Способ получения хинолонов

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХИНОЛОНОВ общей формулы: S(o)nR2 где : h 1 или 2; алкил с 1-6 атомами углерода, бензил, аллил пропаргил, этоксикарбонил-метил, 2-оксиэтил или 3,4-диметоксибензил; Rj- метил; iRj 5 могут быть одинаковыми или различными и означают водород, метоксигруппу , метил, хлор, бром или фтор при условии, что когда Rj и R4 являючсся водородом,.; RS -водород или 7-метш1 тогда i содержит более 2 атомов углё- рода, отличающийс , что соединение формулы или соответствуюцее со едицение формулы Tfs,e,Rg имеют указанные значения. К(, - водород или алкил с ) атонани углерода; R-J - О алкип п-1 или 2 подвергают взаимодействию S с ортомуравьиньм сложным эфиром и выделяют целевой продукт, или при Rg- водород, проводят последующее алкилирование или в случав необхо ю димости окисляют полученный продукт, й когда , с выделением целевого 00 00 Од продукта. Приоритет по признакам. 23.03.79при 1 или ,-алкш1 с 1-6 атомами углерода, бензил, аплил, пропаргнл, зтоксикарбонилметил , 2-оксиэтил или З,4-днме токснбензил Rj-MeTmj,Rj-fig могут быть; pAifflfl ковыми или различными и означают водород, метоксигруппу, метил, бром или фтор при условии, что когда RJ и р4 водород,Й5-водород или 7-метил, тогда R содержит более двух атомов углерода, алкил, ., алкил; 26.03.80при R(,-водород.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИНОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ, On®ç

И5 н в

ЙоМз

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЦТИЙ (2l) 2897803/23-04 (22) 26.03.80 (31) 7910558 (32) 27.03.79 (33) Великобритания (46) 15.11.84. Бюл. В 42 (72) Рой Вистор Давиес, Джеймс Фрйсер, Кеннет Джон Никол, Раймонд Паркинсон, Иалвкольм Фримен Сим, Давид Брайан

Иатес(Великобритания) (7 l ) Дзе Бутс Компани ПЛС(Великобритания } (53) 547.781.785 ° 07(088.8) (56) 1. Эльдерфилд Р. Гетероциклические соединения. Т.lу. И., Изд. ИЛ.,1955. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХИНОЛОНОВ общей формулы: где и = 1 или 2;

R„- алкил с 1-6 атомами углерода, бензил, аллил пропаргил, этоксикарбонил-метил, 2-оксиэтил или 3,4-диметоксибензил;

Rg- метил;

Ж ;й и R< могут быть одинаковыми или различными и означают водород, метоксигруппу, метил, хлор, бром или фтор при условии, что когда R и Rg являются водородом, . R -водород или 7-метил, тогда R содержит более 2 атомов угле- . рода, отличающийся,тем, что соединение формулы,.SU „„124886 А

3 С 07 D 215/36, А 61 31 47 или соответствующее соддицение формулы

И3 «Э 9

0, с-сн-в(о)„(в,), ВБ НВТ где 9 -R< имеют указанные значения. водород нли алкил с 1-6 атомами углерода;

"ч — С Галкил и-1 или 2 подвергают взаимодействию . с ортомуравьиным сложным эфиром н вьделяют целевой продукт, или при g — водород, проводит последующее алкилирование или в случае необходимости окисляют полученный продукт, когда п=l, с выделением целевого продукта.

Приоритет по признакам.

23.03.79 прн и 1 или 2,Я,-алкил с 1-6 атомами углерода, бензил, аллил, пропаргил, этоксикарбоннлметил, 2-оксиэтил или 3;4-диметоксибензил Я -метил,R -Й могут быть,одинаковыми или различнйми н означают водород, метокснгруппу, метил, хло1, бром или фтор при условии, что когда Йз и R+ Водород Й ВОдород илн 7-метил, тогда и содержит более двух атомов углерода, g -С.1 gалкилэ я7-С1 ь алкил1

26.03.80 при R -водород.

Изобретение относится к способу получения новых хинолонов общей формулы

О

8(О) А

1124886 с ортомуравьиным сложным эфиром и выделяют целевой продукт, или при Р - водород, проводят последующее алкилирование или в случае необходимости окисляют полученный продукт, когда и=1, с выделением целевого продукта.

45 где R — R имеют указанные значения;

Rg — водород нли алкил с 1-6 55 атомами углерода;

l), -С,, n=1 или алкил и

2, где и 1 или 2;

R низший алкил С.1, бенэил, аллил, пропаргил, зтоксикарбонил-метил, 2-оксиэтил или 3,4Диметоксибенэил;

К вЂ” метил;

R,R+,R могут быть как одинаковыми, 3 + 6 так и различными, являются водородом метоксигруппой, метилом, хлором, бромом или фтором при условии, что когда R и к являются водородом, 3 и - водород или 7-метил, тогда Й„ содержит более двух атомов углерода, обладающих противогипертонической активностью.

Известен способ образования хинолинового цикла взаимодействием производного аминоацетофенона с соответствующим эфиром. Условия проведения реакции зависят от характера исходных реагентов $) ).

Цель изобретения — синтез новых хинолоновых соединений, обладающих биологической активностью.

Поставленная цель достигается способом получения соединений общей формулы I получаемых взаимодействием соединения формулы или соответствующего соединения общей формулы

Пример I. Йодид териметилсульфоксониума (10,2 г)медленно добавляется в течение 20 мин при комнатной температуре в суспензию

50Х раствора гидрида натрия (2,26, r) в сухой диметилсульфоокиси (47 мл ).

