Способ получения 1-/3-окси-4-метоксибензоил/-3-окси-2- пирролидинона

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-

С01ОЗ СОВЕТСКИХ

ОЗ.И Л Р

РЕСПУБЛИК

09) (111

4(51

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТ

К ПАТЕНТУ я 0 !

С =*О

СНЗ

ОН активи йгруппы общей

С=О

Г (21) 3381951/23-04 (22) 03.02.82 (31) 770/81 . (32) 05.02.81 (33) Швейцария (46) 28.02.85. Бюл. В 8 (.72) Вернер Ашванден и Эмилио Кибурц (Швейцария) (71) Ф.Хоффманн-Ля Рош унд Ко, АГ (Швейцария) (53) 547.618,07(088.8) (56) .1. Европейский патент N - 5143, кл. С 07 D 207/26, опублик. 1979.

2. Бюлер К., Пирсон Д. Органичес" кие синтезы. М., "Иир", 1973, ч. 1, с. 307. (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-(3-ОКСИ4-ИЕТОКСИБЕНЗОИЛ) -3-ОКСИ-2-ПИРРОЛИДИНОНА формулы И } с в виде рацемата или оптически ных иэомеров, о т л и ч а ю щ с я тем, что удаляют защитные из производного пирролидинона формулы (П) Сн 0 М

gg> где один Hs радикалов R R - защитная группа а другой — водород или защитная группа, причем защитная груп. па представляет собой ацильную или,фЬ аралкильную группу, с последующим выделением целевого продукта в виде рацемата или оптически-активных изомеров.

1 1143315 2

Изобретение относится к способу И указанную формулу (П) входят соеполучения производного пирролидинона, динения общей формулы а именно к 1-(3-окси-4-метоксибенэоил)-3-окси-2-пирролидиноиа формулы щ З!

С 0 (Г2 10

СН 0

ОИ

ЕН30 где Кз означает защитную группу, соединения формулы

ОН

OR где К4 сзначает защитную группу, н соединения формулы ов

0Ri

С-0

Я О

С=О

GAG

08

О г

ОН

Данное соединение новое, не описано в литературе и обладает ценными фармакодинамическими свойствами.

Известен 1-(h-метоксибензоил)-2пирролидинон, проявляющий аналогичные фармакодинамические свойства (1).

Однако 1-(3-окси-4-метоксибензоил)-3-окси-2-пирролидинон проявляет более значительную активность.

Изобретение относится как к оптически однородным энантбиомерным фор" мулам этого соединения, так и к его смесям (рацематам).

Производное пирролидинона формулы

1(1) получают из производного пирролидинона общей формулы 30 где один иэ радикалов R и R - защитная группа, а другой — водород или защитная группа, причем защитная группа представляет собой. ацильную или аралкильную группу, путем удаления защитной группы с последующим выделением целевого продукта в виде рацемата или оптически-активных изомеров.

Известен способ удаления защитных групп иэ производного пирролидинона общей формулы (П). например снятие бензильной защиты путем гидрирования на паладиевом катализаторе или нике° ле Ренея Е23.

Избирательному отщеплению подлежит 5э только защитная группа, в то. время как другие имеющиеся в молекуле структурные фрагмейты не затрагиваются. где каждый из К и R4 означает защитную группу.

Защитными группами в качестве R являются, например, легко отщепляемые алкилы и аралкилы, легко отщепляемые ацилы, такие как ацетил, хлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, феноксиацетил, бензилоксикарбонил, трихлорэтоксикарбонил, трибромэтоксикарбонил, бенэоилформил и т.п. и т.д.

Известны способы, применяемые для удаления остатков, указанных ля защитных групп R . Так, например, ацетильную группу удаляют эстеразными энзимами, хлорацетильную группу — тиомочевиной/пиридином, трифтс.рацетильную группу — метанолом, метоксиацетильную и феноксиацетильную группы— метанолическим аммиаком, бензилокси-.

3 11433 карбонильную группу — каталитическим гидрированием (например, íà Pd/Ñ), трнхлор- и трибромэтоксикарбонильные группу — цинком и медью в ледяной уксусной кислоте при комнатной темпера5 туре и бензоилформильную группу— водным пиридином при комнатной температуре.

