,6Х) г щрохлорида 7-j2-окси-3- ((гексагидроазепипилиден-2)-имино) -nporimz)xeoQHsuzHHa (соединение 1), т.пл. 281-283 С. 2б

Найдено, Ж: С 49,94, Н 6,42

С 9 26 N 22, 12, Вычислено, 7: С 49,93, Н 6,50

С1 9,23; N 21,85.

Получение гидрохлорида 7-(2-окси-З-аминопропил)теофиллина.

Смесь 27,2 г (О, 1 моль) 7-(2-окси-3-хлорпропил)теофиллина и 100 мл

25Х водного раствора.амиака перемешивают при 50-60 С в течение 2 ч. о

Смесь охлаждают, фильтруют, фильтрат упаривают досуха. Остаток кристаллизуют из изопропилового спирта, Получают 16,4 (56,947) гкдрохлорида 7-(2-окси-3-аминопропил) вЂ .теофиллина, т. пл. 277-2?9 С.

Найдено, Х: С 41,53 Н 5,68, Cf 12,23, N 24,06.

Вычислено, 7.: С 41,45, Н 5,53, С 12,26, N 24,18.

ИК-спектр, см : 1714, 1668 (СО).

УФ-спектр, „ „(1g f )) н мN: 275 (3,99) .. 45

Получение 7-(2-окси-3-фталимидопропил)теофиллина.

Смесь 44 г (0,244 моль) теофилпина, 2-окси-3-хлорпропнлфтальимида

68,5 r (0,286 моль) и 34,3 г (0,244 моль) поташа перемешивают в

500 мл диметилформамида 1,5 ч при

125-130 С. Смесь охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают.

Получают 74,92 г (80X) 7-(2-окси-З-фтальим щопропил)теофиллина, 55 т. пл. 338-339 5 С (из ДМФА).

Найдено, 7.: С 56,21, Н 4,60, N 18,26.

Вычислено, Х: С 56 25 Н 4 43

N 18,23.

С 8 Н, 1 .

Получение гидрохлорида 7-(2-окси-3-аминопропил) -теофиллина.

Смесь 74,92 г (О, 196 моль) 7-(2-окси-3-фтальимидопропил)-теофиллина и 20 r (0,4 моль) гидразингидрата в 600 мл бутанола кипятят 2 ч, охлаждают и фильтруют, Осадок на фильтре промывают метанолом, затем его размешивают с 300 мл воды, подкисленной до рН 2, и отфильтровывают гидразид фталевой кислоты, фильтрат упаривают досуха, остаток кристаллизуют из 907-ного ДМФА.

Получают 44,6 r (78,757) гидрохлорида 7-(2-окси-3-аминопропил)теофиллина, т. пл. 277-279 С.

Проба смешения:веществ, полученных двумя способами, плавится при той же температуре 277-279 С.

Пример 2. Получение гидрохлорида 7-(2-окси-3- ((1-метнлпирролидилиден-2)-имино) -пропил -теофиллина.

Смесь гидрохлорьща 7-(2-окси-3-аминопропил)-теофиллина 2,5 г (О, 01 моль) и 2, 1 r (О, 012 моль) диэтилового ацеталя N-метилбутиролактама в 10 мп абсолютного спирта кипятят 1,5 ч. Реакционную массу охлаждают до 5-10 С, подкисляют спиртовой HCt до рН 4 и выдерживают в течение 12-13 ч при 5-7 С. Выпавший осадок отфильтровывают и кристаллиэуют из спирта.

Получают 2,43 r, (65,67) гидрохлорида 7-(2-окси-3-((1-метилпирролидилиден-2)-имино) -пропил)-теофиллина (соединение 2), т, пл. 227-228 С.

Найдено, %: С 48,56, Н 6,50, С 9,77, N 22,60.

Вычислено, .Х: С 48,58 Н 6,20, С7 9,58, N 22,68.

ИК-спектр, см : 1690, 1650 (СО).

УФ-спектр % tax (1g Е ) нм: 275 (3,96).

В условиях примера 2 из гидрохлорида 7-(2-окси-3-аминопропил) -теофиплина и диэтилового ацеталя N-метилвалеролактама получают (70,3X) гидрохлорид 7-j2-окси-3- ((1-метилпиперидилиден-2)-имино) -пропил. -теофиллина (соединение 3), т. пл. 225-227 0 (из ДМФА).

