Способ получения производных пиридилаллиламина или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами или их смеси циси транс-изомеров,или их индивидуальных изомеров

Авторы патента:

C07D213/38 - только с водородом или углеводородными радикалами, связанными с замещающим атомом азота

A61K31/4402 - замещенные только в положении 2, например фенирамин, бисакодил

Способ получения производных пиридилаллиламина общей формулы (I) где R - атом водорода, метил; X - атом хлора в положении 3, 4 или 2 и 4, атом брома в положении 2, 3, атом фтора в положении 4, атом йода в положении 4, или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, или их смеси t t/Cи Tpoiwc -изомеров, или их индивидуальных изомеров, отличающийс я тем, что соединение общей формулы (II) OL N-v. i (У) где X имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с гидрохлоридом соединения общей формулы (III) сн. / HN СО СХ) где R имеет указанное значение, в присутствии восстанавливающего агента и инертного органического растворителя с последующим вьщелением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей с кислотами, или их смеси 4UC.- итррнс -изомеров, или их индивидуальных изомеров.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЭОБРЕТЕНИ

Н IlATEHTY

СНСНО з

3Qf

П снс .- 3

R (21) 3530055/23-04 (86) РСТ/SE 80/00286 (14.11.80) (22) 30.12.82 (23) 15.07.81 (31) 7909514-7 (32) 16. 11.79 (33) Швеция (46) 30.01.85. Бюл. № 4 (72) Томас Хегберг, Томас де Паумес, Сванте Бертил Росс и Карл Бенгт

Иоган Ульфф (Швеция) (71) Астра Лэкемедель Актиеболаг (Швеция) (53) 547.822.7 ° 07(088.8) (56) 1. Патент Бельгии ¹ 781105, кл. А 61 К / С 07 D, опублик. 1972.

2. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. M. 1973, т ° 1. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИРИДИЛАЛЛИЛАМИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ С КИСЛОТАМИ, ИЛИ ИХ СМЕСИ vugg вЂ” И транс вЂ” ИЗОМЕРОВ, ИЛИ ИХ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ ИЗОМЕРОВ. (57) Способ получения производных пиридилаллиламина общей формулы (I) „„SU „„1138021 А

4(51 С 07 D 213/38//А 61 К 31/44 где R вЂ” атом водорода, метил;

Х вЂ” атом хлора в положении 3, 4 или 2 и 4, атом брома в положении 2, 3, атом фтора в положении 4, атом йода в положении 4, или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, или их смесиццСи транС -изомеров, или их индивидуальных изомеров, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей формулы (II) где Х имеет укаэанное значение, подвергают взаимодействию с гидрохлоридом соединения общей формулы (III) где R имеет указанное значение, в присутствии восстанавливающего агента и инертного органического растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном ви- де или в виде фармацевтически приемлемых солей с кислотами,. или их смеси

quC.â€” итрЧнс -изомеров, или их индивидуальных изомеров.

1138021

Изобретение относится к способу получения новых производных пиридилаллиламина общей формулы

С 1

II г н3 к

CHCHO где К вЂ” атом водорода, метил; вЂ” а„том хлора в положении 3, 4 или 2 и 4, атом брома в положении 2,3, -атом фтора в поло

15 жении 4, атом йода в положении 4, или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, или их смеси guC и Т аНс -изомеров, или их индивидуальных изомеров, обладающих антидепрессивной активностью.

Указанные .соединения могут использованы в медицине, Известны производные пиридилаллиламина, в частности 3-(4-бром-фенил)25

N,N-диметил-3-(3-пиридил)-аллиламин, обладающий антидепрессивной активностью Я, Известно получение аминов путем восстановительного аминирования Карбонильных соединений, например альдегидов. Реакцию проводят, как правило, в присутствии инертного органиI ческого растворителя, в качестве восстанавливающего агента используют, 35 например, цианборгидрид натрия (2) .

Цель изобретения вЂ” разработка на основе известного метода способа получения производных пиридилаллилами- . на или их фармацевтически приемлемых 40 солей с кислотами, или их смеси 11иСиТ анс-изомеров, или их индивидуальных изомеров, обладающих повышенной антидепрессивной активностью. . Поставленная цель достигается 45 способом получения производных пиридилаллиламина общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей е кислотами, или их смеси цяси ТранС -иэомеров, или их индивидуалв 50 ных изомеров, заключающийся в том, что соединение общей формулы где (имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с гидрохлоридом соединения общей формулы

СН3

НК, 1

R где R имеет указанное значение, в присутствии восстанавливающего агента и инертного органического растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемых солей с кислотами, или их смесиQgc и транс -изомеров или их индививЂ” дуальных изомеров, Пример 1. Оксалат (Z)-3(4-хлорфенил)-N-метил-3-(3-пиридил)аллиламина.