Пригодными в качестве R защитными группами являются, например, легко отщепляемые алкилы, такие как трет. бутил и т.п,, легко отщепляемые аралкилы, такие как бензил и т.п., легко

Ьтщепляемые ацилы, такие как фторен= карбонил, бензилкарбонил, трихлорэтоксикарбонил, трибромэтоксикарбонил и

Т.П.

Примерами соединения формулы (П) могут служить:

1-(3-окси-4-метоксибензоил)-2-оксо-3-пирролидинил-ацетат (4);

1-(3-,бензилокси-4-метоксибензоил)3-окси-2-пирролидинон (Ь);

3-(бензилоксикарбонилокси)-1-(3бензнлокси-4-метоксибензоил)-2-пирролидинон (С);

1-(3-бензилокси-4-метоксибензоил)2-оксо-3-пирролидинилтрифторацетат

О);

1-(3-бензилокси-4-метоксибензоил)2-оксо-3-пирролидинилацетат (E).

Соединение A представляет собой соединение формулы (Па), где R3 означает ацетил. Это соединение с помощью эстераз-энзимов можно перевести в соединение формулы (1). 35

Соединение В представляет собой соединение формулы (If), где R означает бензил. Это соединение каталитическим гидрированием (например, на Pd/С) можно перевести в соедине- 40 ние формулы (!).

Соединение С представляет собой соединение формулы (Ilc), rpe R3 бензилоксикарбонил и R + — бензил, а соединение В -соединение формулы 45 (Ilc), где R - трифторацетил и R4— бензил, а соединение E — - соединение формулы (llc), где R3 — ацетил и R — бензил. Соединение C является примером соединения формулы (Пс), кото- 5О рое одной операцией с отщеплением обеих защитных групп может быть переведено в соединение формулы (1) ..Это осуществляется каталитическим гФдрированием, например, на Pd/Ñ.

9 сначала получают соединение В, ко- торое в свою очередь, каталитическим гидрираванием (например, íà Pd/Ñ) переводится в соединение формулы (l), Соединение E является другим примерам соединения (Па), которое двумя операциями переводится в соединение формулы (l) . Так, например, отщеплением бензила каталитическим гидрированием (например, íà Pd/Ñ) сначала получают соединение А, которое, в сваю очередь, с помощью эстеразных энзимов переводится в соединение (1).

Исходные соединения формулы (П) являются новыми.

Соединения формулы (If), где R и 1Ч каждый означают защитную группу, тлЫ. соединения общей формулы (Iic), можно, например, получить тем, что пирралидин-производное общей формулы

0R3

О где 2 имеет указанное значение, ацилируют соответствующим образом в положении 1, .е. атом водорода в положении 1 соединения формулы (Ш) заменяют замещенным соответствующим образом бензоильным остатком. При этом можно пользоваться известными методами ацилирования. В качестве ацилирующего средства можно пр .менить достаточно реакционноспособное производное кислоты формулы

СООН

СД 0 ф где R< имеет укаэанное значение, в частности реакционноспособный имидазолид или галогенангидрид такой кислоты (например, 3-бензилокси-4метоксибензоилхлорид). .При подобном ацилировании целесообразно сначала обрабатывать соединение формулы (Ill) основанием, спо-, собным отщеплять атом водорода у ато" ма азота в положении 1, например, бутиллитием, а затем подвергать его реакции с реакционноспособным производным кислоты (1Ч}, Однако возможно

1143315 щеи формуль

ОБ

1 ео-цн-сн;сн-св;соон !

ЗО

40 где R имеет указанное значение, которые, в свою очередь, доступны в результате ацилирования 4-амино-2оксимасляной кислоты с реакционно- 45 способным производным кислоты формулы (Ч ), например 3-бензилокси-4-метоксибенэоилхлоридом. Так, например, обработка 4 ((3-бенэилокси-4-метоксибензоил)-амино3-2-оксимасляной КНс лоты гидридом уксусной кислоты в одной операции одновременно обеспечи- вает и циклизацию и введение защитной группы, т.е. получение соединения (Ис), где R4 - бензил и RÐ вЂ” ацетил.