Смесь перемешивается еще в течение

30 мин при комнатной температуре.

Суспензия известного соединения 1,2дигидро-6,7-диметокси-l-метил-2,4диоксо-3 1-(4Н)-бензоксазина(8,8 г) в сухой диметилсульфоокиси(110 мл) добавляется в течение 5 мин и полученный в результате раствор перемешивается при комнатной температуре в о течение 3 ч, затем при 50-60 С еще в течение 1 ч. Смесь охлаждается и сливается в смесь лед-вода(400 мл) при перемешивании. Желто-зеленый осадок собирается, промывается простым эфиром и сушится под вакуумом, в результате чего образуется диметилоксосульфонио-4,5-диметокси2-метиламинобензоилметилид с т.пл.

150-153 С.

Смесь этого илида(5,4 г), триметил ортоформиата(40 мл ), абсолютного спирта(40 мл)и уксусной кислоты (2,5 мл )нагревается до температуры дефлегмирования при перемешивании и эта температура поддерживается в течение 3 ч. Смесь подвергается перегонке до одной трети ее первоначального объема и после этого охлаждается до комнатной температуры.

Полученное в результате масло промывается простым эфиром, растворяется в ацетоне и обрабативается нефтью (т.к. 60-80 С ), Полученное твердое вещество выделяется фильтрацией и сушится под вакуумом, в результате получается 6,7-диметокси-l-метил-3метилсульфинил-4 -хонолон, т.п.

267-268 С (разлож.)

Пример 2. В соответствии с примером 1 известное соедийение, 1,2-дигидро-l,á-диметил-2,4-диоксо3,1(4Н ) бензоксаэин, превращаегся в новый илид, диметилоксосульфонио5-метиламияобеиэоилметилид,j т.пл.

148-150 С, которыи затем взаимодействует с триметил ортоформиатом, 3 1.1 248 в результате образуется l,б-димекил3-метилсульфинил-4- хинолон, т.пл.

202-205 С.

Пример 3. Безводный карбонат калия (!6,8 г)медленно добавляется в суспензию 1,2-дигидро-5-хлор-2,4диоксо-3,1-(4Н}-бензоксазина (11,7 г) в сухой диметилсульфоокиси (110 мл) и смесь перемешивается при комнатной температуре в течение 20 мин. Диметил-!б сульфат(7 мл)добавляется покапельно при энергичном перемешиванин при

30-35 С в течение 12 мин и затеи смесь отстаивается. Верхний слой, I жидкости сливается в смесь 15 лед/разбавленная соляная кислота (600 мл; 0,05 М.HCI). Образующийся осадок собирается, промывается водой и сушится под вакуумом, в результате получается 1,2-дигидро-l-метил-5хлор-2,4-диоксо-3, 1(4Н )-бензоксазин, т.пл. 199-20!"» (раэложение ).

В соответствии с примером 1 этот бензоксаэин превращается в новый илид, диметилоксосульфониоб-хлор-2-метилмкнобенэоилметилид, . т.пл. 72-73 С(разлож.), который взаимодействует с триметилортоформнатом, в "результате образуется 5хлор-1-метил-3-метилсульфнннл-4Ю ЗО хинолон, т.пл. 208-210 С (ðâçëîæ.)

И р н и е р 4. В соответствии с примером известное соединение, I,2«äèãèäðî-1-метил-б-хлор-2,4-диоксо-З,!(4Н )-бензоксазии, превращается в .новый илнд, диметнлоксосульфо.нно-5-хлор-2-метиламннобенэоилметилид, т.пл. 1!5, который взаимодействует с трнметкпортоформиатом, в результате получается 6-хлор-1метил-З-метклсульфннил-4-хинолон, т.пл. 236"238 С (разлож./, Пример 5. Фосген барботирует ся через раствор Н -пропил-о-аминобекзойной ккслоты (9,5 г)в смеси концентрированной соляной кислоты (8 мл)и воды(80 мл)нри 50© в течение 2 ч. Полученный осадок собирается фильтрацией, промывается водой и сушится под вакуумом, в результате получается 1 2-дигидро-1-пропил-2,4- 5а диоксо-3,1-(4Н)-бензоксаэин, т.пл.

95-96 С.

В соответствии с примером 1 этот бензоксазин превращается в новый илид, диметилоксосульфонио- 55

2-пропиламинобензьилметилид, т.пл.

132-134 С, который затем.взаимодействует с триметилортоформиатом, в

86 4 результате получается 3-метилсульфинил-l-пропил-4-хинолон,,т,пл..126128 С(иэ смеси ацетон: диэтиловый простой эфир ).

Пример 6. 7-фтор-3-метилсульфинил-4-хинолон(5 0 r)растворяется в горячем бутаноне{250 мл), содержащем, безводный карбонат калйя !3,06 г).

Полученная суспензия перемешивается и обрабатывается покапельно диметилсульфатом(2,09 мл ). Смесь перемешивается и кипятится кри температуре дефлегмирования в течение 1 ч н фильтруется в горячем состоянии.

Фильтрату дают возможность остшть» в результате образуется кристаллический продукт. Продукт собирается к. сушится, в результате получается

7-фтор-1-метил-3-метилсульфинил-4хинолон, т.пл. 226-228©С.

