Способ получения 2- @ 2-(1,4-бензодиоксанил) @ -2- имидазолин гидрохлорида

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

СООЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

0% (11) ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР (21) 3241694/23-04 (22) 02.02.81 (31) 8003636 (32) 04.02.80 (33) Великобритания (46) 07.12 ° 84. Бюл. N - 45 (72) Кристофер Боурн Чаплео (Великобритания) (71) Рекитт энд Колман Продактс

Лимитед (Великобритания) (53) 547.781.781.07(088.8) (56) 1. Эльдерфильд Р. Гетероциклические соединения. M., "Иностранная литература", 1955, т. 5, с. 217.

g(51) С 07 D 407/06//А -61 К 3! /415 (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2- (2-(1,4-БЕНЗОДИОКСАНИЛ)) -2-ИМКДАЗОЛИН

ГИДРОХЛОРИДА формулы отличающийся тем, что, соединение общей формулы где R — метил или этим, подвергают. реакции с 1-1 25 мол/экв

О этилендиамина при 0-10 С в метаноле или этаноле.

1 112

Изобретение относится к способу получения нового соединения формулы

8837 2 и оставшийся фильтрат обрабатывают избыточным количеством раствора хлористого водорода в диэтиловом эфире. дополнительного количества дизтиловот,го эфира дает осадок сырого продукта (44 r) который перекристаллизовывают из изопропанола с получением белого кристаллического продукта (34 г, 687), т. пл. 207-208 С, ИК: мц„с (вазелиновое масло) 1625, 1590 см, масс-спектрограмма m/е

204 (М+), 174 (iOOZ), ЯМР: (ДМСО)

1,4 (2Н, S, ИН и НС1 — обменная Э О), 3,05 (4Н, S, арил-Н), 4,4 (1Н, 4Н, -OCH-), 5,4 (2Ц, d, I 4Н, -ОСНОВ), 6,1 (4Н, S, N-СН,СН -N) .

Найдено,X: С 54,98, Н 5,67, N 11,68.

С„,Н„Н202 НС1.

20 Вычислено,7: С 54,89, Н 5,44, N 11 64.

Следующие системы тонкослойной хроматографии показывают, что продукт гомогенный:

Окись алюминия — хлороформ Rg 0,5

Двуокись кремния — хлороформ:метанол 4:1

Двуокись кремния— хлороформ:метанол 1:1 Rg 02

Двуокись кремния— хлороформ:метанол 1:4 Н 0,3

Анализ Н.P.L.Ñ. показал, что степень чистоты образца 3 997, 2-МетилГ-—

-2- 2-(1,3-бензодиоксолил)) -2-имидазолин и И-((2-аминоэтил))-1,4-бензодиоксан-2-карбоксамид невозможно определить (содержание обоих (О, 1X) в этом продукте.

О Н Mel

МН р где R — метил или этил, 25 с 1-1,25 мол/экв этилендиамина при

0-10 С в метаноле или этаноле.

О

Пример1.

А. Гидрохлорид 2- )2-(1,4-бензодиоксанил)) -имидоата.

Устойчивый поток газообразного хлористого водорода барботируют через перемешиваемый охлаждаемый раствор 2-циано-1,4-бензодиаксана (88 г) в безводном диэтиловом эфи- 35 ре (1.л) и этаноле (30,8 мл) в течение 4,5 ч, поддерживая температуру реакции <10 С. По истечении дальнейших 24 ч при 0-10 С твердую фрако цию собирают, промывают безводным эфиром и высушивают, получая целевой продукт в виде гидрохлорида (110 г, 837), ИК; apq (вазелиновое масло) 1670, 1595 см

Б. Гидрохлорид 2- (2-(1,4-бензо- 45 диоксанил)) -2-имидазолина.

Раствор этилендиамина (16,7 г) в этаноле (50 мл) добавляют более

1 ч в перемешиваемый и охлаждаемый (0-10 С) раствор гидрохлорида этил (2-50

О

-(1,4-бензодиоксанил)) -имидоата (50 г) в этаноле (200 мл). По истечении дальнейших 24 ч при 0-10 С весь о осажденный дигидрохлорид этилендиамина удаляют и объем фильтрата 55 уменыпают примерно до 5g мл. Затем дополнительную порцию дигидрохлорида этилендиамина удаляют фильтрованием

К 0,1 рбладающего биологической активностью.