К 2,1 ммоль (Z)-3-(4-хлорфенил)3-(3-пиридил)-2-пропеналя последовательно добавляют 0,68 г (10 ммоль) гидрохлорида метиламина, 10 мл метанола, 0,36 r (9 ммоль) гидроокиси .натрия, 0,13. г (2 ммоль) цианоборана натрия и 5 r молекулярных сит (3 А). Смесь перемешивают в атмосфере азота,3 дня и затем добавляют

75 мл 2 N хлористоводородной кислоты.

После фильтрации водный раствор подщелачивают, экстрагируют два раза простым эфиром и сушат над сульфатом магния. После упаривания получают

0,2 r (0,77 ммоль) масла, которое растворяют в горячем этаноле. Добавляют 0,09 г (0,7 ммоль) щавелевой кислоты и целевой продукт осаждают из раствора. Получают О, 15 r (207) белого кристаллического продукта с т.пл. 203,5-204 С.

Пример 2. 3-(4-Хлорфенил)N,N-диметил-3-(3-пирйДил)-аллиламина. (К 0,25 г (1 ммоль) сырого 3-(4хлорфенил)-3-(3-пиридил)-2-пропеналя последовательно добавляют 0,73 г (9 ммоль) гидрохлорида диметиламина, 10 мл метанола, 0,24 г (6 ммоль) гидроокиси натрия, 0,094 r (1,5 ммоль) цианоборанаднатрия и 5 r молекулярных сит (3 А). Смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота 3 дня и затем добавляют

100 мл метанола. После фильтрации метанол упаривают, остаток растворяют в растворе хлористоводородной кислоты при рН 4,9 и промывают два раза простым эфиром. Водный раствор подщелачи.

11 38021 вают, два раза экстрагируют простым эфиром и сушат над сульфатом магния.

После упаривання получают 0,16 г (667) чистого продукта в виде смеси изомеров 2 и с. в соотношении 54:46 (согласно ЯМР). (с )-3-(4-хлорфенил)-N,N-диметил3-(3-пиридил) -аллиламина..

Смесь изомеров Z и Я три раза элюируют смесью этилацетата, метано- 1О ла и триэтиламина (21:4:1) на силикагельных плитках (0,2 мм; 20х20 см).

Содержащую изомер Я фракцию собирают и промывают смесью метанола с дихлорметаном. После упаривания растворите- 15 ля получают масло, которое согласно данным УФ и ЯМР представляет собой изомер E . УФ (0,1 М НСf) „ „ 218 нм и 235 нм (плечо). Н ЯМР (CDCPq) 0 ч/милл.: 2,22 20 (с, метил), 3,04 (д-, аллил), 6,27 (т, винил), 7,0-7,6 (аромат.), 8,55 (дд, 6-пиридил) и 8,6 (м, 2-пиридил).

Аналогично примерам 1 и 2 получают следующие соединения. 25

I. Оксалат 3-(4-хлорфенил)-N,Nдиметил-3-(3-пиридил)-аллиламина в виде изомера Z с т.пл. 164-1681 С.

Выход 357..

II. Оксалат 3-(4-фторфенил)-N,N30 диметил-3-(3-пиридил)-аллиламина в виде изомеров Е и Z (1:1) с т.пл.

151-155 С. Выход 407.

III. Оксалат 3-(4-фторфенил)-Nметил-3-(3-пиридил) -аллиламина в виде З5 изомеров Е и Z (1:1) с т. пл. 196198 С. Выход 307.

IV. Оксалат 3-(2-бромфенил)-N,Nдиметил-3-(3-пиридил)-аллиламина в виде изомера E с т. пл. 148-149 С. .Выход 20Х.

V. Оксалат 3-(2-бромфенил)-N-метил-3-(3-пиридил)-аллиламина в виде о

Ь изомера E с. т. пл. 200-202 С. Выход 207.

VI. Оксалат 3-(3-бромфенил)-Nметил-3-(3-пиридил)-аллиламина в виде изомера 2 с т. пл. 198-199 С. Выход 21Х. 50

VII. Оксалат 3-(2,4-дихлорфенил)И,N-диметил-3-(З-пиридил)-аллиламина в виде изомера Е с т.пл. 167-169 С.

Выход 257.. VIII. Оксалат 3-(2,4-дихлорфенил)- 5$

N-метил-3-(3-пиридил)-аллиламина в виде изомера Е с т.пл. 203-205 С.

Выход 257..

IX. Оксалат 3-(4-йодфенил)-N,Nдиметил-3-(3-пиридил)-аллиламина в виде изомера Z с т.пл. 170-173 С. о

Выход 257.

Х. Оксалат 3-(3-хлорфенил)-N,Nдиметил-3-(3-пиридил)-аллиламина о в виде изомера Z с т.пл. 171 вЂ” 174 С.

Выход 327.

XI. Оксалат 3-(3-бромфенил)-N Nдиметил-3-(3-пиридил)-аллиламина о в виде изомера Z с т.пл. 162-163 С (из смеси этанола и изопропилового спирта). Выход 257.