Промежуточный продукт, 7-фтор«3метилсульфинил-4-хииолон, приготавливается следующим образом.

Раствор 2-амино-4-фторбензойкош кислоты(62 г!в водном растворе карбоната натрия(44 г карбоката натрия в 1,6 л воды ) вводят в толуоле (500 ил)в течение 1,5 ч. Полученная суспензия перемешивается при комнат.ной температуре в течение 24 ч. Твер дый продукт собирается фильтрацией, промывается водой и сушится» s результате получается 7-фтор-1,2дигидро-3,1-4Н-бензоксазнн-2,4-дион, т.пл. 2!7-219

Смесь днметилсульфоокнси(230 мл ). толуола(300 мл j и .503(в/в)дксперсии гидрида натрия в минеральном масле (20,7 г)нагревается в атмосфере азота при 65-70ев течение I ч,затем охлаж- дается до комнатной температуры» в результате образуется диметнлсульфоокись, анион, соль натрия. Полученная суспензия перемешивается в а!ъюсфере азота и добавляется .порциями указанный бензоксаэнн-2,4-дион (27,5 г ). Полученный раствор переме-.. шивается при комнаткой температуре s течение 15 мнн и затем сливается в простой эфир(3 л I. Полученное твердое вещество собирается- фильтрацией и растворяется в воде{ЗОО мл! ° а раствор подкнсляется ледяной уксусной кислотой до рН 6,0. Раствор насмщается твердым карбонатом калия..

Полученный осадок собирается, сушится и перекристаллнзовывается нз смеси этанол/дкэтиловьй,прострй эфир, в результате получается новое

3 112488 соединение 2-амино-4-фтор- (2-метилсульфинил)ацетофенон, т.пл. 115-117 С.

Зто соединение(14 г)растворяется в тризтилортоформиате(160 м!т)при

100 С в атмосфере азота. Полученный раствор обрабатывается покапельно пиперидином(7 мл ). Смесь нагревается и перемешивается при 120 С в о атмосфере азота в течение 30 мин; образующийся этанол отклоняется, 3 затем смесь охлаждается до комнатной температуры. Твердый продукт собирается„ сушится и кристаллизуется из этанола с использованием древес ного угля, в результате образуется новое соединение 7-фтор-3-метилсуль!

5 финил-4-хинолон, т.пл. 265 C..

Пример 7. Аналогично 2 амино-4 -хлор-(2-метилсульфинил) ацентофенон взаимодействует с триэтилортоформиатом в присутствии пиперидина, в результате образуется новое соединение, 7-хлор-3-метилсульфинил-4-хинолон, т.пл. 247249 С. Этот продукт(65,8 г)растворяется в водном растворе гидрата окиси

25 натрия(14 г гидрата окиси натрия в

250 мл воды ). Раствор энергично перемешивается и обрабатывается покапельно диметилсульфатом(30 мл ) в течение 20 мин. Смесь перемешивается при комнатной температуре еще в течение 1 ч. Твердый продукт собирается фильтрацией, промываeòñÿ водой., сушится и кристаллизуется из этанола с использованием древесного угля, в результате получается 7-хлор3-метилсульфинил-4-хинолон, т.пл, 245-247 С.

Пример 8. 7-Бром-3-метилсульфинил-4-хинолон(1,07г)растворяется в водном растворе гидрата окиси калия(0,3 г гидрата окиси калия в

30 мл воды ). Диметилсульфит(0,4 мл ) добавляется в смесь и перемешивание при комнатной температуре продолжает-4> ся в течение 3 ч. Добавляется еще диметилсуяьфат(0,5 мл)и смесь под,щелачивается до рН 9,0 добавлением водного раствора КОР1(0,4!чl. Полученная в результате смесь перемешивает50 ся в течение ночи. Твердый продукт собирается фильтрацией и перекристаллизовывается из этанола, в результат получается 7-бром-1-метил-3-метилсульфинил-4-хинолон, т.пл. 248249о С

5S

Промежуточное соединение 7-бром3-метилсульфинил-4-хиыолон прйготав" ливается следующим образом.

6 ф

2-Амико-4-бромбензойная кислота взаимодействует с фосгеном, в результате получается 7-бром-1,2дигидро-3,1-4Н-бензоксазин-2,4дион, т.пл. 260-262 (разлож.),Это соединение превращается в новое соединение,, 2 -амино-4 -бром-(2 (( метил — сульфинил ) ацетофенон, т. пл. ! 52-154 С(из этанола ). Это соедиб некие взаимодействует с триэтилортоформиатом в присутствии ниперидина, в результате образуется 7-бром †3метилсульфинил-4-хинолон, т.пл.

255 †2 С(разлож.),Зти реакции осуществляются по примеру l.

Пример 9. Раствор 7-хлор—

1-метил-3-метилсульфинил-4-хинолона (1,25 г)в хлороформе(20 мл)добавляется покапельно в раствор трихлорида фосфора(1,3 мл)в хлороформе(10 мл) при 0-5 С. Смесь перемешивается при комнатной температуре в течение

2 ч, а затем выдерживается при комнатной температуре в течение ночи.

Твердый продукт отделяется фильтрацией, промывается хлороформом и сушится. Продукт перемешивается с на"ыщен-. ным водным раствором бикарбоната натрия !00 мл)в течение 30 мин, затем собирается фильтрацией, промывается водой и сушится. Перекристаллизо- вывание из этанола дает 7-хлор-1— метил †3 †мети-4 — хинолон, .пл.