Известна реакция образования имидазольного цикла взаимодействием диаминов с производными кислот (1) .

Цель изобретения — синтез нового . соединения, обладающего ценными фармакологическими свойствами.

Поставленная цель достигается способом получения соединения указанной формулы путем взаимодействия соединения общей формулы

Пример 2. Гидрохлорид 2-метил

t-2- 2-(1,3-бензодиоксолил) -2-имид» азолина.

Смесь, состоящую из 1,4-бензодиок . сан-2-карбоновой кислоты (39 r), и этилендиамина (69 мл) нагревают в ,сосуде с обратным холодильником в течение 18 ч. Отбирают дистиллят в количестве 15 мл, собирают, чтобы

Э удалить воду. и далее добавляют еще этилендиамин (15 мл). Смесь нагревают в сосуде с обратным холодильником еще 8 ч и затем концентрируют дистилляцией. Остаток ректифицируют с получением бесцветного продукта (13,2 r) с т. кип. 156160 С/1мм рт.ст

1128837

R 0,4

3, Тонкослойная хроматография показывает, что основной компонент реакции вместе с катехином образует на этой стадии дистилляции. Анализ

Н.P.L.Ñ. указывает на присутствие

5 следующих соединений,X: 2-метил- 22-(1,3-бензодиоксолил)1 -2имидазолин 49, катехин 24, И-(2-аминоэтил)

-1,4-бензодиоксан-2-карбоксамид 11, 2-(2-(1,4-бензодиоксанил) -2-имидазо; ip лин 4.

Катехин удаляют разделением дистиллята между этилацетатом и 2 н. водным раствором гидроокиси натрия, органическую фазу сушат и выпаривают с тем, чтобы осталось полутвердое вещество, которое растворяют в .этаноле и обрабатывают этаноловым раствором хлористого водорода. Разбавление диэтиловым эфиром дает по лутвердое вещество, из которого получают твердое вещество при расти,рании в порошок с ацетонитрилом.

Перекристаллизация из изопропанола, дает слегка загрязненный образец 25 продукта в виде его гидрохлоридной соли. Усовершенствованная процедура очистки заключается в фильтровании раствора дистиллята (в смеси хлористый метилен: петролейный эфир 40-60)

30 через колонку с окисью .алюминия до образования гидрохлоридной соли, при этом удаляют катехин, являющийся загрязнителем. Очищенную соль в конце перекристаллизовывают из изопропанола с получением бесцветного твердого вещества (0,9 r, 2X) с т.пл. 245 С (разлагается), ИК:

1цп (вазелиновое масло) 1620., 1590 см, масс-спектрограмма m/е

204 (М ), 161 (100X), ЯМР (ДМСО)

1,2 (2Н, S, NH и НС.1 — обмененные в

Dg0), 3,0 (4Н, S, арил-Н), 6,05 (4Н, S, N-СН СН2-N), 7,85 (ЗН, S, СН ).

" Найдено,X.: С 54,75, Н 5,51, Ii 11,53.

С„Н„ 120 НС1.

Вычислено,X: С. 54,89, Н 5,44, N 11,64.

Следующие системы тонкослойной хроматографии показывают, что продукт гомогенен:

Двуокись кремния — хлороформ:метанол 4: 1 R 00,3 55

Двуокись кремния— хлороформ:метанол 1:1

Двуокись кремния— хлороформ:метанол 1:4 Ry05

Анализ Н.P.L Ñ. указывает а присутствие N (2-аминоэтил)-1,4-бензодиоксан-2-карбоксамида (О, 6X) . 2- (2-(1,4-Бензодиоксанил)) -2-имидазолин невозможно определить (содержание 0,37) в этом продукте.

П вЂ” (2р и м е р 3. Гидрохлорид 2-.

2-(1,4-бензодиоксанил)) -2-имидазолина.