1100875

Найдено, X: С 49,78, Н 6,46, С 9,41; N 21,13.

Вычислено, %: С 49,93, Н 6,50

Cf 9,23, N 21,85.

С(q Hq NgOg НС1.

ИК-спектр, 4 см : 1717, 1680 (СО)

УФ-спектр,,„„„ (1g E ) нм: :275, 3,93).

В условиях примера 2 иэ гидрохлорида 7-(2-окси-3-аминопропил)-тео- 1О филлина и диэтилового ацеталя N-метилкапролактама получают (52,7%) гидрохлорид 7-(2-окси-3- ((1-метилгексагидроаэепинилиден-2)-имино) -пропил) -теофиллинов (соединение 4), т. пл. 199-201 С.

Найдено, %: С 51, 16, Н 6,82

С f 88,,8855, N 21,13.

Вычислено, %: С 51, 19, Н 6, 77, С1 8,90, М 2 1,07, ИК-спектр, 1 см: 1700, 1655 (СО), УФ-спектр, „(1g E ) нм: 275 (3,94) .

Пример 3. Получение гидро- 2s хлорида 7- f 2-окси-3 (N-морфолинометилен)-аминопропнл)-теофиллина.

Смесь 5,8 г (0,02 моль)гидрохлорида 7-(2-окси-3-аминопропил)-теофиллина и 5,7 г (0,03 моль) диэтилового ацеталя морфолина кипятят 1 ч в 30 мл абсолютного этилового спирта. о, Смесь охлаждают до 5-10 С, прибавляют насыщенный спиртовый раствор

HCf до рН 4 и выдерживают 12-13 ч при 5-7 С. Выпавший осадок отфильтровывают и кристалпиэуют из метилового спирта с добавлением изопропилового спирта °

Получают 4,5 г (58,2%) гидрохлорида 7-(2-окси-3-(N-морфолинометилен)-аминопропил) -теофиллина (соео, динение 5)„ т. пл. 207-208 С.

Найдено, X: С 46,28, Н 6,11, C!, 9,23, N 2 1,77, Вычислено, %: С 46,57, Н 5,95, С1 9,18, N 21,73.

С „Н„! !,О, НС

ИК-спектр, 1 см : 1695, 1654 (СО)

УФ-спектр, h „„ „ (1g E ) нм: 275 (3,91) .

В условиях примера 2 иэ гидрохлорида 7-(2-окси-3-аминопропил)-теофиллина и диэтилового ацеталя пиперидина получают (51,6%) гидрохлорид

7-(2-окси-3-(N-пиперидинометилен)вЂ”

-аминопропил) -теофиллина (соединение

6), т. пл. 208-210 C.

Найдено, X: С 49,90; Н 6,38, Cf 9,19; N 21 82.

Вычислено, %: С 49,93, Н 6,50, Cf 9,23", N 21,85.

С НС1.

ИК-спектр, 1 см : 1698„1658 (CO)

УФ-спектр, h » (1g E ) нм: 275 (3,94) .

В условиях примера 3 из гидрохлорида 7-(2-окси-3-аминопропил)-теофиллина и диэтилового ацеталя диметилформамида получают (62,4X) гидрохлорид N-(2-окси-3-(теофиллинил-7)пропил)-N,N -диметилформамидина (соединение 7), т. пл. 195-196 С.

Найдено, 7.: С 45,42 Н 6,00

С1 !О, 17, N 24,50.

Вычислено, X: С 45,28 Н 6,09;

Cf. 10,30, N 24,38.

С 1 Н ОИ60 НС1

ИК-спектр, 4 см: 1696, 1661 (СО)

УФ-спектр, %,„„„ (1ц 6 ) нм: 275 (3,92) °

Исследование биологической активности заявляемых соединений общей формулы 1 проведено в лаборатории фармакологии ВНИХФИ, Все соединения общей формулы ? обладают избирательной противогистаминной активностью и бронхорасширяющим действием.

Исследование противогистаминной активности и бронхорасширяющего действия соединений общей формулы 1 проводилось на наркотизированных и ненаркотизированных морских свинках массой 350-550 r, крысах 100- 150 г, мышах 16-18 г и на изолированных, органах-отрезке подвздошной кишки морской свинки.Соединения общей формулы I сравнивались по активности с лекарственными препаратами теофиллином и димедролом.