173-!75 С.

Пример 10. Раствор 3-хлорпероксибензойной кислоты(857, 6,75 г) в хлороформе(70 мл)добавляется покапельно в перемешиваемый раствор 7хлор-1-метил †"-метилсульфинил †4хинолона(6,25 г ьв хлороформе (150 мл.)

Полученный раствор перемешивается при комнатной температуре в течение 2 ч

I а затем два раза промывается насыщенным водным раствором карбоната натрия для удаления перекиси. Полученный раствор сушится над безводным сульфатом магния, а затем выпарива— ется. Твердый остаток кристаллизуется из этанола с использованием древес— ного угля, в результате получается

7-хлор-1-метил-3-метилсульфонил-4хинолон,т,пл. ?41-?42 С.

Пример 11. Диметилсульфат (2,2 мл!покапельно добавляется в перемешиваемую смесь 7-хлор-6-метокси-3-метилтио-4-хинопона(5,42 г); содержащего некторое количество

5-хлор-изомера, безводного карбоната калия (3, 2 г l и бутанона (400 мл ) .

Смесь кипятится при температуре

1124886 дефлегмирования в течение ночи, а затеи в горячем состоянии фильтруется, Горячий фильтрат охлаждается, при этом кристаллизуется 7-хлор-6метокси-I-метил-3-метилтио-4-хино- 5 лон,т.пл. 220-222 С.

Исходный материал для реакции получают следующим образом.

Натрий(7,65 г) растворяется в безводнои метаноле(450 мл}и раствор выпаривается досуха. Полученный иетилат натрия суспендируется s безводный диэтиловый простой эфир (300 мл ). Суспензия перемешивается прн О С и затем в нее покапельно 15 добавляется метилметилтиоацетлт (40 г ). Смесь перемешивается при 0 С в течение 1 ч, а затем обрабатывается покапельно метилфорииатои(21 г ).

Смесь перемешиваетсл при 0 С в . 20 течение 1 ч, а затеи при коииатной теилературе перемешивание продолжается в течение ночи. Полученная в результате суспензия. твердого вещества экстрагируется водой(300 мл) 25 и объем водного экстракта доводится до 333 мл добавлением воды. Водный экстракт, содержащий метил-3-окси-2метилтнокрилат,соль натрия(0,33 моль) добавляется в перемешиваемйй раствор Зр

3-хлор-4-метокснанилина(52 г) в смеси воды(800 мл}и Il 6 H раствора соляной кислоты(33 ил }при 0 С. Смесь переме-.

II шивается в течение 30 иин и продукт собирается фильтрациейт в результате

35 получается новое промежуточное соединение метил 3-(3-хлор-4-метоксианнлино}-2-иетилтиокрилат, т.пл.

110-112 С.

Этот акрилат (77,6 г}добавляется в дифериловый простой эфир(200 ил), который перемешивается при 250 С в атмосфере азота. После переиешиваиия при 250 С в течение 15 мин сиесь охлаждается. Полученный осадок собирается фильтрацией, в результате получается новое промежуточное соединение 7-хлор-6-иетокси-3-метилтио-4 хинолон, т.пл. 288-290 С. Исследование при помощи тонкослойной хроматографии показало присутствие небольшо«50 го количества соответствующего 5хлор-изомера.

Пример 12. 7-Хлор-6-метокси-

1"метил"З-метилтио-4-хинолон(1,5 г) растворяется в дихлориетане(75 ил,) н полученный раствор обрабатывается нокапельно нри -20 С раствором 3хлорпербензойной кислоты(853,1,203 r) в дихлорметане(75 ил }. Реакционная смесь сливается в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия(300 мл.*) и смесь экстрагируется дихлорметаном (4.50 мл ). Органический экстракт, не содержащий перекиси, сушится и выпаривается. Полученное в результате твердое вещество перекристаллизовывается из этилацетата: метанола, в результате получается 2-хлор-6метокси- 1-метил-3- метилсульфинил-4хинолон, т.пл. 263-265 С.

Hp и м е р I2 a . По методике примера 5 Й -этилантраниловую кислоту превращают в 1,2-дигидро-l-этил2,4-диоксо-3,1-(4Н)г-бензоксазин. Но методике примера 1 этот бензоксазин превращают s 3-метил-сульфинил-1о этил-4-хинолон, т.пл. 156-!58 С.

П р и и е р 13. По примеру 11, соответствующие 1-незамещенные хинолоны метилируются, в результате образуются следующие соединения а-е.

Соединения Ф- и получают так же, но для соединений Ю -) иетнлирование осуществляется в водном растворе . гидрата окиси калия при 0-5 C и в водном растворе гидрата окиси натрия при комнатной температуре для соединений к- и.

1-Метил-3-иетйлтио-7-трифторметил-4-хинолон, т.пл. 160-162 C (a.l! в) 7-третичн. -бутил-I-метил-3метилтио-4-хинолон, т.пл. !65-!68 С . (из этилацетата ); с } 7.-хлор-l 6-днметил-З-метилтио-4-хинолои, т.пл.

2!1-212 С (из этанола)ф)1,5,7-триметил-З-метилтио-4-.хинолон, т..пл.

146 †1 С (из этанола}; е) 5 7- дихлор-1-метил-3-метилтио-4-хинолон т.пл. 194-195 С; f}7-метокси-1метил-3-метилтио-4-хннолон, т.пл.

