Способ получения производных 5-замещенных оксазолидин-2,4- дионов в виде рацемата или оптически активного изомера в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли

Авторы патента:

A61P3/10 - для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства

A61K31/421 - 1,3-оксазолы, например пемолин, триметадион

Способ получения производных 5-замещенных оксазолидин-2,4-дионов общей формулы I R Y V° о -H-RI где R - атом водорода, ацетил, C -Cj-алкилкарбамоил, циклогексилкарбамоил или С -С алкоксикарбонил; RI группа формулы где Z атом хлора или трифторметил; Z - атом хлора, метил,С -Сд-алфт }рметил; Z« атом водорода или галогена, метил или С -С -алкоксил; Z атом водорода или галогена, метил, иитрогруппа или алкоксил при условии, что когда R - атом водорода, 2 отличен -рт атома водорода, а Z и Z. вместе - не метил; 7 -fc атом водорода или фтора, или нитрогруппа; У-, атом водорода или фтора, 1, С -С--алкоксил или метил, бензилоксигруппа; со у, атом водорода или метоксил, С в виде ра1 емага или оптически активного изсмчера в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли, а когда R - атом водорода, отличающийся тем, что соединение общей формулы II 1C НО КН й - OR 00 00 00 R, S где RJ roieeT указанные значения; R J - С -Cj-алкил, подвергают взаимодействию с фосгеном в среде инертного органического растворителя и образующееся соединение общей формулы III О п 0 I и OR, R

, SU „„1124888

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК,:М . ъ

2 -.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Ez

И ПАТЕНТУ (21) 3312604/23-04 (22) 22.07.81 (31) 222202 (32) 02.01.81 (33) США (46) 15.11.84. Бюл. В 42 (72) Родни Каугер Шнур (США) (71) Пфайзер Инк (CHIA) (53) 547.787.1.07(088.8) (56) 1. Патент CIHA Р 2721197, кл. 260-239.1, онублик. 1955. а ои, ) 3 2

11 или ов

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

По ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЦТИй (543 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

5-ЗАМЕЩЕННЫХ ОКСАЗОЛИДИН-2,4-ДИОНОВ

В ВИДЕ РАЦЕМАТА ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВ»

НОГО ИЗОМЕРА В СВОБОДНОМ ВИДЕ ИЛИ В

ВИДЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОЙ СОЛИ (57) .Способ получения производных

5-замещенных оксазолидин-2,4-дионов общей формулы Т я о о

О М В т где R вЂ” атом водорода, ацетил, С„-С -алкилкарбамоил, циклогексилкарбамоил или С -С+алкоксикарбонил;

R вЂ” группа формулы

31Я) С 07 D 263/44/ А 61 К 31 42 где Z вЂ” атом хлора или трифторметил;

Z - атом хлора метил С -С -ал"

2 1 1 3 коксил, нитрогруппа или трифторметил;

Е " атом водорода или галогена, метил или С,-С -алкоксил;

Z+ вЂ” атом водорода йли галогена, метил, нитрогруппа или алкоксил при условии, что когда К„ вЂ” атом водорода, Z3 отличен .от атома водорода, а Z u Z вместе вЂ” не метил;

Е вЂ” атом водорода.или фтора, или нитрогруппа;

У„ - атом водорода или фтора, метил, С„-С -алкоксил или бензилоксигруппа;У вЂ” атом водорода или метоксил, в виде рацемата или оптически активного изомера в свободном виде или в виде фармацевтическн приемлемой соли, когда R вЂ” атом:водорода,, о т л ивЂ” ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы II

\ где R1 имеет указанные значения;

R ® - С -С -алкил

1 .подвергают взаимодействию с фосгеном

:в среде инертного органического растворителя и образующееся соединение общей формулы III

1124888

20 или

Где Z г

Н0 МН

Z3 где R2 и R имеют укаэанные значения, подвергают гидролиэу с получением соединения общей фо мулы I, где R атом водорода, и при желании, разделяют рацемическое соединение общей формулы I., где В вЂ” атом водорода, на его оптически активные изомеры при помощи отделения диастереомер ных солей, которые образуются с оптически активным амином и выделения оптически активного изомера путем подкисления, или ацилируют соедине1

Изобретение относится к способу получения новых производных 5-замещенных оксаэолидин-2,4-дионов общей формулы где Р вЂ” атом водорода, ацетил, С -С алкилкарбамоил, циклогексилкарбамоил или С -С -алкокси2 4 карбонил;

R вЂ” группа формулы атом хлора или трифторм тил; атом хлора, метил, С;;-Сзалкоксил, нитрогруппа или трифторметил; атом водорода или галогена, метил или С.-С -алкоксил; атом водорода или галогена, метил, нитрогруппа или алкоксил при условии, что когда R вЂ” атом водорода, Z3 от3 личен от атома водорода, а

Z2 и Z4 вместе не метил; ние общей формулы I где R вЂ” атом водорода, хлорангидридом соответствующей кислоты„ соответствующим ангидридом или изоцианатом с получением соединения общей формулы I где R

Z вЂ” атом водорода или фтора, или нитрогруппа;

y вЂ” атом водорода или фтора, метил, С -С -алкоксил или бензилоксигруппа;

У вЂ” атом водорода í метоксиэ которые обладают гипогликемической активностью и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения 5-фенилоксазолидин-2,4-диона, обладающего гипогликемической активностью, который заключается в том, что малоновьФ эфир формулы подвергают взаимодействию с мочевиной в среде абсолютного спирта в присутствии этилата натрия при охлаждении(1 ).

Цель изобретения вЂ” получение новых производных оксаэолидин-2,4-дионов, которые могут найти применение в медицине в качестве веществ, обладающих гипогликемической активностью.

Цель достигается способом получения соединений общей формулы I, который заключается в том, что соединение общей формулы 1:I где К2 имеет укаэанные значения;

R3 С1 CÇ подвергают взаимодействию с фосгеном в среде инертного органического раст3 11248 ворителя и образующееся соединение общей формулы III

О где R и К имеют укаэанные значения, !О

3 подвергают гидролизу с получением соединения общей формулы I где R атом водорода, и при желании, разделяют рацемическое соединение общей формулы I где К„ вЂ” атом водорода, на его оптически активные изомеры при помощи отделения диастереомерных солей, которые образуются с оптически активным амином и выделения оптически активного изо. ера путем подкисления, или ацилируют соединение общей формулы I, где R вЂ” атом водорода, хлорангидридом соответствующей кислоты, соответствующим ангидридом или изоцианатом с получением соединения общей формулы I где R„

С -С -алкилкарбамоил, циклогексилкарбамоил или С -С -алкоксикарбонил, и целевой продукт выделяют в виде рацемата или оптически активного изо30 мера в свободчом виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

Пример 1.

А. 2-(2-метоксифенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил. 25 г (0,18 моль)

2-метоксибензальдегида растворяют в 1 50 мл хлористого метилена и охлаждают до 0-5 C. К раствору добавляют

500 мг иодистого цинка, после чего вводят по каплям 21,8 г (0,22 моль) триметилсилилкарбонитрил. Реакцион- 40 ную смесь перемешивают в течение примерно 65 ч при комнатной температуре, затем дважды промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и отгоняют растворитель, получая 2-(2-метоксифенил)-2-триметилсилилоксиэтанкитрил в виде масла (41 г, 977), ИКС (хлористый метилен):1600, 1486, 1460, 1075 cM"; м/е 235.

В. Этил-1-окси-1-(2-метоксифенил)метанкарбоксиимидат (хлоргидрат), 250 мл этанола насыщают хлористым водородом при 0-5 С и добавляют к полученному раствору при поддержании температуры ниже 10 С 20 r 2-(2-метоксифенил)-2-триметилсилилэтаннит88 4 рипа. Реакционную смесь выдерживают при 5ОС в течение 16 ч, после чего отгоняют растворитель и растирают остаток с эфиром, получая этил-1гидрокси-i (2-метоксифенил)метанкарбокснимидат в виде солянокислой соли (18,6 г, 89Х, т.пл. 122-124 С, с разложением, м/е 209).

С. 5-(2-Метоксифенил)оксазолидин-.

-2,4-дион. 18 г (0,073 мапь)этил-1-гидрокси- 1-(2-метоксифенил)-метан- карбоксиимидата (хлоргидрата) суспейдируют в 500 мл тетрагидрофурана, охлаждают до 0-5ОС и добавляют к полученной суспензии 23,6 r (0,234 моль) триэтиламина. Через реакционную смепь пропускают при перемешивании в тече- ние 30 мин фосген. Перемешивание при 0-5 С продолжают еще в течение

1 ч. Затем реакционную смесь медлеи но вливают в 1 л колотого льда и экбтрагируют полученный продукт тремя порциями хлороформа. Экстракты в хлороформе объединяют и промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и отгоняют растворитель до получения твердого остатка. Полученный остаток перекристаллизовывают из толуола, получая 6,4 r 5-(2-метоксифенил)-оксазолидин-2,4-диона (42X, т.пл. 175177 С, м/е 207), Вторая порция (3,7 г, 24Х, т. пл. 175-177 С) извлекается из маточного толуольпого раствора.

Рассчитано, X: С 57,97; Н 4,38;

N 6,76.

Сю Н90,М

Найдено,X С 57,86 Н 4,27

N 6,65.

П р и м.е р 2.

А. 2-(2-Этоксифенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил. Согласно примеру

1 А 25 г (0,166 моль) .2-этоксибензальдегида превращают в 2-(2-этокси" фенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил, получаемый в виде масла (40,6 г), ИКС (в хлористом метилене): 1594, 1481, 1073 см ", м/е=249.

В. Этил-1-гидрокси-1-(2-этоксифенил)метвнкарбоксиимидат(хлоргидрат). Согласно примеру 1 В 40 г

2-(2-этоксифенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрила превращают в хлоргидрат этил-1-гидрокси-1-(2-этоксифенил)метанкарбоксиимидата (31,4 г, 75Х, т.пА. 1!2-114 С с разложением, м/е=233), 5 1 l248

С. 5-(2 Этоксифенил)оксазолидин2,4-дион. 20 г хлоргидрата этил-1гидрокси-1-(2-этоксифенил)метанкарбоксиимидата вводят в реакцию с фосгеном согласно примеру 1 С. Для выделения продукта реакционную смесь отгоняют (осуха и распределяют получаемый остаток между 500 мл воды и

500 мл хлороформа. Водную фазу промывают двумя порциями свежего хлорофор- 1О ма. Экстракты в хлороформе объединяют, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют, отгоняют растворитель до получения сухого остатка и перекристаллизовывают из толуола, получая 5

5- (2-этоксифенил) оксазолидин-2, 4дион (11, 9 г, 70%, т. пл, 165-167 С, м/е = 221) .

Рассчитано, %: С 59,72; Н 5,01;

И 6,33.

C 111H 11 0% N

Найдено,7 . С 59, 79; Н 5, 11;

N 6,35.

Пример 3, А. 2-(2-Фторфенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил. Реакция проводится по примеру 1 А, но в течение

16 ч. В реакцию вводят 10 r (0,081 моль} 2-фторбензальдегида в

50 мл хлористого метилена и 9,9 r триметилсилилкарбонитрила (0,097 моль) в присутствии иодистого цинка (300 мг), получают 2-(2-фторфенил)-2триметилсилоксоэтаннитрил в виде масла (16,1 г, 89%, м/е = 223}, HKC (в хлористом метилене): 1709, 1621, 35

1600, 1176 см ".

В. Этил-1-(2-фторфенил)-i-гидроксиметанкарбоксиимидат(хлоргидрат).

Согласно примеру 1 В 16 г 2-(2-фтор40 фенил) -2-триметилсилоксиэтаннитрила в 400 мл этанольного раствора хлористого водорода переводят в хлоргидрат этил- 1-(2-фторфенил)-1-гидроксиметанкарбоксиимидата (14,9 r, 89%., т.пл. 129- 131 С с разложением). о 45

Рассчитано, %.: С 51,40; Н 5,61;

М 6,00.

С„Н 0 Ю-НС1

Найдено, %. С 51,22; Н 5,27;

С. 5- (2-Фторфенил) оксазолидин2,4-дион. Согласно примеру 1 С за исключением того, что время реакции составляет 2 ч при комнатной температуре после стадии пропускания фосгена, 14,5 r (0,062 моль) хлоргидрата этил-1-(2-фторфенил)- 1-гидроксиметанкарбоксиимидата в 500 мл тетра88 6 гидрофурана превращают в перекристаллизуемый из талуола 5-(2-фторфенил) оксазолидин-2,4-дион (7,32 г, 60% т. пл. 129-131 "С) .

Рассчитано, %: С 55,38; Н 3,10;

7 ь18 °

СцН вОз ИГ

Найдено,%: С 55,25; Н 3,23;

N 7,15.