Примерами других реагентов, с помощью которых в одной операции 4-I(3бензилокси-4-метоксибензоил)амино)и применение соединения (Н) в виде реакционноспособного производного, в коФором атом азота в положении 1 имеет легко отщепляемую группу, в частности триалкилсилильную группу, 5 например 1-триметилсилил. В таком слу. чае можно применить в качестве защитных групп (R ) только такие остатки, которые в условиях ацилирования не затрагиваются . 10

Соединения (1П) получают, например, из 3-окси-2-пирролидинона введением желаемой защитной группы. Способы для. введения защитных групп следует подбирать в зависимости от природы 15 последних. Так, например, бензилоксикарбонильную группу можно ввести спомощью бензилового эфира хлормуравьиной кислоты.

Некоторые соединения общей формулыщ (Ш) можно также получить из 4-амино2-оксимасляной кислоты эа счет способов, обеспечивающих в одной операции циклиэацию и введение желаемой защитной группы. Так, например, 25 можно получить 3-(триметилсилиокси)2-пирролидинон реакцией 4-амино-2оксимасляной кислоты в присутствии незначительных количеств триметилхлорсилана с гексаметилдисилаэаном или бис(триметилсилил)мочевиной или бис(триметилсилил)ацетамидом;

С другои стороны, возможно полу-чить соединения формулы (Пс.) из соединений об 1

2-оксимасляную кислоту или другое соединение формулы (V) можно перевести в соединение (11с), являются ангидриды хлор-, метокси-, трифторуксусной кислоты, гексаметилдисилазан и др. В соответствии с применяемым реагентом в получаемом соединении формулы (Пс) R означает хлорацетил, или метоксиацетил, или трифторацетил, или триметилсилил, или т.п.

Возможна циклизация производных соединения (Ч), гидроксильная группа которых защищена, в соответствующее соединение (Ilc). В целях получения производных соединения (Ч) исходят иэ производных 4-амино-2-оксимасляной кислоты, гидроксильная группа которых уже защищена защитной группой и которые легко можно получить известными методами, и ацилируют их аминогруппу достаточно реакционноспособ" ным производным соединения (Iu ), Соединения (Па) и (ИЬ) получают отщеплением одной из защитных групп от соответствующего соединения (Пс).

Так, соединение Е формулы (Пс), где

R â€, ацетил и R4 -бензил, гидрированием в присутствии Рд/С можно перевести в соединение Я, т.е. в соединение (Па), где R — ацетил. Далее соединение D формулы (Пс), где R трифторацетил и К вЂ” бензил, с помощью метанола можно перевести в соединение 8, т.е. в соединение формулы (II) где R4 — бензил.

Соединения общей формулы (П) в положении 3 пятичленного гетероцикла имеют асимметрический атом С. Стереохимическими отношениями в- этом гетероцикле определяются стереохимические отношения в соединении формулы

1, т.е. в 1-(3-окси-4-метоксибензоил).

З-окси-2-пирролидиноне,получаемом из соединения (П).Стереохимические отношения в положении 5-членного гетероцикла соединения (11) â свою очередь, определяются продуктами-пред-, . шественниками и/или методами, применяемыми в получении соединений формулы (И). Оптически активный или рацемичесKHA 1-(3-окси 4-метоксибензоил)-3окси-2-пирролидинон можно получить следующим способом. (R)-1-(3-окси-4-метоксибензоил)—

3-окси-2-пирролидинон можно получить. например, ацилированием (К)-4-амино2-оксимасляной кислоты с помощью

З-бензилокси-4-метоксибензоилхлорида, 7 114331 переводом полученной (R)-4- ((3-бензилокси-4-метоксибензоил)амико -2-оксимасляной кислоты в (К) -1-(3-бензилокси-4-метоксибензоил)-2-окси-3пирролидинил-трифторацетат с помощью 5 ангидрида трифторуксусной кислоты, отщеплением от указанной кислоты три,фторацетила с последующим отщеплением

I бензила из полученного (Р)-1-(3-бензилокси-4-метоксибензоил)-3-окси-2- 10 пирролидинона.

Аналогично получают (S)-1-(3-оксиА-метоксибензоил)-3-окси-2-пирролидинон исходя из (S)-4-амино-2-окси- ., масляной кислоты и (R,S)-1-(3-окси- 15

4-метоксибензоил)-3-окси-2-пирролидинное исходя из {R,S)-4-амико-2-. оксимасляной кислоты. Пирролидин-производное формулы(1) представляет собой новое соединение 20 с весьма ценными фармакологическими свойствами, которое обладает лишь незначительной токсичностью. В опыте с животными -установлено, что оно способно противодействовать искусствен- 25 но вызванной мозговой недостаточности.