155-157 С(из этилацетата. петролейного эфира); } 8-фтор-1-метил-3метилтио-4-хинолон, т.пл. 145-147oÑ;

b}7-хлор-3-этилтио-1-метил-4хинолон, т.an. 146-148 С(из этанола); i} 6-ацетил-1-иетил-3-иетилтио4-хинолона, талл. 83 -184ЯС(нз этилацетата! петролейного эфира);

j)изомерная смесь 7-ацеяил-1-иетнл3-метнлтио-4-хинолона и 5-ацетнл-1 метил-3-метилтио-4-хинолона, т.пл.

148-150 С. Жидкостная хроматография при высоком давлении на силикагеле, покрытом IIX октадецилсиланом, и использование в качестве элюента смеси метанол: вода 35:65 со скоростью 100 мл/мин дает чистый 7-нзомер, 1 124886 !О примеру I . Coo òâå гствующий анилин превращается в сложный эфир акрилата формулы Уl, который затем подвергается циклизации, в результате обра5 зуется хинолон формулы УН

Т а б л и ц а

Лкрилаты формулы VE (!..пл.о С

3-CF

СН, 73-75

3-t — бутил

СН3

3 † 4 — СН

3,5 †(CHä)

3,5 — С1

3 †O

94-96

СН

l 2- -128

76 — 78

2 †сн

Масло

56-58

3 — С!

2 5

4-ОСОСН, 3 — ОСОСН

3-0CH — 4 — С1 ь

3-F-4 — ОСН

3-изопропил

85-87

73 — 75

СН

115-!!б

85-86

50-52

СНЗ

83-86

3-F

СН

9 т.пл. 245-246 С;к) 6-хлор-7-метокси

1-метил-3-метилтио-4-хинолон,т.пл.

227-229 С (из бутанола); i) 7-фтор-6метокси-1-метил-3-метилтио-4-хинолон, т.пл. 210-212 С(из этанола ;

m ) 1-метил-3-метилтио-7-иэопропил4-хинолон, т.пл. 114-115 С(из смеси этанол: диэтиловый простой эфир ); п) иэомерная смесь 7-фтор- и 5-фтор1-метил-3-метилтио-4-хинолона.

Изомеры разделяются при помощи жидкостной хроматографии при высоком давлении на силикагеле. Элюирование этилацетатом со скоростью 200 мл/мин дает 7-фтор-1-метил-3-метилтио †4хинолон, т.пл. 261-263 С.

Необходимые 1-Н-4-хинолоны для приведенных реакций получают по

Таким образом получают новые промежуточные соединения, представленные в табл. 1,2

)г

1124886

Т а б л и )) а 2

Хинолоны формулы VII

Т.пл., С

300-305

239-241

7-CF

7-t-бутил

7-Сl-б-СН

5,7-(Сн ) 5,7-С)2 сн сн.

310 сн

7-Осн3 сн

8-F сн

7-С l

6-ОСОСН

7-ОСОСН.

3 сн сн

6-С)-7-ОСН з

6-ОСН-7-F

7-изопропил

7-F) CH

СН

+ Соответствующие 5-иэомеры также присутствуют.

Продукт используется на следующей стадии без какого-либо разделения изомеров.

Пример 14. По примеру 12, сульфиды а — к из примера 13 окисляются в следующие сульфоокиси: a1) 1метил-3-метил ульфинил-7-трифторметил-4-хинолон, т.пл. 218-220 С

О 45

) (из смеси циклогексан.: этил ацетат ); в ) 7-третичн; -бутил-1-метил-3метилсульфинил-4-хинолон, т.нл.

257-258 С (из бутанона}; с) 7-хлорl,б-диметил-3-метилсульфинил-4-хнно- 50 лон, т.пл. 257-258 С(из этанола): )}1,5,7-триметил-3-метилсульфинил-4хинолон, т;пл. 248-250 С(из этанола ); с) 5,7-дихлор-l-метил-3-метилсульфинил-4-хинолон, т. пл. 24)-242 С (из этанола); f) 7-метокси-1-метил-3метилсульфинил-4-хинолон, т. пл.

233-235 С (иэ смеси этил ацетат:

238-240

314-316

2!8-220

213-215

248-250

265-269

189-191

315-320(разлож.)

292-294

l)49-l5l

234-236 петролейный эфир J; g ) 8-фтор-1-метилЗ-метилсульфинил-4-хинолон, т.1тл.

)6l-162 С (иэ смеси этил ацетат: петролейный эфир J; Q) I-хлор-3-этилсульфинил-l-метил-4-хинолон, т,пл.

l80-182 С(из смеси этил ацетат: этанол); i) б-ацетил-1-метил-3-метилсульфинил-4-хинолон, т.пл. 254-255ЕС (из смеси этил ацетат: метанол ); j) 7ацетил-)-метил-3-метилсульфинил"4хинолон, т.йл; 245-246 С.

Это соединение выделяется выпарива-. нием органического экстракта, в результате получается твердое вещество, которое подвергается очистке .(включая удаление 5-ацетил-изомера ) при помощи жидкостной хроматографии при высоком давлении. Используется

13 11248 колонна(5,7 30 см ), содержащая 420 г, силикагеля, покрытого 1) октадецнлсиланом. Продукт элюнруется методом обратной фазы смесью метанола и воды (35:65)со скоростью 100 мл/мин.

S 6-Хлор-7-метокси-1-метил-3-метилсульфинил-4-хинолон, т.пл. 278-279 С (иэ этанола ) (к ).