Пример 4, А. 2-(5-Хлор-2-метоксифенил)-2триметилсилоксиэтаннитрил. Согласно примеру 3 С проводят реакцию 6 r (35 моль) 5-хлор-2-метоксибензальдегида с 4,16 г (42 моль) триметилсилилкарбонитрила в присутствии

200 мг хлористого цинка. Реакционную смесь разбавляют 50 мл хлористого метилена, вслед за чем немедленно проводят стадию выцеления 2-(5-хлор:-2метоксифенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрила в виде масла (9,1 г, 97%, м/е 271/269), ИКС (в хлористом ме. тилене): 1613, 1493, 1105 см

В. Этил-1-(5-хлор-2-метокси) вЂ 1гидроксиметанкарбоксиимидат.

Способ А. Согласно примеру 1 В

9 г 2-(5-хлор-2-метоксифенил)-2триметилсилоксиэтаннитрила в 250 мл насыщенного этанольного раствора хлористого водорода пр"..вращают в хлоргидрат этил-1-(5-хлор-2-метокси1-гидроксиметанкарбоксиимидата в виде твердого вещества). Хлоргидрат переводят в свобоцное основание в результате распределения между хлористым метиленом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Экстракт в хлористом метилене дважды промывают дополнительными порциями бикарбоната натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и отгоняют растворитель досуха, получая свободное основание в виде вязкого масла (5,2 r, 70%, м/е

=245/243), ИКС (KBr):1672, 1493 см

Способ H. 100 мл этанола охлаждают в бане из воды со льдом и пропускают через него в течение 1 мин хлористь|4 водород, Из 4 г 2-(5-хлор-2метокси)-2-триметилсилоксиэтаннитрила готовят на колоду суспензию в этанольном растворе хлористого водорода. Для солюбилизирования нитрила к смеси добавляют 50 мл четыреххлористого углерода и перемешивают охлажденную смесь в течение 2 мин, пос. ле чего концентрируют досуха, получая 5-хлор-2-метсксибензальдегидциан

11248

7 гидрин (2, 58 r) с т, пл, 71-74 С, м/е = 199/197. После перекристаллизации из смеси хлороформа с гексаном получают очищенный циангидрин (т.пл. 72-74"С).

200 мг 5-хлор-2-метоксибензальдегидциангидрина помещают в 1О мл насыщенного этанольного раствора хлористого водорода при 0-5 С и выдерживают раствор в течение 4 ч при

0(0C. Из реакционной смеси затем отгоняют растворитель и получают неочищенный продукт. После перекристаллизации из смеси этанол/эфир получают очищенный этил-1-(5-хлОр-2-метОксн- 15 фенил)-1-гидроксиметинкарбоксиимидат в виде солянокислой соли (256 мг, 91Х, т.пл. 142-144 С с разложением, м/e =- 245/243).

С. 2-{5-7 (ор-2-метокснфенил)20 оксазолидин-2 4-дион.

Способ А, Согласно примеру 3 С, но с использованием 2 экв. триэтиламина и экстрагированием продукта хлористым метиленом с последующим охлаждением льдом 5,5 г (0,023 моль) этил-1-(5-хлор-2-метоксифенил)-1гицроксиметанкарбоксиимидата B

250 мл тетрагидрофурана переводят в перекристаллизуемьл из толуола 2-(530 хлор-2-метоксифенил)оксазолидин-2,4дион (3.,8 I г, 691, т. пл, 178- I80 С, м/е = 243/241) .

Рассчитано, X: С 49,70р

N 5,80. 10 8 1

Найдено,X: С 50,05; И 3,46;

N 5,82.

Способ В, 14,2 г (0,05 моль) этил-1-(5-хлор-2-метоксифенил)-140 гидроксиметанкарбоксиимицата (в виде солянокислой соли) суспендируют в

350 мл тетрагидрофурана и охлаждают на бане со льдом. К раствору добавляют 16 2 г (О 1б моль) триэтиламина, р 9

45 после чего реакционную смесь охлаждают и пропускают через нее в течение

2 ч фосген; в течение этого срока по данным тонкослойной хроматографии (смесь этилацетат-хлороформ 1:1) отме. (ается наличие только промежуточного

50 продукта вЂ” 5-(5-хлор-2-метоксифенил)4-этокси-2-оксазолона, который выделяют в результате отгонки растворителя досуха и распределения остатка между этилацетатом и водой. Экстракт . в этилацетате промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над безводным сульфатом магния и от88 8 гоняют растворитель, получая промежуточный продукт (м/е 271/269).

Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры, после чего пропускание фосгена продолжают еще в течение 1 ч и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь медленно выливают в 1 л колотого льда и трижды зкстрагируют порциями по 250 мл хлористого метилена. Экстракты объединяют, примыва" ют рассолом, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и отгоняют растворитель досуха, получая

14,7 г продукта. Перекристаллизацию

1 проводят различными способами из сме" сей этнлацетата с толуолом и ацетона с гексаном. Общее количество продукта (14,2 r) извлекают смесью 80 мл воды и 64 мл 1Н раствора гидрата оки си натрия, экстрагируют толуолом (одна порция 140 мл и 2 порции по

50 мл), обрабатывают активированным углем, фильтруют и осаждают, выливая в 100 мл ЗН раствора соляной кислоты при быстром перемешивании. В результате получают 10,4 r очищенного 5-(5хлор-2-метоксифенил)-оксазолидин2,4-диона (867, т.пл. 178,5-180 5 С),.

Пример 5.

А. 2-(5-Фтор-2-метоксифенил)-2триметилснлоксиэтаннитрил. Согласно примеру 1 А за исключением того, что время реакции составляет 4 сут при комнатной температуре, 9,5 г (0,062 моль) 5-фтор-2-метоксибензальдегида в 50 мл хлористого метилена вводят в реакция о 7,3 г (0,074 мове триметилсилилкарбонитрила в присут" ствии каталитических количеств иодис того цинка с получением 2-(5-фтор2-метоксифенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрила (12,5 г, выход 79Х, масло, м/е = 253), ИКС (в хлористом метилене): 1504, 1200 см"".

B. Хлоргидрат этил-1-(5-фтор-2метоксифенил)-1-гидроксиметанкарбок сиимидата. Согласно примеру 1 В за исключением того, что реакция составляет 2 ч при 0 С, 12,4 г 2-(5фтор-2-метоксифенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрила в 300 мл этаноль ного раствора хлористого водорода превращают в этил-1-(5-фтор-2-метоксифенил)-1-гидроксиметанкарбоксиимидат (9,9 r выход 777, т.пл. 135137 С с разложением). ремешивании в течение 45 мин при

ООС фосген, После выдерживания еще в течение 1 ч при той же температуре реакционную смесь медленно выливают в 1 л толченого льда и после выделения и перекристаллизации из толуола согласно примеру 3 получают

5-(2-хлорфенил)оксазолидин-2,4-дион (7,43 r, выход 68Х, т.пл, 106>108 С).

Рассчитано, Х: С 51,08; Н 2,68;

N 6,6 2.

C,Н,0,NCV, .Найдено, Х: С 50,73; Н 2,93;

N 6,61.

Пример 7. А. 2-.(З-Хлорфенил) -2-триметилсилоксиэтаннитрил. Согласно примеру 6 А 25 г (0,178 моль) 3-хлорбензальдегида вводят в реакцию с

21,2 (0,214 моль) триметилсилилкарбонитрила в присутствии иодистого цинка (500 мг) с получением 2-(3хлорфенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрила в виде масла (39,2 г, выход 92X), ИКС (в хлористом метиле не): 1952, 1570, 1468, 1183 см

В. Хлоргидрат этил-1.-(3-хлорфенил)-2-гидрокснметанкарбоксимидата. Согласно примеру 1 В. 10 r 2-(3ЗО хлорфенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрила в 250 мл насыщенного этанольного раствора хлористого водорода переводят в хлоргидрат этил-(3-хлорфенил)-2-гидроксиметанкарбоксимидата (9,1 г, выход 87Х, т.пл. 117-120 С с разложением), ИКС (KBr): 3106, 2817, 1773, 1639 см

С. 5-(З-Хлорфенил)оксазолин-2,4дион, Согласно примеру 1 С 9 г (38 ммоль) хлоргидрата этил-1-(340 хлорфенил)-1-гидроксиметанкарбоксимидата в 250 мл тетрагидрофурана превращают в перекристаллизуемый иэ толуола 5-(3-хлорфенил)оксазолидин2,4-дион (4,5 r, выход 56Х, т,пл. 14245 144оC)

Рассчитано,X: С 51,08; H 2,86;

N 6,62.

С Н 0 1 1С2

Найдено, Х: С 51,24; Н 2,98;

50 И б, 76.

Пример 8.

А. 2-(2-Метокси-5-нитрофенил)-2триметилсилоксиэтаннитрил. 3,4 г (0,019 моль) 2-метокси-5-нитробензальдегида растворяют в 125 мл хлористого метилена. К смеси добавляют последовательно иодистый цинк (50 мг) и триметилсилилкарбонитрил, 9 1124888 10

Рассчитано, Х: С 50, 10; Н 5, 73;

N 5,31.

С,„Н„O,Ù НС1

Найдено,X: С 49,88; Н,5,73;

N 5,55, С. 5-(5-фтор-2-метоксифенил)оксазолидин-2,4-дион. Согласно примеру

3 С 9,9 г хлоргидрата этил-1-(5-фтор2-метоксифенил)-1-гидроксиметанкарбоксиимидата в 500 мл тетрагидрофурана превращают в перекристаллизуемый из толуола 5-(5-фтор-2-метоксифенил)оксазолидин-2,4-дион (5,12 г, выход 60K., т.пл. 186-188 С, м/е = 225), Рассчитано, Х: С 53,34; Н 3,58;

N 6,22, C10 Н 04"

Найдено, X: С 53,33; Н 3,63;

N 6,12.

Пример 6 °

А. 2-(2-хлорфенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил. 15 г (0,107 моль)

2-хлорбензальдегида охлаждают на бане со льдом и добавляют при перемешивании 500 мг иодистого цинка, а затем по каплям 12,7 r (0,128 моль) триметилсилилкарбонитрила. Реакционную смесь перемешивают в течение t6 ч при комнатной температуре, разбавляют хлористым метиленом, промывают тремя порциями насыщенного раствора бикарбоната натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют, получая 2-(2-хлорфенил)вЂ”

2-триметилсилоксиэтаннитрила в виде масла (24,1 г, выход 94Х), ИКС (в хлористом метилене): 1587, 1464, 1045 см

B . .Хлор гидр ат э тил вЂ” 1-)2-хлорфенил1вЂ”

1-гидроксиметанкарбоксиимидата.

Согласно примеру 1 В 15 г 2-(2-хлорфенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрила в 375 мл насыщенного этанольного раствора хлористого водорода превращают в хлоргидрат этил-1-(2-хлорфенил) вЂ” 1-гидроксиметанкар оксиимидата (13,4 г, выход 85Х, т.пл. 127129 С с разложением), ИКС (KBr):

3125, 3003, 2899, 1653, 1531 см ".

С. 5-(2-Хлорфенил)оксазолидин-2,4дион. Хлоргидрат этил-1-(2-хлорфенил)-1-гидроксиметанкарбоксиимидата (13 г, 52 ммоль) смешивают с 350 мл тетрагидрофурана и охлаждают полученную смесь в бане из смеси льда с водой. В смесь добавляют 16,77 r (0,166 моль) триэтиламина и через реакционную смесь пропускают при пе11 112 после чего реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем смесь промывают цвумя порциями насыщенного раствора бикарбоната натрия и одной порцией рассола, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха, получая в результате 2(2-метокси-5-нитрофенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил (5,0 r, выход 94Х, т.пл. 108-111О С, м/е 280), ИКС (KBr): 1610, 1592, 1511, 1342, 1269 см .

В. Хлоргидрат этил-1-гидрокси-1(2-метокси-5-нитрофенил)метанкарбоксимядата. Согласно примеру 1 В, но при проведении реакции в течение 1 ч при 0 С 5 г 2-(2-метокси-5-нитрофенил)-2-триметилс локси)зтаннитрила в 150 мл насыщенного этанольного раствора хлористого водорода превращают в хлоргидрат этил-1-гидрокси1-(2-метокси-5-нитрофенил)метанкарбоксимидата (4,64 г, выход 89Х, т.пл. 158-161 С с разложением, и/е = 254), ИКС (KBr): 3077, 2841, 1639, 1592, 1515, 1313 см ".

С. 5-.(2-Метокси-5-нитрофенил)оксазолидин-2,4-дион, Согласно примеру 1 " 4,5 г (0,015 моль) хлоргидрата зтил-1-гидрокси-1-(2-метокси-5нитрофенил)метанкарбоксимидата в

400 мл тетрагидрофурана превращают и неочищенный целевой продукт. После перекристаллизации из этанола получают очищенный 5-(2-метокси-5-нитро фенил)-оксазолидин-2,4-дион (2,3 г,. выход 60Х, т.пл. 205-207 С, м/е=252).