XII. Малеат 3-(4-хлорфенил)-N,Nдиметил-3-(3-пиридил)-аллиламина в виде иэомера Z с т.пл. 114-116 С. о

Выход ЗОХ.

XIII. 3-(2-Бромфенил)-N-метил-3(3-пиридил)-аллиламин в виде смеси изомеров Е и Z (1::1). Выход 32Х.

Н ЯМР (СОСР ): 8 1,90 (S, NH), 2,40 (д, СН ), 3, 11 (д, Z-аллил), 3, 42 (дЕ-аллил),. ), 5, 91 (т. Е-винил), 6,35 (т, Z-винил), 6,9-7,7 (ароматический и 3,4-пиридил), 8,3-8,5 (м, 2,6-пиридил), XIV. 3-(2-Бромфенил)-N,N-диметил3-(3-пиридил)-аллиламин в виде смеси иэомеров Е и Z (1:1). Выход 267. Н ЯМР (СОСЙ ): 0 2,02 (д, СН ), 2,84 (д, Z-аллил), 3, 13 (д, E -аллил), 5,93 (т, Е -винил), 6,33 (т, Z-винил), 7,0-7,7 (ароматический и 3,4пиридил), 8,3-8,5 (м, 2,6-пиридил).

XV. 3-(2,4-Дихлорфенил)-К-метил-3- (3-пйридиламин) в виде смеси иэоме ров F u Z (1::1). Выход ЗОХ, Н ЯМР (СОСЯ, ); 8. 1 63 (S, NH), 2, 40 (д, СН 1), 3, 13 (д, 2-аллил), 3,43 (д, E -аллил), 6,36 (т, 2-винил), 5,94 (т. Е -винил), 7,0-7,6 (ароматический и 3,4-пиридил), 8,38,6 (м, 2,6-пиридил).

XVI 3-(2-Дихлорфенил)-N N-диметил-3-(3-пиридиламин) в виде смеси изомеров E и 2 (1: 1). Выход 25Х. H SIMP (C0C1)): 3 2,23 (д, CHg), 2,69 (д. Z-.àëëèë), 3, 14 (д. Е -аллил), 6,.01 (т, Е -винил), 6 41 (т, Z-винил(, 7,0-7,6 (ароматический и 3,4-пиридил), 8,4-8,6 (м, 2,6-пиридил).

Фармакологические опыты.

Экспериментальным путем вызвать у животных депрессию невозможно.

Для определения подавлякицей депрессию активности новых соединений проводят исследования биохимически1138021

Поглощение С-5-НТ

I <4

Соединение

ЭК ро у микМ ЭД @у микмоль/кг

О, 9

ХЕ

>98

1,5

VII

XII

0,4

По примеру 1

2,4

° 1,3

0 5

XVI

2,7

VIII

0,5

VII

1,5

А (известное) > 98 (367.) *

6,1

Процентное торможение при этой дозе.

ВНИИПЦ З®к в 10558/44 Тираа 384 Пощмсое

Фнлнвл ШШ Пвтент, г.унгорол, ул.Проектное, 4 фармакологическими методами. Один из них сводится к определению уменьшения поглощения С-5-окситриптами14 на (С-5-НТ) в срезах мозга мыши после аппликации исследуемого соединения °

Торможение поглощения С-5-НТ

in что и in vitro.

Исследуемые соединения вводят внутрибрюшинно за полчаса до умерщвления животных. Средний мозг вынимают, режут и инкубируют в смеси состоящей из 1х10 M С-5-НТ, И у

-5

5 6 ммоль глюкозы, 5x10 M паргилина, 1, 1 ммоль аскорбиновой кислоты и 1,3х10 " натриевой соли этилендиаминтетрауксусной кислоты в 2 мл буфера Кребса вЂ” Гензелейта на 25 мг срезов мозга (рН 7,4). Инкубируют

5 мин после 5-минутной предварительной инкубации. Затем добавляют указанные в таблице соединения. Срезы. растворяют в солуэне (зарегистрированный товарный знак) и количество поглощаемых радиоактивных аминов определяют жидкой сцинтилляцией, Дозу, дающую 507.-ное уменьшение активного поглощения (ЭД ) 1 $-5-НТ, 5 графически определяют по кривой доза вЂ” реакция. Активное поглощение определяют как часть радиоактивного поглощения, которая тормозится высокой концентрацией кокаина.

При опытах in vitro срезы среднего.мозга мыши предварительно инкубируют 5 мин в растворе исследуемого соединения и затем инкубируют описанным образом.

В таблице показано торможение ней- ронального поглощения 5-окситриптамина в срезах мозга мыши.

Как видно из таблицы, новые соединения проявляют более высокую антидепрессивную активность, чем известное соединение 1 (3-(4-бромфенил)-.N

N-диметил- 3-(3-пиридил)-аллиламин в виде изомера Е ). ис