Пример 15. Аналогично примеру

ll водный раствор 3-окси-2-метнлтио- !О акрилата приготавливается с использованием 1/,5 г натрия, 91,2 метилметилтиоацетата и 54,9 г метилформиата. Этот продукт взаимодействует с

)) -метил-3-этиланилином (101 г ) по 15 примеру 11, продукт выделяется экстрагированием этилацетатом, в результате получается метил-2- 3э тил-М- метил ан или но ) -1-ме тилтиоакрилат в виде масла, Концентриро- 2ц ванная серная кислота (10 мл) добавляется покапельно в перемешиваемый раствор этого акрилата (10 г } в уксусном ангидриде (20 мл)при комнатной температуре, в результате 25 смесь закипает. Смесь охлаждается до комнатной температуры, сливается в смесь лед/вода(300 мл !и экстрагируется этилацетатом(3 200 мл ) и затем дихлорметаном(2 150 мл ). Соединенные экстракты сушатся и выпариваются, в результате получается смесь изомеров 5-этил-.)-метил-З-метилтио-4-хинолона и 7-этил-1"метил-3метилтио-4-хинолона, которая выделяется.в виде маслянистого твердого вещества. Изомеры разделяются при помощи жидкостной хроматографии при высоком давлении с использованием гильзы(5,7 30 см ), содержащей 325 г силикагеля.

Элюирование смесью дихлорметана: изопропанола(96:4}co скоростью потока

200 мл/мин дает изомеры: а1) 5-этилl-метил-Ç-метилтио-4-хинолон, т.пл.

148-150 С, и в ) 7-этил"1-метил-3метилтио-4-хинолон, т.пл. 138-140 С.

Продукты а и в кристаллизуются из толуола и идентифицируются с использованием ЯИР.

Приводимые ниже соединения приготавливаются тем же способом без использования жидкостной хроматографии высокого давления: сI) I-метил-3-пропилтио-4-хинолон, т,пл. 74-76 С (из смеси этил 55 ацетат: петролейный эфир );;.4)3метилтио-l-метил-4-хинолон, т.пл. !

15-117 C (из смеси этанол: диэти86 14 ловый простой эфир ); е ) 3-нормбутилтио-)-метил-4-хинолон, т.пл. 53-55 С(из смеси этил ацетат: петролейный эфир ); f) 3-метилоксиI-метил-Ç-метилтио-4-хинолон, т.пл. 133-135 С(из смеси этил ацетат: петролейный эфир); !смесь изомеров 1,6,7-триметил-Ç-метилтио4-хинолона и 1,5 6-триметил-3-"

У 9 в метилтио-4-хинолона, т. пл, 132-134 .С.

Промежуточные акрилаты для хинолонов с — g выделяются в виде масел, которые циклиэуются в хинолоны без очистки.

Пример !6. По примеру 12 суяьфиды а — ф из примера 15 окисляются в следующие сульфоокиси: а) 5этнл-I-метил"3-метилсульфинил-4хинолон,т.пл., 196-197ОС, продукт очищается перекристаллизовыванием иэ этанола w последующей жидкостной хроматографией при высоком давлении на силикагеле с злюентом метилен хлорид: изопрепанол(9:I)co скоростью потока 200 мл мин; в) 7-этил-l-метилЗ-метилсульфинил-4-хинолон, т.пд.

227-229ОС; с ) 1-метил-3-пропилсульфинил-4-хинолон, т.пл, !53-155 С очистка производится при помощи препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле с использова\ нием смеси дихлорметан. этанол (95:51в качестве элюента и экстрагирования продукта этаиолом; 8) 3-этилсульфинил-1-метил-4"хинолон, т.пл. 160-163 С, очистка производится так же,как в c: е) 3-норм-бутилсуль- . .финил- ) -метил-4-хинолон, т. пл, 105106 С очистка производится в соответствии с с после кристаллизации из смеси зтилацетат: петролейньй зфнр, а затем из смеси толуол! диэтиловый простой эфир; Ф) 8-метокси-1-метил-3метилсульфинил-4-хинолон, т.пл. 147148 С (из смеси этил ацетат: петролейный эфир).

Продукт окисления нз примера 15(} выделяется экстрагированием дихлорметаном. Продукт очищается прн помощи жидкостной хроматографии высокого давления на силикагеле.

Элюирование смесью этил ацетат: метилен хлорид: этанол(45:45:10 ) со скоростью 200 мл/мнн дает:

g)I 5,6-триметил-З-метнлсульфинил"4-хинолон, т.пл. 250-252 С(из этано-, ла)и, h} ),6,7-триметил-З-метилсульфинил-4-хинолон, т,пл. 253-254 С (из этанола}, 15

Пример 17, Аналогично примеру 6 соответствующие 1-незамещенные хинолоны метилируются,.в результате получают следующие сеоди ния; а ) 6-метокси-1-метил-3-метилсульфинил-4-хинолон, т .пл. 189-190 С; о в. ) 6-фтор-1-метил-3-метилсульфинил4-хинолон, т.пл. 239-241 С; с) 6,7,8триме токси-1-метил-3-метилсульфинил4-хинолон, т.пл. 178 -179OC 8)1,,8- 10 дим етил- З.-не тилсульфинил-4-хинолон, т. пл. 199-200 С; е ) 8-хлор-1-метил1124886 16 . 3-метилсульфинил-4- хинолон, т.пл.