Раствор метилата натрия (1,45 г) в метаноле (20 мл) добавляют более

1 мин к перемешиваемому раствору

2-циано-1,4-бензодиоксана (145 г) в метаноле (870 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение последующих 4 ч при комнатнои температуре раствор охлаждают и по каплям добавляют этилендиами о н (64, 7 .г) при 5 С. Раствор хлористого водорода в метаноле (134 г раствора, содержащего 34,8 r хлористого .водорода) добавляют к.перемешиваемому раствору более 2 ч при 5 С. После дальнейших 20 ч при 0-10 С осажденный дигидрохлорид этилендиамина удаляют фильтрацией и объем фильтра та уменьшает в вакууме до 300 r. npu у о

40 С. Далее дигидрохлорид этилендиамина удаляют, а оставшийся фильтрат выпаривают в вакууме при 40 С до сухого состояния. твердый остаток (225 r) перемешивают с дихлорметаном (1, 1 л) и через эту смесь барботируют сухой хлористый водород при 5о

10 С до небольшого избытка. Затем сырой продукт удаляют фильтрацией (172 г) и -объединяют с 2-й порцией (24 г), полученной концентрированием фильтрата в вакууме при 40 С. Кристаллизация этих двух порций из этанола с горячим фильтрованием и концентрированием фильтрата в вакууме до 384 r дает не совсем белый кристаллический .продукт (175,5 r, 817) с т. пл . 207-208 С. Полученный продукт идентичен описанному в примере

1 (ЯМР, масс-спектроскопия,. ИК-спектр)

При обратном порядке добавления этилендиамина и хлористого водорода в метанол получается такой же выход

У

В табл. 1 приводится сравнение некоторых физических характеристик двух соединений примеров 1 и 2, оба соединения являются гидрохлоридами, перекристаллизованными из изопропанола.

1128837

Таблица 1

Пример

Показатели

Точка плавления, С 245 (разл.) 207-208

0,6

R4 0,5

0,3

К 0,1

0,4

0,5

Тонкослойная хроматография окись алюминия — хлороформ двуокись кремния — хлороформметанол 4: 1 двуокись алюминия — хлороформ:метанол 1.:1 окись алюминия — хлороформ:метанол 1:4

Данные ЯИР показывают, что соединение примера 1 имеет два отдельных мультиплета в диапазоне ь 4,4 (1 протон) и 5,4 (2 протона), характерных длн диоксаноного иоледа формулы IV

Цианосоедннение формулы VI имеет таи 30 кие же мультиплеты в диапазоне ь 5,1 (1 протон) и ь 5,7 (2 протона).

Спектр соединения примера 2 дает трехпротонный синглет в диапазоне

7,85, что является характеристикой метильной группы формулы III, а отсутствие каких-либо сигналов и в диапазоне 4 4р0 — 6,0 указывает на отсутствие диоксанового кольца.

Определяют также фармакологическую активность предлагаемого сое40 динения в виде его гидрохлорида (пример 1). Для удобства в последующих таблицах это соединение обозначено буквой "А", а изомерное соединение (пример 2) — буквой "В".

1. Пре- и постсинаптический К-адренорецепторный антагонизм в экспериментах на изолированной ткани.

Начальную биологическую оценку пресинаптьаческого п -адренорецеп- .

2 торного антагонизма осуществляют определением величин рА по отноше2 нию к ингибиторным действиям клонидина, хорошо известного пресинаптического ф, -адренорецепторного антагониста, на выводные протоки крысы, стимулированные при частоте

0,1 Гц согласно методу Doxey I.Ñ., 1

Smith С.F.Ñ. and Walker I.N. (BrË.

Pharmac., 1977, 60,91).

Эта лабораторная модель полезна особенно в качестве начального средства изучения пресинаптической деятельности в изоляции, так как физиологическая природа ткани выводных протоков такова, что постсинаптические рецепторы, находящиеся в ней, особенно недоступны для экзогенных агентов. В дальнейшем в качестве другой ткани для установления постсинаптической п4 -адренорецепторной активности используют анальнокопчиковую мьппцу крысы. Антагонизм норадреналиновых сокращений используют, чтобы определить величины рА2 у постсинаптических К -адренорецепторов. Отношение пресинаптического сС -адренорецепторного антагонизма (в сравнении с действием клонидина на выводные протоки крысы) к постсинаптическому ot! -адренорецеп-. торному антагонизму (в сравнении с действием норадреналиновых сокращений на анальнокопчиковой мьппце крысы) используют для оценки адренорецепторной избирательности.