Рассчитано, Х: С 47,62; Н 3,20;

И" 11,11.

С 10 Н80ЬИ4

Найдено, Х: С 47,51; Н 3,19;

N 11,06, Пример 9.

А. 2-(3-Фторфенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил. 10 г (0,081 моль)

3"фторбензальдегида растворяют в

50 мл эфира и охлаждают в бане, содержащей смесь воды со льдом. К раствору добавляют 300 мг иодистого цинка, после чего по каплям вводят

9,6 г (0,097 моль) трнметилсилилкарбонитрила. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, рабавляют 200 мл эфира, промывают тремя порциями насыщенного раствора бикарбоната нат" рия и одной порцией рассола, сушат над безводным сульфатом магния, 50

В. Хлоргидрат этил- f-гидрокси-1(2-метилфенил)метанкарбокснмидата.

Согласно примеру t В 15 г 2-(2-метил фенил)-2-триметютсилоксиэтаняятриж в 350 мл насыщенного этанольного раствора хлористого водорода превращают в хлоргндрат этил-1-гидрокси-1 (2-метилфенил)метанкарбоксимндата (14,4 г, выход 92Х, т.пл. 123-125 С с разложением, м/е 193).

4888 12 фильтруют и концентрируют, получая

2-(3-фторфенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил в виде масла (16,8 r, выход 93Х, м/е 223), ИКС (хлористый метилен): 1626, 1600, 1493, 1067 см

В. Хлоргидрат этил-1-(3-фторфенил)-1-гидроксиметанкарбоксимщ(ата

Согласно примеру 1 В 16,6 r 2-(3фторфенил)-2-триметилсилокснэтаннитрила в 400 мл насыщенного этанольно-. го раствора хлористого водорода превращ йот в хлоргидрат этил-1-(3-фторфенил)-1-гидроксиметанкарбоксимйдатд (16,4 г, выход 95Х ° т.пл. 121-123 С с разложением, м/е 197) .

С. 5-(3-Фторфенил)оксазолидин2,4-дион. Согласно примеру 1 С за исключением того, что время реакции

16 ч при комнатной температуре после пропускания фосгена на холоду и что продукт экстрагируют хлористым мети-; леном после гашения его в колотом льду, 16 г (0,068 моль) хлоргидрата этил-1-(3-фторфенил)-1-гидроксимета карбоксиимидата превращают в перекристаллизуемый из толуола 5-(3-фтоффенил)оксазолидин-2,4-дион (7,51 r, выход 56Х. т.пл. 147-149 С).

Рассчитано, Х: С 55,38; Н 3 ° 101

М 7,18.

Ь 3

Найдено, Х: С 55,21; Н 3,17;

N 7,31

Пример 10.

35 А. 2-(2-Иетилфенил)-2-триметил.силоксиэтаннитркл. Согласно примеру б А за исключением того, что время проведения реакции 5 сут прн ком1 натной температуре, 15 r (0,125 мож )

2-метилбенэальдегида вводят в реакцию с 1479. r (О, 15 моль) триметклсилкпкарбонитрила с получением

2-(2-метилфенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрила в виде масла (25,6 r, 4 выход 93Х, м/е = 2t9), ИКС (хлористый метилен): 1600, 1484, 1450, 1124 см".

13 1124 рассчитано> 7: С 57,51; Н 7,02;

И 6,10.

С14 Н О И ° НС

Найдено,7.: С 57,35; Н .6,75;

N 6,16.

С. 5-(2-Метилфенил)оксазолидин2,4-дион, Согласно примеру 1 С 14,4 t хлоргидрата этил-1-гидрокси-1-(2метилфенил)метанкарбоксимидата в

500 мл тетрагидрофурана превращают в перекристаллизуемый иэ толуола

5-(2-метилфенил)-оксазолидин-2,4дион (9; 1 г, выход 777., т.пл. 111ff3 С, м/е = 191).

Рассчитано, 7.: С 62,82; Н 4,74;

И 7,33.

О И

19 3 Ъ

Наидено, X С 62,56; Н 4,62;

И 7,30.

Пр им е р 11.

А. 2-(2-Трифторметилфенил)-2триметилсилоксиэтаннитрил, Согласно примеру 6 А 10 r (0,057 моль) 2-три.

3торметилбензальдегида вводят в реакцию с 6,73 г (0,068 моль) триметил-25 силилкарбонитрила в присутствии

250 мг иодистого цинка, получая в результате 2-(2-трифторметилфенил)-2триметилсилоксиэтаннитрил в виде масла (15,f r, выход 977), ИКС (хлорис- О тый метилен): 1316, 1170, 1124 см .

В. Этил-1-гидрокси-1-(2-трифторметилфенил)метанкарбоксимидат, Согласно примеру 1 В и 4 В (способ А)

15 г 2-(2-трифторметилфенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрила в 450 мл насьпценного этанольного раствора хлористого водорода превращают в этил1-гидрокси-1-(2-трифторметилфенил) метанкарбоксиимидат (10,2 r, выход

753) > ИКС (KB1): 1661, 1385, 1312 см, С, Согласно примеру 4 С (способ А)

10 r этил-1-гидрокси- 1-(2-трифторметилфенил)метанкарбоксиимидата в

500 мл тетрагидрофурана превращают в перекристаллиэуемый из толуола

5-(2-трифторметилфенил)оксазолидин2,4-дион (5,3 г, выход 547., т.пл. 9193 С, м/е = 245).

Рассчитано, 7.: С 48,99; Н 2,47;

N 5,71

ФО

С,. Н, О,ИР

Найдено, X: С 48,68; Н 2,57;

И- 5,60.

Пример 12.

А. 2-(3-Феноксифенил)-2-триметил- 5 силоксиэтаннитрил. Согласно примеру 6 А 15 г (0>076 моль) 3-феноксибензальцегида вводят в реакцию с три888 14 метилсилилкарбонитрилом (9,01 г, 0,091 моль) в присутствии 500 мг иодистого цинка, получая в результате 2-(3-феноксифенил)-2-триметилсилокснэтаннитрил в виде масла (21,8 r выход 967> м/е = 297), ИКС (KBr):

1587, 1481,. 1140 см .

В, Хлоргидрат этил-1-гидрокси-1(З-феноксифенил)метанкарбоксиимидата.

Согласно примеру 1 В 15 г 2-(3-феноксифенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрила в 350 мл насьпценного этанольного раствора хлористого водорода превращают в хлоргипдрат этил-1-гидрокси1-(3-феноксифенил)метанкарбоксиимида. та (13,5 r, выход 887> т.пл. 120123 С с разложением, м/е = 271).

С. 5-(3-Феноксифенил)оксазолидин2,4-дион. Согласно примеру 1 С 13 r хлоргидрата этил-1-гидрокси-1 вЂ (3феноксифенил)метанкарбоксиимидата в

500 мл тетрагидрофурана превращают в перекристаллизуемый из толуола

5-(З-феноксифенил)-оксазолидин-2,4дион (7,5 г, выход 66Х т.пл. 104106 С, м/е = 269).

Рассчитано, Е: С 66,91; Н 4,12;

И 5.20.

° С„Н„„О,И

Йайдено, 7: С 66,88; Н 4,14>

5,21.

Пример 13, А. 2-(2-Бензилоксифенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил. Согласно примеру 1 А 25 г (0,118 моль) 2-бензилоксибензальдегида в 250 мл хлористого метилена вводят в реакцию с

14,06 r (0,142 моль) триметилсилилкарбонила в присутствии иодистого цинка (500 мг), получая в результате 2-(2-бензилоксифенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил в виде масла (35,6 г, м/е=311), ИКС (хлористый метилен): 1605, 1493, 1418, 1220 см

В. Этил-1-(2-бензилоксифенил)-1гидроксиметанкарбоксиимидат. Согласно примеру 1 В и 4 В (способ А) 20 r

2-(2-бензилоксифенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрила в 500 мл насыщенного этанольного раствора хлористого водорода превращают в этил- 1-(2бензилоксифенил)-t-гидроксиметанкарбоксиимидат в виде вязкого масла (13,2 г, выход 727.> м/е=285), ИКС (хлористый метилен): 1661, 1605, 1493, 1379 см .

С. 5-(2-Бензипоксифенил)оксазолидин-2,4-дион, Согласно примеру 4 С!

5 1124 (способ A) 13 г этил-1-(2-бензилоксФ" фенил)-1-гидроксиметанкарбоксиимидата в 350 мл тетрагидрофурана превращают в перекристаллизуемый нз толуола 5-(2-бензилоксифенил)-оксазолидин5

2,4-дион (7,23 г, выход 55Х, т..пл. 191-193 С, м/е 283).

Рассчитано, Х: С 67,84; Н 4;63;

N 4,94.

1Ь 13 4 10

Найдено, Х: С 67,84; Н 4,67;

N 4,96.

Пример 14.

А. 2-(3-Трифторметилфенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил. Согласно примеру 6 А 1О г (0,057 моль) 3-трифторметилбензальдегида вводят в реакцию с 6,78 r (0,068 моль) триметилсилилкарбонитрила в присутствии иоднстого цинка (250 мг) с получением

2-(трифторметилфенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрила в виде масла (15,6 г, м/е273), ИКС (хлористый метилен):

1342, 11?О, 1136 см ".

В. Этил-1-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)метанкарбоксиимидат. Согласно примеру 1 В и 4 В (способ А)

15,5 г 2-(2-трифторметилфенил)-2триметилсилоксиэтаннитрила в 500 мл насыщенного этанольного раствора 30 хлористого водорода превращают в этил-1-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)метанкарбоксиимидата (9,6 г, :выход 70Х, м/е=247), ИКС (KBr) 1661, 1389, 1333, 1305,I 1163, 1117 см ".

С. 5-(3-Трифторметилфенил)окса золидин-2,4-дион. 9,5 г (0,038 моль) этил-1-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)метанкарбоксиимидата растворяют в 500 мл тетрагидрофурана и охлаждают до О-5 С. К раствору добав- 40 ляют 7,68 r (0,076 моль) триэтиламина и пропускают через него в течение

35 мин при 0-5 С фосген. После перемешивания s течение 1,5 ч, выделения и перекристаллизации согласно приме- 45 ру 1 С получают 5-(3-трифторметилфенил)оксазолидин-2,4-дион (6,4 r

69Х, т.пл. 93-96 С). После второй перекристаллизации из толуола получа-. ют очищенный продукт (4,9 г, вы- 0 ход (общий) 53Х, т.пл. 97-99 С, м/е 245), . ассчйтано, . Х: С 48,99; Н 2,47;

N 5 ° 71

С1аНЬОЗНР3 55 Найдено, X: С 48,93; Н 2,64;

Н 5,63.

П р н и е р 15.

888 !6

А. 2-(5-Хлор-2.-метокси-З метилфенил)-2-триметклсилоксиэтаннитрил.

Согласно примеру 1 А 1,98 г (1О,7 ммоль) вЂ” 5-хлор-2-метокси-3-метилбензальдегида в 50 мл хлористого метилена вводят в реакцию с TpH- . метилсилилкарбонитрилом (1 27 r, 12,8 ммоль) в присутствии иодистогоцинка (50 мг), получая в результате

2-(5-хлор-2-метокси-3-иеткпфенил)-2триметилсилоксиэтаннитрил в виде масла (3,0 г, выход 99Х, м/е 285/283), ИКС (хлрристый меткпен): 1471, 1117, 1096 см ".

В. Хлоргидрат этил-1-(5-хлор 2ме ток си-3-метилфенил) вЂ” 1-гидрокснме- танкарбоксиимидата. 100 мл этакола насыщают хлористым водородом при 0 («

К раствору добавляют по каплям 2,9 г

2-(5-хлор-2-метокси-3-метилфенки)-2триметилсилоксиэтаннитрила в 5 мл этанола, причем температуру реакцкой." ной смеси поддерживают ниже 10 С.

Затем реакционную смесь перемеаивают при О С. В течение примерно 1 ч отгоняют растворитель досуха и растирают остаток с эфиром, получая в ре зультате хлоргндрат этил-1-(5-хлор2-метокси-3-метилфеннл)-1-гидроксиметанкарбоксиимидата (2,67 г, выход

89Х, т.пл. 131-133 С с разложением, ИКС (KBr): 1653, 1538 1488, 12271

1093 см

С. 5-(5-Хлор-2-метокси»З-метилфенил)оксазолидин-2,4-дион. Согласно примеру 3 С за исключением того, что вместо хлороформа для экстракций продукта, следующей sa гавением, используется хлористый метилен, 2,5 г (8,5 ммоль) хлоргидрата этил1-(5-хлор-2-метокси-3-метилфенкп)-1 гидрокснметанкарбоксиимидата в

250 мл тетрагидрофурана вводят в реакцию с фосгеном в присутствик триэтиламина (2 ° 7 r, 27.ммоль). Продукт выделяют, медленно вьшивая реакщюнную смесь в 1 л колотого льда. Водную фазу отделяют и экстрагируют тремя порциями хлористого метклена.