В результате исследования установлено, что соединения общей формулы

Е в отличие от теофиллина обладают преимущественной противогистаминной активностью, они обладают также бронхорасширяющим действием и прак- тически не влияют на холинореактивные и серотонинореактивные системы организма, В опытах на наркотиэированных морских свинках модифицированным методом Концетта-Росслера изучено влияние соединений формулы 1 на тонус бронхиальной мускулатуры и бронхо1100875

7 констрикторное действие гистамина, серотонина, ацетилхолина, которые вводили внутривенно в дозах 5,5-7 и 10 мкг/кг соответственно, Установлено, что теофиллин в дозах 5

10 мг/кг (внутривенно) уменьшает действие гистамина на 80-907, действие теофиллина в указанных дозах продолжается 1-2 ч.

Заявленные соединения общей форму-,10 лы 1 по этому показателю превосходят действие теофиллина, уменьшают гистаминовый бронхоспазм на 80-907 в меньших дозах и на более длительное время вЂ” до 4 ч (см. таблицу).

Димедрол в этих опытах предотвращает действие гистамина при дозе

0,25-0,5 мг/кг, íî его действие при этой дозе менее продолжительно и не превышает 1-1,5 ч.

В опытах на ненаркотизированных морских свинках при ингаляции животным аэрозоли 1_#_-ного раствора гис-вЂ” тамина предлагаемые соединения общей формулы 1 при внутрибрюшинном введении в дозе 50 мг/кг более чем в два раза по сравнению с контролем увеличивают латентный период интоксикации, которая проявляется клонико-тоническими судорогами и остановкой дыхания. При этом соединения 1

30 защищают всех подопытных животных от летальной гистаминовой интоксикации (при 1001 летальности в контрольной группе) .

Теофиллин в тех же условиях опыта и при дозе 50 мг/кг лишь на 30407. увеличивает латентный период интоксикации и защищает от летальных исходов только 40Х животных.

Димедрол предупреждает токсические эффекты аэрозоли гистамина и защищает животных от летальных исходов при внутрибрюшинном введении в дозах 15-25 мг/кг., В опытах на изолированных органах (отрезок подвздошной кишки морской свинки) определяли спазмолитическую активность соединений общей формулы в сравнении в теофиллином при спазмах, вызванных гнстамином (в концентрации 1 ° 10 г/мл) и хлоридом бария (в концентрации 1 ° 10 г/мл). Уста4 новлено, что величина ЭК (эффективная концентрация вещества, снижающая действие гистамина на 507) для заявляемых соединений составляет 5 »

«10 вЂ” 1 .10 г/мп, для теофиллина1 ° 10 г/мл. Димедрол предотвращает действие гистамина (ЭК х, . = 1х х10 г/мл),.но оказывает лишь слабое спазмолитическое действие при сокращении кишки, вызванным хлоридом бария.

Важным преимуществом соединений общей формулы J является их низкая токсичность. ЛД теофиллина при

60 внутривенном введении мышам составляет 147 мг/кг, димедрола вЂ” 39 мг/кг, у соединений общей формулы T зта величина находится в пределах 230вЂ”

310 мг/кг. Таким образом, у соедине ний общей формулы 1 разница между эффективными противогистаминными дозами и токсическими дозами больше чем у димедрола или теофиллина. Результаты фармакологических испытаний представлены в таблице.

Наиболее активным соединениям является гидрохлорид 7-(2-окси-3-(N-морфолинометилен)-аминопропил)-теофиллина (соединение 5), который близок по действию к димедролу, но пре- восходит его по длительности действия.

Важное значение имеет тот факт, что впервые в ряду пурина найдены соединения, обладающие одновременно противогистаминной активностью и бронхорасширяющим действием. ч 1100875 10

Результаты исследования фармакологической активности соединений общей формулы J

ЭК при спазме кишки, о г/мл.

ЦД, мг/кг

Доза соединения, уменьшающая бронхоконструкторное действие на 80-90Х мг/кг

Соедин нения, У хлорид бария гистамин гистамин серото- ацетилнин холин

1 ° 10

Не влияет 310 32

Не влияет

>32

265

1 ° 10

1 10