Величины рА для соединений А и В приведены в табл. 2, в которую также включены результаты, полученные для четырех стандартных лекарств: (i) неселективного 0), -адренорецепторного антагониста — фентоламина, (ii) селективного пресинаптического

? 1128837 8, антагониста — иохимбина, (11) высоко- 1зывает неселективные пре- и постселективного постсинаптического ан- синаптические адренорецепторные антатагониста — празосина, (iv) антиде- гонистические свойства как часть ,прессанта — мианзерина который пока- своего фармакологического профиля.

Таблица 2

Пре/пост синаптическое соотношение

Зависимость постсинаптиЗависимость пресинаптического антагонизма рА2 относительно клонидина (выводные протоки) Соединение ческого антагонизма рА2 относительно норадреналина (анальнокопчиковая мышца) 225

6,2

8,5

6,2

)67 с4,4

7,7

8,4 фентоламин

6,4

8,2

Иохимбин

0,03

8,2 сб,б

Празосин

Мианзерин

5,0

6,6

7,3

П р и м е ч а н и е. Знак "(" означает неактивность при концентрации, которая дается при указании рА . Приведенные результаты являются средними для не менее 5 экспериментов.

Из табл. 2 видно, что из полученных соединений соединение А является наиболее сильнодействующим прес- 40 инаптическим ц, -адренорецепторным антагонистом и, кроме того, наиболее селективным для пресинаптических точек. В частности, соединение А в

200 раэ сильнее соединения В как прес- 4> инаптический антагонист.

2. Пресинаптический ж -адрено-. рецепторный антагонизм у pithed xpb1cst.

А. Выводные протоки крысы — активность при внутривенном введении. N

Эта тестовая модель расширяет, возможность оценки пресинаптического о -адренорецепторного антагонизма относительно клонидина на выводных . протоках крысы в ситуации in vivo H

Кровяное давление и сокращения выводных протоков, вызванные стимуляцией, контролируют у pithed крыс с

/ использованием метода Вгочп I.

Doxey I.Ñ., Handley S. Virdec N. (Recent Advances in the Pharmacology

Cogy of Advenoreceptors, Elveier, Nor-H, Holland, 1978). Клонидин (100 мкг/кг, внутривенно) вызывает реакцию пролонгированного повьппенного давления и пролонгированного ингибирования сокращений выводных протоков. Тестовые лекарства впрыскивают внутривенно по кумулятивной дозировочной схеме, и их способность противодействавать ингибированию стимуляции подчревного нерва отражает их пресинаптический антагонизм.

В табл. 3 представлена относительная антагонистическая потенция при пресинаптических адренорецепторах у pithed крысы (приведенные результаты являются средними для опытов, с не менее чем 4 крысами).

1128

Таблица 3

Соединение

0,009

5,60

15

0,86

Иохимбин НС1

4,4

Иианзерин НС1

Таблица 4

Внутривенная доза антагониста, вызывающая

507 .ное противодействие клонидиновому блокированию н выводных протоках, мг/кг

837 10

1 антагонизм пресинаптического действия клонидина. Кумулятивные дозы клонидина, которые ингибируют судооожную реакцию выводных протоков на 5@X у крыс, получивших физиологический раствор, 1,0 и 5,0 мг/кг соединения А, соответственно б,б, 20,5 и 93,0 мкг/кг (внутривенно).

Никакого ингибирования постсинаптических действий клонидина (возрастание кровяного давления) не происходит после 1,0 мг/кг соединения А, хотя некоторый антагонизм наблюдают при 5 0 мг/кг.

В табл. 4 представлен пресинаптический иС -адренорецепторный антагонизм, следующий за пероральным введением.

Фентоламин метилсульфонилат

0,12

При выбранных экспериментальных условиях все изученные соединения, 25 за исключением мианзерина и соединения В, полностью изменяют ингибиторные действия клонидина на стимуляцию подчревного нерва. Максимальные изменения, вызываемые мианзерином и соединением В, соответственно 36 и 66Х при кумулятивных внутривенных дозах 4,4 и 14,4 мг/кг соответственно.

Из табл. 3 видно, что соединение А— наиболее сильнодействующий пресинаптический аС -адренорецепторный анта- З5 гонист из всех исследованных соединений.

Б. Выводные протоки крысы — пероральная активность.

Предшествующая тестовая ситуация 40 (2А) изменяется для установления перорального действия соединения А.