Органическую фазу к экстракты объединяют и отгоняют из объединенного раствора растворитель досуха. Неочи щенный продукт извлекают 1Н раствором гидрата окиси натрия, экстрагируют эфиром, подкисляют ЗН соляной кислотой, осаждая в результате необходимый продукт (1,81 г, выход 83Х., т.пл. 184-186 С). После перекристал- лизации из толуола получают очкщен17 1124888

20 ный 5-(5-хлор-2-метокси-3-метилфенил)оксазолидин-2,4-дион (1,57 r, общий выход 72%, т.пл. 187- 189 С).

Рассчитано, %: С 51,67; Н 3,94;

N 5,48

С14 Ц „о О NCI.

Найдено, %: С 51,37; H 3,97;

N 5,66.

Пример 16, А. 2-(2-Хлор-6-метоксифенил)-2триметилсилоксиэтаннитрил, Согласно примеру 9 А за исключением того, что реакция проводится 1 ч при комнатной температуре, 3,6 г (0,021моль)

2-хлор-6-метоксибензальдегида в

100 мл эфира вводят в реакцию с

4,30 г (0,042 моль) триметилсилилкарбонитрила в присутствии иодистого цинка (100 мг), получая в результате 2-(2-хлор-б-метоксифенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил в виде масла (5,62 r, выход 99%). ЯИР (СРС1 ), е, показывает наличие триметилсилильного пика при 0,3 м.д., пика С-Н продукта при примерно 6,7 м.д., отсутст25 вие альдегидного пика С-Н в области

1 0 р м д(В, Хлоргидрат этил-1 вЂ” (2-хлор-6метоксифенил)-1-гидроксиметанкарбоксиимидата. Согласно примеру 1 В за исключением того, что реакционную смесь 0

30 выдерживают только 1 ч при 0-8 С, 5,52 г (0,021 моль) 2-(2-хлор-6-метоксифенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрила в 200 мл насыщенного этанольного- раствора хлористого водорода З5 превращают в хлоргидрат этил-1-(2хлор-6-метоксифенил) вЂ” 1-гидроксиметанкарбоксиимидата, имеющего вид гигроскопичного твердого вещества (5,55 г, выход 95%, т.пл. 131ОС с разложени- 40 ем).

Рассчитано, %: С 47,16; Н 5,40;

N 5,00.

CHCN0

Найдено, %: С 47,05; Н 5,35;

N 4,72.

С. 5-(2-Хлор-6-метокси)оксазолин2,4-дион. Согласно примеру 3 А хлоргидрат этил-1-(2-хлор-б-метоксифенил)- 1-гидроксиметанкарбоксиимидата в 250 мл тетрагидрофурана переводят в перекристаллизуемый из смеси толуола с гексаном 4:1 5-(2-хлор-6-метокси)оксазолин-2,4-дион (3,42 г, выход 74%, т,пл. 197-200 С). Для даль- 5 нейшей очистки продукта используется перекристаллизация из ацетона с заменой на этилацетат согласно примеру 92.

Пример 17, А. 2-(2-Хлор-6-фторфенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил.Согласно примеру 9 А за исключением того, что реакцию проводят 2,5 ч при комнатной температуре, 10 г (0,063 моль)

2-хлор-6- фторбензальдегида в 150 мл эфира вводят в реакцию с 12,5 r (16 мл, О, 126 моль) триметилсилилкарбонитрила в присутствии 100 мг иодистого цинка, получая в результатс 2-(2-хлор-6-фторфенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил в виде масла (18,2 г продукта, из которого не до конца удален растворитель), ЯМР (Сп Н п)п О, с, показывает наличие пика С-Н при 5,55 м.д. (расщепленного на фторе) и отсутствие альдегидного

С-Н (в области около 10,4 м.д.).

В. Хлоргидрат этил- 1-(2-хлор-бфторфенил) вЂ” 1-гидроксиметанкарбоксиимидата. Согласно примеру 1 В за исключением того, что реакция проводито ся 40 мин при 0-5 С, полученный в предыдущем примере 2-(2-хлор-6-фторфенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил, из которого не полностью удален растворитель (16,2 г), вводят в реакцию в 540 мл насьппенного этанольного раствора хлористого водорода, получая в результате хлоргидрат этил-2(2-хлор-6-фторфенил)-1-гидроксиметанкарбоксиимидата (15,2 r, т.пл. 129130 С), ЯМР (С Н ОН), д, показывает наличие пика СЙ при 6,1 м.q., сдвинутого до 5,5 м.д. в исходном продукте.

С. 5-(2-Хлор-6-фторфенил)оксазолидин-2,4-дион. 15,0 г (0,056 моль) хлоргидрата этил-1 вЂ (2-хлор-6-фторфенил)-1-гидроксиметанкарбоксиимидата и 16,8 r (23,3 мл, 0,167 моль) триэтиламина растворяют в 560 мл тетрагидрофурана и охлаждают до 0 С, Через реакционную смесь пропускают фосген в течение 35 мин. Затем реакционную смесь перемешивают в течение 2 5 ч при комнатной температуре, выливают в 600 мл колотого льда и экстрагируют тремя порциями этилацетата. Экстракты объединяют, промывают водой, рассолом, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и отгоняют растворнтель в вакууме, получая 14,4 г продукта. После пере кристаллиэации из толуола получают очищенный 5-(2-хлор-6-фторФенил)оксазолидин-2,,4-дион (10,7 г, никол 83%, 15

l9 112488 т.пл. 153-155 С), ИКС (KBr) 1820, 1740 см ".

Рассчитано,:Х С 47,08; Н 2,20;.

N 6,09

С H 0 NFCJ

Найдейо, Ж: С 47,29; Н 2,43;

N 6,14 °

Пример 18.

А. 2- (5-Бром-2-.метоксифенил)-2.триметилсилоксиэтаннитрил. 15 г (0,069 моль) 5-бром-2-метоксибензальдегида в 100 мл хлористого метилена вводят в реакцйю с 8,2 r (10,5мл, 0,083 моль) триметилсилилкарбонитрила в присутствии 100 мг иодистого цинка согласно примеру 1. После выдерживания реакционной смеси в течение .24 ч при комнатной температуре ее разбавляют 100 мл хлористого иетилена и выделяют продукт согласно примеру 1, в результате получен 2-(5-бром-2-метоксифенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил (21, 1 г, твердый продукт)

Rf (этилацетат. хлороформ 1: 1) =О, 78,ЯИР (СрС ), +, м.д.: 0,3 (9Н); 4,0 (ЗН); s

5,7 (1Н); 6,7-7,8 (ЗН) .

В. Хлоргидрат этил-1-(5-бром-2метоксифенил)-1-гипроксиметанкарбок1 сиимндата. Согласно способу 5 В, 20 r 2-(5-бром-2-метоксифенил)-2триметилоксиэтаннитрила в 500 мл насыщенного этанольного раствора хлористого водорода превращают в хлоргидрат этил-1-(5-бром-2-метоксифенил)-1-гидроксиметанкарбоксиимида35 та (17,4 г, твердое вещество), ЯИР (1:1 CDCi .ÄÌCÎ), У, м.д.: 1,5 (ЗН);

4,0 (3H); 4,6 (2Н); 5,8 (1Н); 6,97,9 (ЗН) °

С. 5-(5-Бром-2-метоксифенил)ок10 сазолидин-2,4-дион. Согласно примеру 1 С 16,0 г (0,049 моль) 2-(5-бром2-метоксифенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрила в 320 мл тетрагидрофурана вводят в реакцию с фосгеном. Пос45 .ле перемешивания реакционной сиеси в течение 16 ч при комнатной температуре ее гасят в 1 л колотого льда и экстрагируют двумя порциями по

500 мл этилацетата. Экстракты в этилацетате объединяют и промывают дву50 .мя порциями по 200 мл рассола; сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и отгоняют растворитель до получения твердого остатка. Остаток перекристаллизовывают из толуола, получая в результате очищенньй 5-(5бром-2-метоксифенил)оксазолидин-2,4дион (10,7 r, т,пл. 166-167 С).

8 20

Рассчитано, Ж: С 41,48; Н 2,82;

N 4,84.

С10 Нв 04ЯВ

Найдено, Х: С 41,94; Н 2 ° 82;

N 4,93.

Пример 19.

А. 2-(5-Хлор-2-этоксифенил)-2триметилсилоксиэтаннитрил. Согласно примеру 1 А 10 r (0,054 моль) 5-хлоф 2-этоксибензальдегида в .100 мл хлористого метилена вводят в реакцию с 6,4 г (8,2 мл, 0,065 моль) триметилсилилкарбонитрила в присутствии

100 мг иодистого цинка. Спустя 2,5 4 выдерживания смеси при комнатной температуре проводят выделение продукта согласно примеру 52, получая

2-(5-хлор-2-этоксифенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрила в виде масла, кристаллизующегося при стоянии (14,8 г), ЯИР (СН.,СХ,:СНС1 ), Р,м.д.:

0,3 (9Н); 1,5 (ЗН р 4,2 (2Й); 5,8 (1H) 6,7-7,6 (ЗН).

В. Этил-1-(5-хлор-2-этоксифенил)

1-гидроксиметанкарбоксиимидат, Согласно примеру 1 В, но при проведении реакции в течение 2 ч при 0 С

14 г 2-(5-хлор-2-этоксифенил)-2триметилсилоксиэтаннитрила в 350 wt насыщенного этанольного раствора хлористого водорода превращают в хлоргидрат продукта, Затеи проводят

1 операции по примеру 11, но с исполь зованием хлороформа вместо хлористого метилена, переводя при этом хяоргидрат в свободное основание вЂ” этил1-(5-хлор-2-этокснфенил)-1-гидроксиметанкарбоксиииидат (8,76 r, мягкий твердый продукт), ЯИР (СВСЪь), У:

1,1-1,6 (два триплета, 6Н); 3,8-4 ° 6 (два квартета, 4Н); 5,5 (синглет, 1Н); 6,9-7,.3 (мультиплет, 3H).

С. 5-(5-.Хлор-2-этоксифенил)оксазолидин-2,4-дион. Согласно примеру

18 С, но при использовании 2,3 экв триэтиламина 8,0 г (0,029 моль) этил-1-(5-хлор-2-этоксифенил)-1гидроксиметанкарбоксиимидата в 300 мл тетрагидрофурана вводят в реакцию с фосгеном. После перемешивания реакционной смеси в течение 2 ч при комнатной температуре проводят стедию выделения согласно .примеру 54, заменяя при этом этилацетат хлороформом, получая в результате перекристаллизацию из толуола 5-(5-хлор-2-этокси феннл)оксазолидин-2 ° 4-дион (2;7 г, т.пл. 197-199 С).

21 11248

Рассчитано, Х: С 51 ° 68; H 3,94;

N 5,48.

С 1 Н 1 О ИС1

Найдено, Х: С 51,59; Н 3,99;

N 5,44.

Пример 20.

А. 2 (2-Этокси-5-фторфенил)-2триметилсилилэтаннитрип. Согласно примеру 19 А 10,2 r (О 06 моль)

2-этокси-5-фторбензальдегида в

t20 мл хлористого метилена вводят в реакцию с 12 r (15,3 мл, 0,12 моль) триметилсилилкарбонитрнла в присутствии иодистого цинка (150 мг), получая в результате 2-(2-этокси-5-фторфенил)-2-триметилсилилэтаннитрил в виде масла (14,1 г, выход 88X), ЯИР (CDCX®), о :0,3 (синглет, 9Н); 1 ° 5 (триплет, ЗН), 4,1 (квартет, 2Н);

5,8 (синглет,,1Н); 6,8-7,6 (мультиплет, 4Н).

В. ллоргидрат этил-t-{2-этокси-5-, фторфенил)-1-гидроксиметанкарбоксиимидата. Согласно примеру 19 В 14 r

2-(2-этокси-5-фторфенил)-2-триметил-: силилэтаннитрила в 420 мл насыщенного этанольного раствора хлористого водорода превращают в твардый продукт вЂ” хлоргидрат этил-1-.(2-этокси5-фторфенил -1-гидроксиметанкарбоксиимидата (11,7 r, выход 81X) ЯИР. . 30 (CDC3>), d":1,2-1,6 (2 триплета, 6Н); 3,9-4,8 (2 квартета, 4Н) 5,6 (синглет,1,Н1, 6,8-7,3(мультинлет, ЗН .