170-l7i C; ff 1,7-диметил-3-метилсуль. финил-4-хинолон, т.пл. 224-226 С не- иэ этанола ).

СОЮ ЗОС 3 т I о

somq я о

Этим способом получают следующие 25 новые промежуточные соединения,(ес„ли это необходимо, кристаллизация производится из этанола или зтилацетата ).

Бензоксазины и )ь -кетосульфоокиси .3Q

T.ïë. оС

125-126

95-97

97-98

148-149

132-133

104-105

Хинолоны формулы K Т. пл. соеди1 ; нения, С

6-ОСН 255-257

6- М 214-2 1 5

6;7,8 — (ОСН ) 171-173

8-СН

Ь

249-250

8-С1 238-240

7-СН, 238-240

Пример 18. Смесь 3-метилсульфинил-4-хинолона(1,035 г ), 50 безводного карбоната калия(1,38 r), норм.-бутилбромида(0,685 r )н сухого ацетона(50 мл)дефлегмируется в течение 24 ч. Смесь фильтруется н фильтрат выпаривается досуха. Получен- ное в результате масло растворяется в хлороформе (50 мл ). Раствор промывается водой, сушится и выпаривается. у Т.пл. УШ С

6-ОСН 234 — 236

6-Н 256-258 известноесоединение 6,7,8-(ОСНь4 250 252

8-СНз 278-280

8-С1 229-232

7-СН

Необходимые l-Н-4-хинолоны для данных реакций получают по примеру 6.

Соответствующая о-аминобензойная кислота превращается в бензоксаэин У!И, который затем превращается.в ф— кетосульфоокись lX которая после, замыкания кольца дает !-Н-хинолон -Х!

Остаточное масло растирается в петролейном эфире, в результате получают твердый продукт, !-норм.бутил-3-метилсульфинил-4-хинолон т.пл. 103-105 С.

Аналогично 3-метилсульфниил-4хинолон алкилируется с использованием следующих алкилирующих агентов

Р - V, где Ч=6г или Cl, в результате образуются продукты l-й -3-метил о сульфннил-4-хинолон с.v.ïë., которые приведены ниже:

Т.пл. продукта, аС

Норм-пентил Вг 83-85

Норм-гекснл Вг 77-78

Бензил . В 210-212

Аллил В 144-146

Пропаргил Вр 245 (разлож.)

СН COOC H Сl 229-230

СН СН ОН Вг 190-191

3,4-Диметоксибензил Сl 151-152

Пример 19. По примеру !2 осуществляются следующие реакции окисления с 3-хлорпербензойной кислотой в качестве окисляющего агента: а) 7-метокси-1-метил-3метилтио-4-хинолон окисляется в хлороформе при 0-5, в результате получают 7-метоксн-1-метил-3метилсульфонил-4-хинолон, т.пл.

212-214 С(из смеси этилацетат : метанол ); б) 7-фтор-1-метил-3-метнлтио4-хинолон окисляется.в дихлорметане

17 1124 при 20 С, в результате образуется

7-фтор-1-метил-3-метильсульфонил-4хинолон, т. пл. 231-236О С (из этанола1; с ) 1-метил-3-метилсульфинил-7-трифторметил-4-хинолон окисляется в 5 дихлорметане при 0, в результате получают 1-метил-3-метилсульфонил-7трифторметил-4-хинолон, т.пл.

300-301 (из смеси метанол: этилацетат); d) З-норм.-бутилтио — 1-метил-4- >0 хинолон окисляется s хлороформе при

0, в результате получается З-норм.о б утил сульфонил-! -метил-4-хинолон, т.пл. 107-107,5 С(из смеси этилацетат: этанол; е) 3-этилтио-1-метил4-хинолон окисляется B дихлорметане при ?О С, в результате получают 3о э т ил с ульфо нил- 1-ме тил-4-х инол он, т.пл. 164 — 166 С; f ) 7-третичн.— бутил-1-метил-3-метилсульфинил-4- 2п хинолон окисляется в хлороформе при о

20 С, в результате получают 7-тре-. тичн.-бутил-1-метил-З-метилсульфонил-4-хинолон, т.пл, 247-248 С (иэ этанола ).

Пример 20. Смесь 7-метокси"

1-метил-3-метилтио-4-хинолона(8,23 г

t ледяной уксусной кислоты(75 мл)и бромистоводородной кислоты (75 )мл) перемешивается и кипятится при темпеI ратуре дефлегмирования в течение

2 сут. Смесь охлаждается и,сливается в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (500 мл). Полученный осадок собирается фильтрацией и сушится, в результате получают 7окси-1-метил-3-метилтио-4-хинолон, т.пл.285-288 С. Смесь этого соединео, ния (l, 65 г ), карбоната калия (3, 105 r)

1-йодбутана (1,5 г,)и сухого ацетона

150 мл дефлегмируется в течение ночи.

Горячая реакционная смесь фильтруется. Фильтрат выпаривается, в результате образуется липкое твердое вещество, которое растирается в диэтиловом простом эфире, в результате образуется 7-норм.-бутокси-1-метилЗ-метилтио-4-хинолон, т.пл. 83-92 С. о

Часть этого сульфида окисляется 3хлорпербвнэойной кислотой в хлороформе при -20 С по примеру 12, в

50 результате получают 7-норм.-бутокси1-метил-З-метилсульфинил-4-хинолон, т.пл. !58-150OC(иэ смеси этилацетат: петролейный эфир ) °

При терапевтическом испольэова- SS нии активное соединение может быть применено стоматически, в прямую кишку или парентерально .! в предпочти886 тельном варианте стоматически. В качестве приемлемых с фармацевтической точки зрения носителей для использования в таких композициях можно взять любой известный в фармакологии.