Животным групп из 5 крыс через ротовую полость дозируют либо физиологический раствор (1,0 мл/100 r 45 веса тела), либо соединение А (1,0 и 5,0 кг/кг) через 30 мин после 1перорального введения препаратов крыс pithed так, чтобы можно было исследовать по месту электрически 50 индуцированные сокращения выводных протоков. Кривые влияния дозы на пресинаптические агоничеекие свойства клонидина строят через 75 мин. после введения физиологического раст-55 вора или соединения А.

Перорально введенное соединение А дает зависящий от дозы конкурентный

Доза клонидина выводных прото" ков, мкг/кг (внутривенно) Обработка

Физиологический раствор

6,6

Соединение А, мг/кг (перорально) 1

20,5

93,0

3. Анальнокопчиковая мышца крысы— внутривенная активность. В отличие от выводных протоков кры. сы как пре-, так и постсинаптические адренорецепторы анально. .опчиковой мышцы крысы легкодоступны для экзогенноприменяемых агентов, и поэтому этот тест может быть использован для отличия селективных пресинаптических о -адренорецепторных антагонис= тов от неселективных агентов. Сокращения анальнокопчиковой мышцы крысы, индуцированные низкочастотным (1 Гц) электростимулированием спирального симпатического оттока, ингибируют небольшими дозами клониди-. на. Только селективные пресинаптические а -адренорецепторные антагонис. ты изменяют ингибиторные действия клонидина. Так, например, иохимбин (0,3-1,0 кг/кг внутривенно) полностью подавляет ингибиторное дей11 11288 ствие клонидина на анальнокопчиковую мышцу. Дальнейшие исследования прово.дят с использованием этой модели, однако вместо клонидина используют более сильный селективный пресинап5 тический М -адренорецепторный агонист — гуанабензацетат (30 мкг/кг, внутривенно).

В табл. 5 представлен пресинаптический 0С адренорецепторный антагонизм10 в анальнокопчиковой мышце обезглав- ленной крысы.

Из табл. 5 видно, что действие соединений А в качестве с -адренорецепторного антагониста приблизительно в 14 раз превьппает действие А иохимбина. В этой модели фентоламин не обладает пресинаптической К, -ад- В ренорецепторной антагонистической активностью при кумулятивной внутри-. 20 Фентоламин венной дозе 1,4 мг/кг. На основании этих результатов можно утверждать, что соединение A оказывается наибо.лее сильнодействующим исследованием пресинаптическим п4.-адренорецептор- 25 ным антагонистом и, в отличие от фентоламина, очень селективным для пресинаптических сь -адренорецепторов.

Таблица 5

Таблица 6

-28 -39

-14

-15

-25

-16

-24

-41

30 Внутривенная доза антагониста, вызывающая 507-ное противодействие гуанабензному 35 блокированию аналь нокопчиковой мышцы, мг/кг

Соединение

0,021

0,280

Иохимбин НС1

Метилсульфонилат фентоламина

>1,4

4. Действие на кровяное давление

: и частоту сердцебиения у крыс с

ДОКА (диоксикортикорциронацетатно) повьппенным кровяным давлением.

Действие 1,0, 5,0 и 20,0 мг/кг соединения А на кровяное давление и частоту сердцебиений сравнивают с действием аналогичных доз соединения В и фентоламина при перораль37 12 ном введении крысам с ДОКА повышеннь м кровяным давлением.

Результаты, выраженные в пиковьгх процентах падения кровяного давления, даны в табл. 6.

Падение кровяного давЛекарство, ления при дозе, мг/кг

Соединение А (5,0 и 20,0 мг/кг) дает связанное с дозой падение среднего артериального давления крови.

Понижающее действие этих двух доз соединения А на кровяное давление такое же, как и доз фентоламина.

При дозе 1,0 мг/кг соединение А ! незначительно повышает кровяное давление. Таким образом паро альная о р д за соединения А, которое селективно ингибирует пресинаптические

g,-адренорецепторы (2 Б), не обладает понижающей кровяное давление активностью. В отличие от этого, фентоламин (1,0 мг/кг) понижает кровяное давление у ДОКА крыс. Фентоламин как

40 в лабораторных так и в in vivo экспериментах не обладает значительной селективностью по отношению к преили постсинаптическим -адренорецепторам.

Частота сердцебиений рефлекторного повышается в ответ на пониже-ние кровяного давления, наблюдаемое при 20 мг/кг фентоламина. Две меньшие дозы фентоламина несильно воз-.