Г. 5-(2-Этокси-5". фторфенил)окса" золидин-2,4-дион, Согласно примеру

9 С с использованием в качестве экстрагента хлороформа 11 г хлор" гидрата этил-1-2-этокси-5-фторфеиилвЂ”

1- гидроксиметанкарбоксиимидата превращают в 11,3 r неочищенного продукта. После перекристаллизации из изопропилового спирта получают очищенный 5-(2-этокси-5-фторфенил)оксазолидин-2,4-дион (7,8 г, т.пл. 188"

190дС) ° ° . 45

Рассчитано, Х: С 55,23; Н 4у21;

N 5,85.

С„„Н „,О„ИР

Найдено, %: С 55,29; Н 4,29;

N.5,91.

Пример 21.t

А. 2-(2-Йетокси-5-метилфенил)-2трнметилсилоксиэтаннитрил. Согласно примеру 1 А 15 r (0,1 моль) 2-меток- . си-5-метилбензальдегида в 300 мл хлористого метилена вводят в реакцию с 19,8 r (0,2 моль) триметилсилилкарбонитрила в присутствии 200 мг

88 22 иодистого цинка, получая 2-,(2-метокси-5-метилфенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил в виде масла (24,7 r выход 99Х, м/е249), ИКС (хлористый метилен): 2899, 1613, 1497, 1050 см

В. Хлоргидрат этил-1-гидрокси-1(2-метокси-5-метилфенил)-метанкарбоксиимидата. Согласно примеру 1 В

24 г 2-(2 Иетокси-5-метилфенил)-2триметилсилоксиэтаннитрил в 500 мл насвиценного этанольного раствора хлористого водорода превращают в хпоргидрат этил-1-гидрокси-1-(2-метокси-5-метилфенил)»метанкарбокснимидата (12,9 r, выход 52Х, т.пл.

131-134 С, незначительное разложение, м/е 223).

С. 5-{2-Иетокси-5-метил)оксазоли,дин-2,4-дион. Согласно примеру 1 А, но при перемешивании реакционной смеси в течение 16 ч при комнатной температуре перед гааением t2,5 г (0,048 моль) хлоргидрата этнл-1-гидрокси-1-(2-метокси-5-метилфенил)ме-. танкарбоксиимидата в 1 л тетрагидрофурана превращают в перекристаллиэуемый из толуола 5-(2-метокси-5-метил) оксазолидии-2,4-дион (6,7 г, выход

63Х, м/е 221, Кр (этилацетат:хлороформ 1:1) ° 0,51), Пример 22.

А. 2-(5"Фтор-2-метилфенил)-2триметилсилоксиэтаннитрил. Согласно прыжеру 1 А, но при перемещивании реакционной смеси в течение 16 ч при комнатной температуре 8,2 г (0,059 моль) 5-фтор-2-метилбензальдегида в 200 мп хлористого метилена вводят в реакцию с 8,.9 г (0,09 моль) триметилсилилкарбонитрила в присутствии иодистого цинка (100 мг), получая в результате 2-(5-фтор-2-метилфенил)-2-.триметилсилоксиэтаннитрила в виде масла (13,6 r), ЯИР (CDCfy) показывает наличие пика 0,2 м.д. (протоны трнметилсилильной группы).

В. Хлоргидрат этил-1-(5-фтор-2метилфенип),-1-гндроксиметанкарбоксинмндата. Согласно примеру 1 В за исключением того, что реакция проводится 1 ч при 0 С, 13 r (0,055 моль)

2-(5-фтор-2-метилфенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрила .в 408 мл насыщенного этанольного раствора хлористого водорода превращают в твердый хлоргидрат этил-1-(5-фтор-2-метилфенил)t-гидроксиметанкарбоксиимидата (4 4 .r), ЯИР (CDCR ), а, м.д.: 1,2 (триплет, ЗН); 2,4 (синглет, ЗН);

23 11248

4,2 (квартет, 2Н); 5,4 (синглет, 1H)

6,7-7,4 (мультиплет, ЗН).

С. 5-(5-Фтор-2-метилфенил)оксазолидин-2,4-дион. Согласно примеру

21 С, но при использовании 3,2 3 экв триэтиламина 4 r (0,016 моль) этил1-(5-фтор-2-метилфенил)-1-гидроксиметанкарбоксиимидата превращают в неочищенный продукт (1,36 г). После перекристаллизации из смеси 9;1 четыреххлористого углерода: хлороформа получают 5"(5-фтор-2-метилфенил)оксазолидин-2,4-дион (0,73 г, м/е 209), ЯИР показывает наличие примерно 10Х примеси изомерного продукта.

Рассчитано, Ж: С 57,42; Н 3,86;

N 6,70

Сса НВОЭМР

Найдено, X: С 57,22; Н 3,55;

N 6,66.

Пример 23.

А. 2-(3-Фтор-2-метокси-5-метилфенил)-2-трнметилсилоксиэтаннитрил.

Согласно примеру 22 А 0,5 r (Зммоль)

3-фтор-2-метокси-5-метилбензальдеги- да в 25 мл хлористого метилена вводят в реакцию с 0,5 г (0,6 мл, 4,5 ммоль) триметилснлилоксикарбонитрила в присутствии иодистого цин- ка (10 мг), получая в результате

2-(3-фтор-2-иетокси-5-метилфенил)2-триметилсилоксиэтаннитрила в виде масла (0,49 г), ЯИР (хлористый метилен) показывает отсутствие пика альдегида при 10 м.д.

В. Хлоргидрат этил-1-(3-фтор-2метокси-5-метилфенил)-1-гндроксиметанкарбоксиимидата. Согласно примеру 22 В 0,48 г (1,79 ммоль) 2-(3фтор-2-метокси-5-метнлфеннл)-2-триметилсилоксиэтаннитрила в 20 мл на- 4О сыщепного этанольного раствора хлористого водорода превращают в хлоргидрат этил-1-(3-фтор-2-метокси-5метилфенил)-1-гидроксиметанкарбокснимидата (0,36 r, т.пл. 105-106 С с разложением).

5-(3-фтор-2-метокси-5-метилфенил)оксазолидин-2,4-дион. Согласно примеру 22 С этил 1-(3-фтор-2-меток- 5п сн-5-метил)-1-гидроксиметанкарбоксиимидат превращают в перекристаллнзуемый из толуола 5-(3-фтор-2-меток си-5-метилфенил)оксазолидин-2,4-дион (114 мг, т.пл. 138-139 С, м/е 239) ° 55

Рассчитано, Х: С 55,23; Н 4,21;

N .5,85.

С1 H 1ONO4F

88 24

Найдено, Х« С 54 ° 77; Н 4, 15;

N,5,95.

Hp и м е р 24.

А. 2-(3-Хлор-5-фтор-2-метоксифенпл)-2-трнметилсилокснэтаннитрил.

Согласно примеру 23 А 1,5,г (8 моль)

3-хлор-5-фтор-2-метокснбензальдегида в 15 мл хлористого метилена вводят в реакцию с триметилсилилкарбонитрилом (0,95 г, 9,6 ммоль) в. присутствии t5 мг иодистого цинка, получая в результате 2-(3-хлор-5-фтор-2-метоксифенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрила (2, 13 г, выход 93X), ИКС (хлористый метилен): 1600, 1587, 1464, 1121 с« .

В. Хлоргидрат этил-1-(3-хлор-5фтор-2-метоксифенил)«1-гидроксиметанкарбоксинмидата. Согласно примеру

1 В 2, 1 г (7,3 моль) 2-(3-хлор-5фтор-2-метоксифенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрила в 50 мл насыщенного этанольного раствора хлористого водорода переводят в хлоргидрат этил1-(3-хлор-5-фтор-2-метоксифенил)-1гидроксиметанкарбокси«в«идата (1,74 г, выход 91Х, т.пл. 132-t34 С с разложением), ИКС (KBr): 3125., 1653, 1481 см ".

С. 5-(3-Хлор-5-фтор-2-метоксифенил)оксазолидин 2,4-дион. Согласно примеру 21 С 1,5 r (5 ° 7 ммоль) хлоргидрата этил-1-(3-хлор-5-фтор-2-метоксифенил)-1-гидроксиметанкарбокснимидата превращают в перекристаллизуемый из толуола 5-(3-хлор-5-фтор2-метоксифенип)оксазолидин-2 ° 4-дион (0,84 г, выход 57Х, т.пл. 177-179 С)

ИКС (КВт): 1748, 1709, 1477, 1 317, 1170 см ".

Пример 25.

А. 2-(2-.Зтоксн-б-фторфенил)-2триметилсилоксиэтаннитрил. Согласно примеру 1 А, но при проведении реакции в течение 1 ч при комнатной температуре 1,3 г (7,7 ммоль) 2-этокси6-фторбензальдегида в 30 мл хлористого метнлена вводят в реакцию с

1,5 r (1,9 мл, 15,5 ммоль) триметилсилилкарбонитрила в присутствии 30 «h иодистого цинка, получая 2-(2-этокси-6-фторфенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрила в виде масла (1,21 г), RR097 (гексан:этнлацетат 3:1).

В. Хлоргидрат этил-1-(2-этокси"6фторфенил)-1-гидроксиметанкарбоксиимидата. Согласно примеру 5 В 1,21 r

2-(2-этокси-6-фторфеннл)-2-триметилсилоксиэтаннитрила в 50 мл насыщенэтил-1-гидрокси-1-фенилметанкарбоксинмидата (12,1 г, т.пл. 65-67 С).

С. 5-Феннлоксазолидин-2,4-дион. ,Согласно примеру 1 С за исключением того, что время реакции 16 ч при комнатной температуре после пропускания фосгена на холоду, 22 r (О 102 моль) хлоргидрата этил-1гидрокси-1-Аенилметанкарбоксиимидата превращают в перекристаллизуемый из толуола 5-фенилоксазолндин-2,4-дион (10,5 г, т.пл. 103-105 С).

Пример 27.

А. 2-(2,5-Диметилфенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил. Согласно примеру 6 А, но при проведении реакции

200 мг иодистого цинка, получая в результате 2-(2,5-диметилфенил)-2триметилсилоксиэтаннитрил в виде масла (15,4 r, выход 88Х, м/е =. 233)

В. Хлоргидрат этил-1-(2,5-днметилфенил)-1-гидрокснметанкарбоксиимидата. Согласно примеру 1 В 16 г 2-(2,5диметилфенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрила вводят в реакцию с 350 мл насыщенного раствора хлористого водофенил)-1-гидроксиметанкарбоксиимидата (12,8 r, выход 82Х, т. пл. 120122 С с разложением, м/е = 207).

С. 5-(2,5-Диметилфенил)оксазолидин-2,4-диан. Согласно примеру 3 С и используя в качестве растворителя хлористый метилен, 12,6 г (0,052 моль) хлоргидрата этил-1-(2,5-диметилфенил)1-гидроксиметанкарбоксиимидата в

500 мл хлористого метилена переводят в перекристаллизуемый из толуола

5-г(2,5-диметилфенил)оксазолин-2,4дион (5,82 г, т.пл. 134-136 С, по лит. данным т.пл. 135-136 С).

Пример 28.

А. 2-(2-Нитрофенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил. Согласно примеру

1 А, но при неремешивании в течение

2,5 ч при комнатной температуре 33 r (0,22 моль) 2-нитробензальдегида в

400 мл хлористого метилена вводят в реакцню с 43,4 г (55,3 мл, 0,44 моль) триметилсилилкарбонитрила в присутст- вии 125 мг иодистого цинка, получая в результате 2-(2-нитрофенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил в виде масла (54,7 г, выход 100Х), ЯМР (хлористый с П ь

25 1124888 26 ного раствора хлористого водорода в этаноле превращают в хлоргидрат этил-1-(2-этокси-6-фторфенил)-1-гидроксиметанкарбоксиимидата (0,61 r), ЯМР (СРСХ5), 4": 1 0-1,6 (2 триплета, 6Н); 3,8-4,8 (2 квартета, 4Н);. 5,7 (синглет, 1Н); 6,8-7,5 (мультиплет, ЗН) .

С. 5-(2-Этокси-6-фторфенил)оксазолидин-2,4-дион. Согласно примеру

22 С, но проводя реакцию 3 ч при комнатной температуре, 0,56 г (2 ммоль) хлоргидрата этил-1-(2этокси-6-фторфенил)-1-гидроксиметанкарбоксиимидата в 55 мл тетрагидрофурана переводят в неочищенный нродукт. После перекристаллизации из в течение 64 ч 10 r (0,075 моль) толуола получают очищенный 5-(2- 2,5-диметилбензальдегида вводят в этокси-б-фторфенил)оксазолидин-.2,4- реакцию с 8,91 г (0,09 моль) тридион (147 мг, т.пл. 127-128 С). . метилсилилкарбонитрнла в присутствии

П р и м,е р 26.