Терапевтическая активность соединений общей формулы может быть доказана при помощи испытаний на стандартных лабораторных животных.

Такие испытания включают, например, aj стоматическое применение соединений к группе крыс со спонтанной гипертонией и в,) внутридуоденальное применение соединений к группе крыс с нормальным давлением.

В испытании(а )группы иэ четырех крыс изолируют на ночь и кровяное давление у них измеряется следующим образом. Крысы помещаются в ящик, в котором паддерхсивается температура

38 С, таким образом, что их хвосты торчат из отверстия, проделанного в ящике. Спустя 30 мин измеряется кровяное давление с использованием раздувающейся манжеты, которая закреплена вокруг основания хвоста.

В начале в манжете создается давление, превышающее ожидаемое кровяное давление, а затем при медленном снижении давления в манжете необходимо следить за появлением артериальных пульсаций; давление в манжете в этот момент и является искомым кровяным давлением, Крысы извлекаются из ящика и стоматическим способом им вводится доза испытываемого соединения в виде раствора при суспензии в 0,25 -ном водном растворе карбоксиметилцеллюлозы.Кровяное давление измеряется также спустя

1,5 и 5,0 ч после введения препарата. Соединение определеляется как активное, если оно дает снижение кровяного давления на 20Х или более на одиом или другом из указанных интервалов.

В тесте(в ) группы иэ трех крыс усыпляются н в сонную артерию вводится трубка, при этом измеряется кровяное давление в двенадцатиперстной кишке электронным средством посредством датчика, соединенного с артериальной трубкой. Испытываемое соединение вводится в двенадцатиперстную кишку в виде раствора или успензии в 0,257.-ном водном растворе карбоксиметилцеллюлозы. Кровяное давление измеряется перед введением

19 1124 препарата и спустя 30 мин после.

Соединения, которые снижают кровяное давление на EOX или более в течение

30 мин после введения препарата, определяются как активные. 5

Установлено, что продукты, полученные в примерах 1-20 и имеющие общую формулу 1, являются активными в одном либо в обоих испытаниях (а} и(в!при доse 90 мг/кг или менее.

Предпочтительным соединением общей формулы 1 является 7-фтор-1метил-3-метилсульфинил-4-хинолон °

Соединения общей формулы 1, в которой п0, à А> является С алкилом и Я 0 .,К и Я являются новыми промежуточйыми соединениями для соответствующих соединений общей формулы 1, в которой и=! или 2. Эти промежуточные соединения можно получить с использованием указанных способов.

Соответствующие дозы соединений формулы 1 изменяются в области О,1100 мг/кг/день, в общем случае

1-60 мг/кг день.

Известным соединением с аналогич-. ной химической структурой, которое обладает антигипертензивной активностью, является толмезоксид, соеди-, нение формулы

886 20 дозе 10 мг/кг. Таким образом, определяли "пороговую| дозу, При которой соединения были активны в испыта« ниях. Соединения, прпявляющие высокую активность при дозе 90 мг/кг, но были не активны при pose 30 мг/кг„ отнесли к группе соединений, имеющих пороговую дову, при которой проявля" ется активность, 30-90 мг/кг. Аналогично высокоактивные соединения при дозе 30 мг/кг, но не активные при дозе 10 мг/кг, отнесли к группе соединений, имеющих пороговую дозу, при которой проявляется активность, 10-30 мг/кг. Определили, что толмезоксид и 7-фторо-1-метил-3"метилсуль . финил-4-хинолон(соединение Я), имеет следующие пороговые дозы, при которых проявляются активность:

Толмезоксид 30-90 мг/кг

Соединение а . 10-30 мг/кг, Таким образом, соединение Я более активно в оныте а, чем толмезоксид.

Более того, при дозе 90 мг/кг у крыс1 т.е. при дозе, несколько превышающей пороговую дозу, толмезоксид вызывал нежелательные побочные эффекты, летаргию и успокоенность. В противоположность этому соединение Oi ue вызвало нежелательных побочных зффек" тов, когда его испытывали на крысах при дове 90 мг/кг(доза, значительно превышающая пороговую !. Наличие нежелательных побочных эффектов Обнаружили и при испытаниях на собаках. Почти

35 у половины подопытных собак толмезоксид вызывал. состояние беспокойства и задыхания при введении его перорально в дозе 30 мг/кг. В противоположность этому не было обнаружено

46 побочных эффектов при введении соба» кам соединения! в дозах 30 и

90 мг/кг.

Таким образом, соединение 9 превосходит толмезоксид гак по активнос45 ти так и пО Отсутствию побочного действия.

3-СН

I 3

0 н,со

Химическое назва диме ток си-6--мет сид. Толмезоксид а, и обнаружили, активным. Соедин чала при дозе 90 таком уровне они следукщие испыта ние толмезоксида 3,4 илфенилметилсульфокиспытывали в опыте что он является ения испытывали снамг/кг. Если при высокоактивны, то ния проводили при

Заказ 8304/47 Тираж 409 Подписное

ВНИИПИ Государственнрго комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород,, ул. Проектная, 4

Составитель Г.Жукова

Редактор О.Колеаникова .Техред.С.Мигунова Корректор А.Обручар