50 действуют на частоту сердцебиений. В исследованиях не отмечено значительное воздействие трех доз соединения

А на частоту сердцебиений.

В отличие от соединения А соедине55 ние В вызывает значительный эффект понижения кровяного давления при самой низкой из иэлученных доз (1 мг/кг перорально). Падение в кро13 1128 вяном давлении, производимые соединением В, не зависят от дозы, максимальный эффект понижения давления после 20 мг/кг (перорально) соединения В слабее, чем производимый

5.мг/кг (перорально) соединения В.

Полагают, что механизмы, ответствен-. ные за активность соединений А и В в понижении кровяного давления, различны и отсутствие эффекта. зависимости от дозы у последнего может быть из-за постсинаптической о - -адренорецепторной антагонистской активности, которую определяют в от- . дельном эксперименте, где реакции повышенного кровяного давления у

pithed крысы наблюдаются при внутренном введении соединения В, дозы которого составляют 1-10 мг/кг, 5. Действие на центральную нервную систему. Антагонизм гипотермии, индуцированной клонидином.

В недавнем исследовании Von Voigtlander и др. (Neuropharmac.178, 17, 375) показано, что несколько антидепрессантов и < -адренорецепторных..антагонистов ингибируют гипотермию, индуцированную клонидином, после хронического, но не резкого введения этих агентов. Зти результаты согласуются с получаемыми в клиниках при задержках начала введения антидепрессантов.

Способность как соединения А, так и соединения В антагонизировать

35 гипотермию, индуцираванную клонидином, изучается на мышах. Статистически значительное подавление гипотермии, индуцированной клонидином в зависимости от дозы, наблюдается после внутривенно введенных доз 0,11,0 мг/кг соединения А. Соединение

В дает частичное подавление гипотермии, индуцированной клонидином при внутривенных дозах более

1-10 мг/кг. Однако подавление, наблюцаемое при введении соединения В, незначительно отличается от того, что наблюдается у животных, которым вводят носитель. Доза 30 мг/кг (внутривенно) соединения В оказывается сильнодействующей для гипотермии, индуцированной клонидином.

Фармацевтический состав может иметь форму, подходящую для перо- 55 пального, ректального или парэнтерального введения. Составы для перорального введения могут быть в ви837 14

4 де капсул, таблеток, гранул или жидких препаратов, таких как эликсиры, сиропы, суспензии.

Таблетки содержат соединение формулы IV или его нетоксическую соль в смеси с наполнителями, нужными для производства таблеток. Зтими добавками могут быть инертные разбавители (фосфат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, сахароза или декстроза), гранулирующие и дезынтегрирующие агенты (крахмал), связующие агенты (крахмал, желатина, поливинилпирролидон или аравийская камедь) и смазывающие агенты (стеарат магния, стеариновая кислота или тальк).

Составы в виде капсул могут содержать соединение или его нетоксическую соль в смеси с ийертным твердым разбавителем, таким как фосфат кальция, лактоза или каолин, в твердой желатиновой капсуле, Составы для парэнтерального введения могут быть в виде стерильных инъекционных препаратов, таких как растворы или суспензии, например, в воде, физиологических растворах или 1.3-бутандиоле.

Для удобства и точности дозирования составы выгоднее использовать в виде единичных дозированных форм. Для перорального введения единичная дозированная форма содержит 1 — 200 мг, предпочтительнее

10 — 50 мг, соединения формулы IV или его нетоксической соли. Парэнтеральные единичные дозированные формы содержат 0,1-10 мг соединения формулы IV или его нетоксической соли на

1 мл препарата.

1. Смесь, состоящую из 1 мас.ч. гидрохлорида 2- (2-(1,4-бензодиок санил1-2-имидазолина и 4 мас.ч. микрокристаллической целлюлозы с

1Х стеарата магния, прессуют в таблетки. Удобными для употребления являются таблетки, размер которых позволяет содержать 10, 25 или 50 мг активно действующего инградиента.

II. Смесью, состоящей из 1 мас.ч. гидрохлорида 2-(2-(1,4-бензодиоксанил)) -2-имидазолина и 4 мас.ч. высушенной распыливанием лактозы с

11 стеарата магния, начинают капсулы из твердой желатины. Удобными для употребления могут быть капсулы, содержащие 10, 25 или 50 мг активно действующего ингридиента.