А. 2-Фенил-2-триметилсилоксиэтаннитрил. 25 г (0,24 моль) бензальдегида охлаждают на бане., содержащей смесь воды со льдом и добавляют к нему 500 мг иодистого цинка, после, чего вводят по каплям 28,5 r (0,288 моль) триметилсилоксикарбонитрила. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, разбавляют 100 мл хлора- рода в этаноле, получая твердый про30 форма, промывают тремя порциями на- дукт хлоргидрат этил-1-(2,5-диметилсыщенного раствора бикарбоната натрия, фассолом-, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха, получая 2-фенил- 35

2-триметилсилоксиэтаннитрил в виде масла (46,1 г, выход 94Х), Ку =0,60 (СНС1 ).

В. Хлоргидрат этил-4-гидрокси-1фенилметанкарбоксиимидата. Согласно 40 примеру 1 В 46 г (0,22 моль) 2-фенил2-триметилсилоксиэтаннитрила в

750 мл насыщенного этанольного раствора хлористого водорода переводят в хлоргидрат этил-1-гидрокси-1-фенил-45 метанкарбоксиимидата (42,2 г, вы" ход 89Х, т.пл. 119-121 С с разложением).

Свободнре основание получают в результате распределения 20 r хлор- . 0 гидрата между 500 мл хлористого мети-: лена и 1Н раствором гидрата окиси натрия. Слой хлористого метилена отделяют, дважды промывают свежими порциями 1Н гидрата окиси натрия, - j5 промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха, получая

27 11248 метилен),,у, показывает наличие пи ков 6,2 м.д. (синглет) и 7,4-8,3 м.д. (мультиплет), R (СИСА ) =О, 75.

В. Хлоргидрат этил-1-гидрокси-1(2-нитрофенил)метанкарбоксиимидата.

Согласно примеру 1 В; но при проведе5 нии реакции в течение 1.ч при 0-5 С

54,0 г (0,216 моль) 2-(2-нитрофенил)2-триметилсилоксиэтаннитрила вводят в реакцию с насыщенным раствором хлористого водорода в этаноле (1400 мл), получая в результате хлоргидрат этил-1-гидрокси-1-(2-нитрофенил)метанкарбоксиимидата (49 4 г, выход 91,5Х. т.пл. 135136 С), ЯМР (CDCf ), д : 1,0-1,5 м.д. (триплет, ЗН); 4,1-.4,9 (квартет, 2Н);

6,1 (синглет, 1Н); 7,5-8,2 (мультиплет, 4Н) °

С. 5-(2-Нитрофенил)оксазолин-2,4дион. Согласно примеру 22 С 49 r (0,188 моль) хлоргидрата этил-1гидрокси-1-(2-нитрофенил)метанкарбоксинмидата переводят в перекристаллизуемый из толуола 5-(2-нитро)-окса25 золидин-2,4-дион (31,9 г, т.пл. 113115 С), ИКС (хлористый метилен)

1754, 1835 сьГ",.

Рассчитано, Х: С 48,66; Н 2,70;

N 12,61.

С Н,О,Н

Найдено, Х: С 48,80; Н 3,03;

N 12,58.

Пример 29.

А. 2-(2-Метокси-6-нитрофенил)-2триметилсилоксиэтаннитрил, Согласно примеру 1 10 r (0,055 моль) 2-метокси-6-нитробензальдегида в 250 мл хлористого метилена вводят в реакцию с триметилсилилкарбонитрилом (6,54 г, 0,066 моль) в присутствии 40

100 мг иодистого цинка, получая в .результате 2-(2-метокси-6-нитрофенил)

2-триметилсилоксиэтаннитрил в виде масла (13,3 r, выход 86Х, м/е = 280), ИКС (хлористый метилен): 1608, 1534, 4>

1464, 1361 см

В. Хлоргидрат этил-1-гидрокси-1(2-метокси-6-нитрофенил)-метанкарбоксиимидата. Согласно примеру 5 В

13 1 r 2-(2-метокси-. 6-нитрофенил)-2- 5О триметилсилоксиэтаннитрила в 400 мл насыщенного раствора хлористого водорода в этаноле переводят в хлоргидрат этил-1-гидрокси-1-(2-метокси6-нитрофенил)метанкарбоксиимидата э5 (12,4 r, выход 91Х, т.пл. 132-135 С с разложением), ИКС (KBr): 3175, 2899, 1681, 1639, 1527 см ".

88 28

Рассчитано, Х: С 45,44; Н 5,20;

N 9,64.

С1 Н +0 0 НС2

Найдено, Х: С 45,14; Н 5,33;

N 10,04.

С. 5-(2-Метокси-6-нитрофенил)оксазолидин-2,4-дион. Согласно примеру 9 С, но используя вместо 3,2 экв триэтиламина 3 экв 12 r (0,041моль) хлоргидрата этил-1-гидрекси-1-(2метокси-6-нитрофенил)метанкарбоксиимидата в 400 мл тетрагидрофурана переводят в перекристаллизуемый из толуола 5-(2-метокси-6-нитрофенил) оксазолидин-2,4-дион (8,8 г, выход

86Х, т. пл. 181-183 С, м/е 252).

Рассчитано, Х: С 47,62; Н 3,20

N 11,11.

С1О ОH1106N2

Найдено, X: С 47,33; Н 3 ° 32;

N 10,89 °

Пример 30.

А. 2-(2,6-Дифторфенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил. Согласно при- меру 1 А за исключением того, что реакция проводится 16 ч при комнатной температуре, 9, 1 r (0,064 моль)

2,6-дифторбензальдегида в 100 мл хлористого метилена вводят в реакцию с 7,13 r (0,072 моль) триметилсилилкарбонитрила в присутствии 100 мг иодистого цинка, получая в результате

2-(2,6-дифторфенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил в виде масла (14,34 г, выход 93X), ИКС (хлористый метилен):

1626, 1600, 1471, 1190, 1081 см 1.

В. Хлоргидрат этил-1-гидрокси-1(2,6-дифторфенил)метанкарбоксиимидата. Согласно примеру 1 В за исключе нием того, что реакция проводится 1 ч при 0 С, 14,3 r (0,059 моль) 2-(2,6днфторфенип)-2-триметилсилоксиэтаннитрила в 300 мл насыщенного раство" ра хлористого водорода в этаноле переводят в хлоргидрат этил-1-гидрокси(2,б-дифторфенил)метанкарбоксиимидата (13,1 r, выход 88Х, т.пл. 135137оС с разложением, м/е 215) °

Рассчитано, Х: С 47,72; Н 4 ° 81;

N 5,57.

С, Н„,,О HF HCl

Найдено, Х: С 47,32; Н, 4,73;

N 5,56.

С. 5-(2,6-Дифторфенил)оксазолидин

2,4-дион. Согласно примеру 29 С 12 г (0,048 моль) хлоргидрата этил-1-гидрокси-T-(2,6-дифторфенил)метанкарбок сиимидата в 500 мл тетрагидрофурана переводят в неочищенный продукт. та натрия в 25 мл метанола. К реак-. ционной смеси. добавляют воду (4,8мл) и проводят кристаллизацию, вызываеванием по стенкам сосуда. После гра нулирования в течение 4 ч в результате фильтрования получают 21 r соли. После вторичного размешнвения в смеси 200 мл этилацетат и 5 мл во ды получают очищенную соль натрия

5-(2-хлор-6-метоксифенил)оксазоли" дин-2,4-диона (19,6 г, т.пл. 96-9о С) . те частичной отгонки растворителя, экстракции избытком гидрата окиси натрия и подкисления основного эксхлор-2-метоксифенил)оксазолидин-2,4Способ А. 1,21 г (5 ммоль) 5-(5хлор"2-метоксифенил) оксазолидин-2,4 диона суспендируют при комнатной температуре в 25 мл 1,2-дихлорэтана. К суспенэии добавляют 505 мл (0,7 мл, 5 ммоль) триэтиламина и перемешивают поаучениую смесь в течение 1 мин до получения раствора. К нему добав ляют 393 мг (0,36 мл, 5 ммоль) хлористого ацетила и перемешивают полученную реакционную смесь в течение

:1 ч. Затеи реакционную смесь концент:рируют до объема, равного 5 мл, и, осамдают твердую фазу в результате карбоната натрия. Органическую фазу отделяют ° промывают свежим раствором бйкарбоната натрия и рассолом, сушат жщ безводным сульфатом магния ,и оФгоиявт рфстворитель, получая 3ацетил-5-(5-хлор.-2-метоксифенил)оксазолидин-.2,4-дион (910 мг, выход

643, !т.m. 161-164 С), ЯМР (ДМСО-а,), 29 1124888 30

Последний перекристаллиэовывают при- дббавляют 5,06 г (О,994 моль) метиламерно иэ 60 мл изопропанола, получая в результате очищенный 5-(2,6-дифтор фенил)оксазолин-2,4 дион (5,8 г, выход 57Х, т.пл. 196-198 С, м/е 213), мую введением зародышей или постукиИКС (KBr):3175, 1812, 1739, 1361, 1152 см.1 .

Пример 31

А. 2-(3-Хлор-6-метокси-2-метил:фенил)»2-триметилсилоксиэтаннитрил.

По примеру 1 А эа исключением того, что реакция проводится 4 сут при комнатной температуре, 840 мг (4,5 милль) 3-хлор-6-метокси-2-метил. Рассчитано, Ж: С 40,08; Н 3,70; бенэальдегида в 25 мл хлористого ме- N 4,67; Na 7,67; С3 11,83; Н О 12,02, тилена вводят в реакцию с триметил- . С® Н О+МСМНа.2 Нф силнлкарбонитрилом (535 мг, 5,4 ммоль7 Найдено, X: С 3f,92; Н 3,89; в присутствии иодистого цинка (10мг), 0 4,75; На 7,81; Cg 11,59; Н О 11,69.

1 получая в результате 2-(3-хлор-6- Воду удаляют сущкой в вакууме в метокси-2-метилфенил)-2-триметилсил- .течение 3 ч при 60 С.

20 оксиэтаннитрил. Рассчитано, Й: С 45,56, Н 2,68;

Пример 32 ° Натриевая соль N 5 31; Na 8,72; Cf 13,45.

5- (5-хлор-2-метоксифенил) оксазолидин" . C+ H>0

2,4-диона. Найдено, Ж: С 45,11; Н 3,06;

5,0 г 5-(5-хлор-2-метоксифенил)ок-2S N 5,27; Na 8,52; Cf 12,89. сазолидин-2,4-диона растворяют в 6,86 r свободной кислоты выделя200 мл метанола и добавляют к полу" ют из маточного раствора в результаченному раствору раствор 830 мг гидрата окиси-натрия в 25 мл метанола, после чего перемешивают полученную

3Г. смесь в течение 1 мин при комнатной тракта 6Н соляной кислотой. температуре. При перемешивании к П р и и е р 34. 3-Ацетил-5-(5смеси добавляют 1,25 л эфира для осаждения целевого продукта (4,56 г, дион. т.пл. 224-226"С с разложением . После

I перекристаллизации из абсолютирован,3S його этилового спирта и иэонропилового эфира получают очищенную соль натрия 5-(5-хлор-2-метоксифенил)оксазолидин-2,4-диона (4,07 г, т.пл.

224-226 С с разложением).

Рассчитано, 7: С 41,32; Н 3,47:

N 4,82 с,ю н10 нсХна ° 1,5 Н О

Найдено, Ж: С 41,56; Н 3,22;

N 4,97.

Пример 33. Натриевая соль

5-(2-хлор-6-метоксифенил)оксазолин2,4-диона. добавления 25 мл эфира. Выделенную

При нагревании до 35 С 22,5 r .твердую фазу распределяют между хло(0,098 моль) 5-(2-хлор-6-.метокси-,зв,рофориом и насыщенным раствором бифенил)оксазолидин-2 ° 4-диона раство.ряют в 300 мл этилацетата и 200 мл тетрагидрофурана и осветляют лолу» ченный раствор фильтрованием, приме аяя 35 мл тетрагидрофурана для пере"Я носа на фильтр и промывки. Маточную жидкость разбавляют при комнатной температуре 100 мл этилацетата и

31 11248

d . 2,5 (синглет, ЗН); 3, 9 (сии глет, ЗН); 6,0 (синглет, 1Н); 7,4 (мульти ппет, ЗН).

Согласно указанному .способу при замене хлористого ацетила на эквивалентное количество изобутирилхлорида

5-(5-хлор-2-метоксифенил)оксазолидин.2,4-дион переводят в 5-(5-хлор-2метоксифенил)-3-изобутирилоксаэолидии-2,4-дион. l0

Способ В. 100 мг 5-(5-хлор-2-метоксифенил)оксаэолидин-2,4-диона растворяют в 2,5 мл тетрагидрофурана и добавляют к раствору избыток уксусного ангидрида (4 капли), после чего оставляют реакционную смесь при комнатной температуре на 16 ч, После отгонки растворителя досуха получают

Э-ацетил-5-(5-.хлор-2-метоксифенил)оксазолидин-2 ° 4-дион. Rg = 0,75 (этилацетат : хлороформ 1:1), т.пл. 160162 С.

Пример 35. 5-(5-Хлор-2-ме;токсийенил) 3-циклогексилкарбамоилоксазолидин-2,4-дион, 1,21 г (5 ммоль) 5-(5-хлор-2-метоксифенил)оксазолидин-2,4-диона суспендируют в 50 мл 1,2-дихлорэтана. К полученной суспенэии добавляют 1 каплю триэтиламина и 626 мг (5 ммоль) циклогексилизоцианата. За30 тем реакционную смесь перемешивают в течение 19 ч при комнатной температуре, последовательно промывают двумя порциями 1Н раствора гидрата окиси натрия, двумя порциями 1Н раствора соляной кислоты и одной порцией рассола, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха. После перекристаллизации as толуола получают очищен- 40 ный 5-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-циклогексилкарбамоилоксазолидик-2,4дион (435 мг, т.пл. 150-1 53 С}, ИКС (KBr) 1813, 1761, 1527, 1493, 1364 см1 . 15

Пример 36. 5-(5-Хлор-2-ме1оксифенил).- -этоксикарбонилоксаэолидин-2,4-дион. .1,32 г (5 ммоль) натриевой соли

5-5-хлор-2-метоксифенил-оксазолилин- -50

2,4-диона, полученного согласно примеру 118, суспендируют в 50 мл толуола. К реакционной смеси добав" ляют 708 мг (5 ммоль) этилхлорформиата и нагревают ее с обратным холодильником в течение 4,5 ч, затем выдерживают при комнатной температуре в течение 18 ч, осветляют фильт88 32 рованием и концентрируют до получения маслообразного остатка. Масло кристаллизуют при растирании с небольшим количеством эфира (1,02 r) и лерекристаллизовывают из смеси этилацетата с гексаном, получая очищенный 3-этоксикарбонил-5-(5-хлор-2метоксифенил)-3-этоксикарбонилоксазолидин-2,4-дион (920 мг, выход 59Х, т.пл. 100-103 С, м/е = 315/313).

Рассчитано, Х: С 49,77; Н 3,86;

N 4,47.

CÈÍû0ÐÑÕ

Найдейо, Ж: С 49,99; Н 4,00;

N 4,57.

Пример 37. 3-Ацетил-5-(2хлор-метоксифенил)оксазолидин-2,4дион.

1,21 г (5 ммоль) 5-(2-хлор-6-метоксифенил)оксазолидин-2,4-диона рас гворяют в 10 мл тетранидрофурана и до бавляют к полученному раствору 613 мг (0,57 мл, 6 ммоль) уксусного ангидрида, после чего перемешивают раствор при комнатной температуре в течение 44 ч. Реакционную смесь концентрируют до маслообразного и распределяют его между хлороформом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Слой в хлороформе промывают свежей порцией бикарбоната натрия и рассолом, сушат над безводным суль," фатом магния, фильтруют и концентрируют до получения сухого остатка.

После повторного взбалтывания остатка с 50 мл эфира получают 3-ацетил5-(2-хлор-6-метоксифенил)оксазолидин 2,4-дион.(790 мг, 56Х, т.пл. 132135 С, м/е = 285/283).

Пример 38. 5-(2-Хлор-6-метоксифенил)-3-метилкарбамоилоксаэолидин-2,4-диоц.

1,21 r (5 ммоль) 5-(2-хлор-6-метоксифенил)оксазолидин-2,4-диона суспендируют в 25 мл 1.,2-дихлорэтана.

К смеси добавляют 1 каплю триэтиламина и 285 мг (0,29 мл, 5 .ммоль) метилизоционата, после чего перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, в результате получаетсз раствор. Реакционную смесь разбавляют 50 мл 1,2-дихлорэтана, промыва-.. ют двумя порциями насыщенного раствора бикарбоната натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом матния, фильтруют и концентрируют, Ila-" лучая необходимый продукт. После перекристаллизации из смеси хлороформа с гексаном получают очищенный

33 11248

5-(2-хлор-6-метоксифенил)-3-метилкарбамоилоксазолидин-2 4-дион

Ф (1,04 r, выход 70Х, т.пл. 124-127 С с разложением, м/е 300/298).

Пример 39. 5-(2-Хлор-б-ме5 токсифенил)-3-этоксикарбонилоксазолидин-2,4-дион.

542 мг (2,06 ммоль) безводной соли натрия 5-(2-хлор-б-метоксифенил)оксазолидин-2,4-диона, получен" ной согласно примеру 33, и 291 мг (2,68 ммоль) этилхлорформиата смешивают с -20 мл толуола и нагревают реакционную смесь с обратным холодиль" ником в течение 3 ч, после чего охлаждают до комнатной температуры и перемешивают еще в течение 16 ч, пос- ле чего отгоняют растворитель досуха, получая остаток весом 415 мг.

Остаток перекристаллизовывают из толуола, получая в результате очищенный 5-(2-хлор-6-метоксифенил}-3этоксикарбонилоксазолидин-2,4-дион

С212 мг, т.пл. 196-200 С).

Пример 40. Разделение 5-(5-, хлор-2-метокси)оксазолидин-2,4-диона на оптические изомеры.

1,20 г (5 ммоль) 5-(5-хлор-2" метокси)оксазолидин-2,4-диона и

1,47 r (5 ммоль) Ь-хинидина ((43 -109,2 ) растворяют при нагревании с обратным холодильником в 10 мл этанола. При медленном охлаждении до комнатной температуры кристаллизует ся соль (1,23 r, т.пл. 142-144 С), (о ) (этанол) = -58,6 ) . Твердый остаток сохраняют, а маточный раствор распределяют между этилацетатом и

1Н раствором соляной кислоты. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и отгоня" ют растворитель досуха (520 мг). По- лученный остаток извлекают 20 мл метанола и перекристаллизуют s результате добавления 30 мл воды. Cnyc, -.

I тя 20 мин получают. первую порцию 45 продукта (157,4 мл, т.пл. 177,5179 С), а(31)(этанол) -б,б ). Вторая порция продукта, выделенная из ма,точного раствора, представляет собой (-)-5-(5-хлор-2- метокси)оксазолидин-: 50

2,4-дион, имеющий степень частоты (по оптическому иэомеру) 73Х. После перекристаллизации 50 мг этого продукта из 1 мл метанола и 1,5 мл воды получают продукт, имеющий степвнЫ 55 чистоты по оптическому изомеру ...рав-.

У" " ную 85 (25,4 мг, т. пл. 164-166 С}, (о(1>(этанол) -22,24 ).

88 34

Сохраненную ранее твердую соль разлагают в результате распределения между хлороформом и 1Н раствором соляной кислоты, получая после отгонки растворителя из высушенного слоя в хлороформе 0,488 г твердого остатка;

Указанный остаток извлекают 20 мл метанола и перекристаллизуют (при добавлении воды (+)-S-(5-хлор 2-метокси)оксазолидин. Продукт получают в виде двух порций:первой (182,4 мг, т.пл. 173-174,5 С), fd,3 р (этанол)

+26,66 и второй (103 мг, т.пл.

171-174 С), Р Эр(этанол) = +27,06

После перекристаллизации 59 мг первой порции продукта из 1 мл метанола и

1,5 мл воды получают продукт с несколько увеличенной вращательной способностью (40 мг, т.пл. 171,5173 С),(аЦ17(этанол)= + 26,96 . Изучение продукта, обладающего вращательной способностью, методом ЯИР с применением трнс-(3-(гептафторпропилгидроксиметилен)-d-камфорат -европия (III) показывает, что продукт, имеющий вращательную способность, равную + 27,06, является оптически чистым изомером практически на 100 .

Пример 41.

А. 2-(2-Метокси-1-нафтил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил. Согласно примеру 3 А, но при использовании эфира вместо хлористого метилена 25 г (О, 134 моль) 2-метокси-1-нафтальдегида в 100 мл эфира вводят в реакцию с 15,8 r (О, 16 моль) триметилсилилкарбонитрила s присутствии иодистого цинка (0,266 г), получая в результате 2-(2»метокси-1«нафтил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил в виде твердого продукта (36,7 г), ЯМР (СРС3,), д": ,0,2 (синглет, 9Н); 3,9 (синглет, ЗН); 6,6 (синглет, 1Н); 7,0-8,0 (мультиплет, бЯ).

В. Зтил-1-гидрокси-1-(2-метокси1-нафтил}метанкарбоксиимидат. Согласно примеру 4 В 36,7 r (0,128 моль)

2-(2-метокси-1-нафтил)-2-триметилсилоксиэтаннитрила переводят в этил1-гидрокси-1-(2-метокси-1-нафтил)метанкарбоксиимидат (33 r, масло), ЯМР (COCX },el":1,0 (триплет, ЗН); .3 8-4,3 (квартет и синглет, 5H) 6,0 (синглет, 1Н); 7,0-8,1 (мультиплет, 68).

С. 5"(2-Метокси-1-нафтил)оксазолидин-2,4-дион. Согласно примеру 4 С за исключением того, что используется не 2,0, а 2,3 экв триэтиламина„

35 1124

16,5 г (0,063 моль) этил-1-гидрокси1-(2-метокси-1-нафтил)-метанкарбокси нмидата в 500 мл тетрагидрофурана переводят в неочищенный продукт. После перекристаллизации из смеси этил5 ацетата с толуолом получают очищенный 5-(2-метокси-1-нафтил}оксазолидин-2,4-дион в виде двух порций (.7,7 г, т.пл. 199-201 С), ИКС (KEr): 1820, 1740 см .

Рассчитано, Х: С 65,37; Н 4,31;

К 5,44.

С14 Н1„0 Я

Найдено, Ж: С 65,40; Н 4,45;

М 5,40.

Пример 42.

А. 2-(2-Этокси-1-. нафтил)-2-три метилсилоксиэтаннитрил. Согласно

Примеру 41 А 4,5 r (22,5 ммоль)

2-этоксинафтальдегида в 50 мл эфира вводят в реакцию с 2,6 г (27 ммоль) триметилсилилкарбонитрила в присутствии иодистого цинка (50 мг), получая в результате 2-(2-этокси-1-нафтил)2-триметилсилоксиэтаннитрил в виде масла (5,,8 г), ЯМР (CDCI, ),Ф:0,2 .(синглет, 9Н); 1,4 (триплет, 3Н); 4 ° 0 (квартет, 28); 6,5 (синглет,.1Н);

7,0-8,0 (мультиплет, 58); 8,5 {синглет, 1Н).

В. Этил-1-(2-этокси-1-нафтил)-1гидроксиметанкарбоксиимидат (хлоргидрат). Согласно примеру 1 В 5,8 г ,(19,3 ммоль) 2-(2-этокси-1-нафтил)-2трнметипсилоксиэтаннитрила в 140 мл этанола, насыщенного хлористым водо35 родом, переводят в хлоргидрат этил-1.(2-этокси-1»нафтил)-1-гидроксиметанкарбоксиимидата (5,0 r, т.пл. t 101t2 С).

С. 6-(2-Зтокси-1-нафтил)оксазолид-4 ин-2,4-дион. Согласно примеру 1 С, ио при проведении реакции в течение

64 ч:при комнатной температуре после пропускания.фосгена на холоду 5,0 г ,(16,1 ммоль) хлоргидрата этнл-1-(245 этокси-1-нафтил)-1-гидрокснметанкарбоксиимидата в 200 мл тетрагидрофурана переводят в щерекристаллизуемый из толуола 5-(2-этокси-1-нафтил)оксаэощщин-2,5-дион (0,57 r, т.пл. 50

221-224 С, м/е 271 ) ..

Пример 43 °

А. 2«(2-Бенэилокси-1-нафтил)-2триметилсилоксиэтаннитрил.. Согласно примеру 41 А,но при проведении реакции в течение 48 ч, 9,0 г!(0,034 моль)

2-бензилокси-1-нафтальдегида в 80 мл эфира вводят в реакцию с 4.0 r

888

36 (О, 041 моль) триметилсилилккрбонитриг ла в присутствии примерно 6$ мг иодистого цинка, получая в результате

2-(2-бензилокси-1«нафтнл)-2-тримвтил силоксиэтаннитрил в виде вязкого масла (10,0 r), ЯМР (CDCl, ),Ф:0,2 (синглет, 9Н) 5,2 (синглет, 2Н);

6,6 (синглет, 1H); 7-8,4 (мульти- цнег, 11Н).

В. Хлор гидрат этил-1-.(2-бензилокси-1-нафтил)-1-гидроксиметанкарбок сиимидата. . Согласно примеру 1 В 5,0 г (0,014 моль) 2-(2-бензилокси=1 йа4тил)-2-триметилсилоксиэтаннитрила B190 мл насыщенного раствора хлористого водорода в этаноле переводят в твердый хлоргидрат этил-1-(2-: бензилокси-1-нафтил)-1-гидроксиметанкарбоксиимидата (4,0 r) ° ЯМР (ДМСО), аИ 1,0 (триплет, ЗН)» 4,2 (квартет, 2Н)1 2,5 (синглет, 2Н)

6,4 (синглет, 1Н); 7 ° 2-8,2 (мультйплет, 11Н).

С. 5-(2-Бензилокси-t-нафтил)оксаэолидин-2,4-дион. Согласно примеру 9 С за исключением того, что вместо 3,2 экв триэтиламина используется 2 ° 1 экв, 4,0 г (0,011 моль) хлоргидрата этил-1-(2-бензипокси».

1«нафтил)-1-гидрокснметанкарбоксинмидата в вЂ” 180 мл тетрагидрофурана переводят в перекристаллизуемый из толуола 5-(2-бензилокси--1-нафтил)оксазолидин-2,4-дион (1;61 г, т.пл. 197-199 С) °

Рассчитано, Х: С 72,06 ° Н 4,54)

N 4,20.

С а н <<0

Найдено, Х: С 71,94; Н 4,60

N 4,22.

П р и м.е р 44.

А. 2-(2-Фтор-1-нафтил)-2-трнметилсилоксиэтаннитрил. Согласно примеру

1 А 2,0 г (11 ммоль) 2-фтор-1-нафтальдегида в 80 мл хлористого метилена вводят в реакцию с 1,4 г (1,8 мл, 14 ммоль) триметилсилил- карбонитрила в присутствии 20 мг иодистого цинка, получая в результате

2-(2-фтор-1-нафтил) -2-трнметилснлоксиэтаннитрил в внде масла (2,7 r), R 0,62 (СНС25).

2;7 г 2-(2-фтор-1-нафтил)-2-трнметилсилоксиэтаннитрила растворяют при О С в 85 мл насыщенного хлористым водородом этанола и перемещивают в течение 1 ч при той ке температуре.Реакционную смесь разгоняют до37 11248 суха и растирают полученный остаток

I с эфиром, получая хлоргидрат этил1-(2-фтор-1-нафтил)-1-гидроксиметанкарбоксиимидата (2,4 г), ЯМР (ДМСО), д": 1,2 {триплет, ЗН); 4,6 (квартет, 2Н); 6 5 (синглет, 1Н); 7 4 8 4

5 (мультипле r, ЗН); 4, 6 (квартет, 2Н);

6,5 (синглет, iH); 7,4-8,4 (мультиплет, 6Н).

С. 5-(2-Фтор-1-нафтил)оксазолид1Î ин-2,4-дион. Согласно примеру 3 за исключением тоГо, что время реакции

16 ч после пропускания фосгена и что используется 3,3 экв триэтиламина, 2,4 г (8 ммоль) хлоргидрата этил-1-(2-фтор-1-нафтил)-1-гидрокси" метанкарбоксиимидата в 150 мл тетрагидрофурана переводят в перекристаллизуемый из толуола 5-(2-фтор-1нафтил)оксазолидин-2,4-диоч (1,63 r, т.пл. 153-154 С). Для анализа продукт еще раз перекристаллизовывают из толуола (1,15 г, т,пл. 152-154 С).

Рассчитано Е: С 63,69 ° Н 3 291 N 5,71.

C 138 803 NP

Найдено, 7: С 63,69;" Н 3,29;

N 5,71.

П р и м ер 45.

А. 2-(2-Метил-1-нафтил)-2-три3G метилсилоксиэтаннитрил. Согласно прж еру 1 А за исключением того, что

pQaKU»fl провод»тся 12 I Irpn KQMHGT"" ной температуре, проводится реакция между 0 52 г (3 ммоль) 2-метил-1нафтальдегида в 20 мл хлористого ме- З5 тилена, и 0,40 г (3,9 ммоль) триметил силилкарбончтрила в присутствии 10 мг иод»стого цинка с получением 2-(2метил-1-нафтил)-2-триметилсилоксиэтаннитрила (0,71 r)„ R< = 0,35 4О (хлороформ).

В. Хлоргидрат этил-1-гидрокси-1 (2-метил-1-нафтил)метанкарбокси»мидата. Согласно примеру 5 В О,?1 г (2,6 ммоль) 2-(2-метил-1-нафтил)-2,триметилсилоксиэтаннитрила в 25 мл насыщенного хлористым водородом этанола переводят в хлоргидрат этил-1гидрокси-1-(2-метил-1-нафтил)метанкарбоксиимидата (0,48 г), ЯМР {ДМСО), о с : 1,l (триплет, ЗН); 2,7 (синглет, PH); 4,5 (квартет, 2Н); 6,5 (синглет, IH); 7,2-8,4 (мульяиплет, 6Н).

С. 5-(2-Метил-1-нафтил)оксазолидин-2,4-дион. Согласно примеру 44 С . 55

0,47 г (1,9 ммоль) хлоргидрата этил1-гидрокси-1-(2-метил-1-нафтил)метан- карбоксиимидата в 30 мл тетрагидро88 38 фурана. переводят в перекристаллизуемый из толуола 5-(2-метил-1-нафтил)оксазолидин-2,4-дион (185 мг, т.пл. 145-14? С, м/е = 241). После перекристаллизации из смеси гексана с эфиром получают образец для анализа (т.пл. 147-150 С) .

Рассчитано, 7: С- 69,72: Н 4„60:

N 5,80.

С.„Н„, ОР

Найдено, 7: С 69„79; Н 4,87,"

N 5,74 .Пример 46.

А. 2-(2,6-Диметокси-1-нафтил)-2триметилсилоксиэтаннитрил. Согласно примеру 9 А 2,3 г (10,6 ммоль) 2,6диметокси-1-нафтальдегида в 80 мл эфира вводят в реакцию с 1,2 г (t2,7 ммоль) триметилсилилкарбонитрила в присутствии 50 мг иод»стого цинка, получая в результате твердый

2-(2,6-putiегоzc»--1-нафтил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил {3„5 r), R g =

0,75 (хлороформ этилацетат 1 1), в спектре ЯМР (эфир) имеется ник

6,8 м.д. (гУ).

В. Зтил-1 вЂ (2,6-диметокси-1-нафтил). вЂ” гидроксиметанкарбоксиимидат). Согласно примеру 1 В и 4 В (способ А) за исключением того, что реакция проводится 2,5 ч при О С, 3 3 r (10 ммоль) 2-(2,б-диметокси- -нафтил)2-триметилс»локсиэтаннитрила в 100 мл насыщенного раствора хлористого водорода в этаноле переводят в этил-1(2,6-диметокс»-1-нафтил)-1-гидроксиметанкарбоксиимидат„ получаемый в виде маслообразного продукта (3,2 r)

ЯМР (CDC1,>) Р . 1-1,14 (триплет, 3Н);

3,9 вЂ” 4,4 (мультиплет, 8H).; 6,0 (синглет, 1Н); 7,0-8,2 (мультиплет, 5Н), Ф

С. 5-(2,6-Диметокси-1-»афтил} оксазолидин-2, 4-дион. Согласно примеру

4 С (способ А} 3,0 r этил-1-(2,6-диметокси- !-íaôòèë)-1-гидроксиметанкарбоксиимидата в 125 мл тетрагидрофурана превращают в необходимый продукт. Для его выделения реакционную смесь медленно выливают в 200мп колотого льда и экстрагируют двумя порциями по 100 мл этилацетата. Обье дииенные экстракть1 сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют, от:гоняют растворитель до образования полужидкого остатка (2,6 r) который кристаллизуют при растирании с эфиром, получая в результате 5-(2,6диметокси-1-нафтиг-)оксазолидин-2,411248

39 дион (О, 43 r т. пл. 175-180 С, м/е = 287).

Пример 47.

А. 2-(7-Фтор-1-нафтил)-2-триметилсилоксиэтаннитрил. 4,7 r (0,026 моль)

7-фтор-1-нафтальдегида в 150 мл хло5 ристого метилена вводят в реакцию с

3,4 (0,033 моль) триметилсилилкарбонитрила в присутствии 50 Mr иодистого цинка согласно прж(еру 7, получая

2-(7-фтор-1-нафтил)-2-трнметилсилоксиэтаннитрил в виде твердого продукта (6,2 г), ЯМР (CDCX ), (:,0,2 (синглет, 9Н); 6,0 (синглет, 1Н);

7,2-8,0 (мультиплет, 6Н).

Согласно примеру 1 В, но при проведении реакции в течение 3 ч при

0 С 6,2 г 2-(7-фтор-1-нафтил)-2триметилсилоксиэтзннитрила в 200 мл насыщенного. хлористым водородом этилового спирта переводят в хлоргидрат этнл-1-(7-фтор-1-нафтил)-1-гидроксиметанкарбоксиимидата (6,6 г, т.пл.

135-138 С), ЯИР (СПС2. ), d": 1,2 (триплет, ЗН); 3,9-4,2 (квартет, 2Н);

5,6 (синглет, 1H); 7,2-8,0 (мультиплет, 6Н).

С. 5-(7"Фтор-1-нафтил)-оксазолидин-2,4-дион. Согласно примеру 44 С

6 6 r (О 025 моль) хлоргидрата этил8

1-(7-фтор-1-нафтил)-1-гидроксиимидата переводят в 5-(7-фтор-1-нафтил)оксазолидин-2,4-дион (3,07 г, т.пл.

147-150(30)

Рассчитано, Х: С 63,69; Н 3,29;

N. 5,71, 35

С 1 Н 80 3NF»

Найдено, X: С 63,49; Н 3,45;

N 5,75.

Пример 48.

-А. 2-(4-Фторфенил)-2-триметил- - 40 силоксиэтаннитрип. 20 r (0,16 моль)

4-фторбензальдегида и 200 мг цинка смещивают со 100 мл эфира и охлаждаМт полученную смесь до 0-5 С. K ней добавляют по каплям 19,1 г (0,19моль)43 трнметилсилилкарбонитрила и перемеаивают реакционную смесь в течение ночи. Затеи ее разбавляют 100 мл эфира н продолкают выделение продукта согласно примеру 1, получая в ре- 30 зультате 2-(4-фторфеннл)-2-триметил- силоксиэтаннитрил в виде маслообраз ной аидкости (31,7 г). В. Хлоргидрат этил вЂ” 1-4-1фторфенйф 1- гидроксииетанкарбоксиямидата. Со- 55

88 40 гласно примеру 1 В 31,7 r (0,142 молв)

2-(4-фторфенил)-2-триметилсилоксиэтаннитрила вводят в реакцию в 750 м3п насыщенного раствора хлористого.водорода в этаноле, получая в результате хлоргидрат этил-1-(4-фторфенил) "

1-гидроксиметанкарбоксиимидата. (33,8 г, т.пп. 131-133тС), 838т (Д((СО, d : 1,2 (триплет, ЗН); 4,6 (квартет, 2Н); 5,8 (синглет, 1Н); .7,0-7,7 (мультиплет, 4Н).

С. 5-(4;-Фторфенил)оксазолидин-2,4 " дион. Согласно примеру 1 С за исключением того, что реакция проводится в течение 48 ч при комнатной температуре вслед sa пропусканием фосгена, 33,1 r (0,14 молей) хлоргидрата. этил-1-(4-фторфенил)-1-гидроксиметанкарбоксиимидата в 1200 мл тетрагндрофурана переводят в перекристал лизуемый из толуола 5-(4-фторфеиил).1 оксазолидин-2,4-дион (13 5 r, т. пл. 154-155 С), ЯМР (ДМСО), д" 3 .6,05 (синглет, 1Н); 7,0-7,7 (мультиплет, 4Н).

Рассчитано, 7.: С 55,40; Н 3,093

N 7,17.

6 3

Найдено, X: С 55,29; H 3,40;

N 7,29.

Вторую порцию продукта получают из толуола, использованного для пер4кристаллизации (1 2 г, т.пл. 137140 С) .

5-(2-Метокси-З,б-дифторфенил)-оксазолидин-2,4-дион может быть такие получен по изобретен по. Это соедине ние имеет т.пл. 103-104©С и следующие спектральные данные: MS:243 (И+, 100X); 127 (97X); 126 (47Х);

250 МГц ЯИР; (Рь-DMS0):дельта 7,61?,50 (m, 1Н); 7,20-7,10 (m, 1Н);

6,62 (S,, 1Н); 3,90 (ЗН, J 1 Pal).

Гипогликемическая активность оксазолидин-2,4-дионов при испытании отклонений в содеркании глюкозы в крови крыс(Н) дана в табл. 1 °

Гипогликемическая активность ов сазолидин-2,4-дионов при испытании отклонений в содерз(анин глюкозы в крови крыс представлена в та4д. 2.

1ипогликемическая активность 5-(2-.. метокси-З,б-дифторфенил)-оксазолидин

2,4-диона, определенная в эксперимен-„ тах по определению влияния глюкозы на крыс, дана в табл. 3.

1124888 о Ф

5-Фтор

6-Фтор

2-Фторv

25 25

100 11