Экспериментальная аппаратура представляет собой ящик с электрифицируемым решетчатым дном (30х40 см) и серой пластмассовой платформой 30 (15x15x0,8 см) в правом переднем углу. Крысы-самцы (100-120 г) отдельно помещаются на платформу. Как только они опускаются на решетчатое дно, на их лапы воздействует електрическим током (0,8 мА). Обычно крысы прыгают обратно на платформу, однако пытаются еще несколько раз спускаться на решетку. Необходимо повторять воздействие электрического тока еще 3-5 раз40

Лишь после 3-5-кратного повторения крысы научатся давать так называе.мый "пассивньй избегающий ответ", т.е. они больше не пытаются спуститься на решетку. 45

Непосредственно после этого образуют три группы, состоящие из 30 животных каждая. Первой группы впрыскивают внутрибрюшинно 0,3 мг/кг скополамина и вводят дистиллированную воду {2 мл/кг перорально). Второй группе впрыскивают 0,3 мг/кг скополамива и орально вводят испытуемое вещество. Третьей группе дают толька. дистиллированную воду.

Через 2 ч каждую крысу один раз по- мещают на платформу ящика. Критерием оценки этого опыта, служащего для определения действия препарата на кратковременную память, является то, что пробудет ли животное в течение б0 с на платформе или нет (результатом для каждого животного может быть лишь "да" или "нет"). Статистически характерная разница между полученными результатами первой и второй групп определяется с помощью опыта g (хи-квадрат).

70 †/5% животных, получивших только дистиллированную воду, через 24 ч после обучения реакции еще знают, что они должны остаться на плат,форме. У 85-92% животных, получивших скополамин и дистиллированную воду, в течение 3-4 ч наблюдается ретроградный эффект на кратковременную память, т.е. животные забывают, что они должны оставаться на платформе. Вещество, противодействующее мозговой недос-. таточности, способно снимать блокировку кратковременной памяти, вызванную впрыскиванием 0,3 мг/кг скополамина. Доза препарата считается активной относительно скополамина в том случае, если количество положительных результатов ("да") значительно отличается от количества положительных результатов контрольных животных, получивших скополамин и только дистиллированную воду.

В таблице указаны дозы, при которых рацемат и обе оптически однородные энантиомерные формы соединения формулы (1) проявляют значительную активность в описанном опыте. В таблице также приведены данные об острой токсичности (ДЛ д, при разовом оральном введении мышам).

R S

>5000

) 5000

R.1143315

С}

Продолжение таблицы токсибензоилхлорида и 20 мл тетрагидрофурана (ТГФ), потом полученную смесь 2 н, раствором едкого натра доводят до значения рН 10,5 и вы5 держивают при этом значении рН

180 мин добавлением соответствующего количества 2 н. раствора едкого

:натра. Потом фильтруют взвесь, после чего к фильтрату добавляют лед. Значение рН ф льтрата 257. †н соляной кислотой доводят до 1. Выпавшее твердое вещество фильтруют, промывают во-! дой, высушивают и размалывают, после чего добавляют 800 мл метиленхлорида и нагревают 1 ч при температуре дефлегмации. Нерастворимую долю— (R,S)-4- ((3-бензилокси-4-метоксибензоил)амино)-2-оксимасляную кислоту — фильтруют и промывают метиМ ленхлоридом. Концентрированием фильтрата получают определенное количество (R,S)-4-((3-бензилокси-4-метоксибензоил)амино)-2-оксимасляной кислоты, т.пл. 140-141 С. Выход 84%.

Б. 4,0 г (R,S)-4- ((3-бензилокси-4метоксибензоил)амино)-2-оксимасляной кислоты и 0,55 r трифторацетата натрия в 24 мл ангидрида трифторуксусной кислоты двое суток с перемешива3Q нием нагревают при температуре дефлегмации. После выпаривания реакционной массы остаток 4 раза встряхивают с толуслом, после чего толуол упаривают в вакууме. Остаток, содержа щий (R,S)-1-(3-бензилокси-4-метоксибензоил)-2-окси-3-пирролидинилтрифторацетат, 30 мин нагревают в абс. метаноле при температуре дефлегмации. После упаривания метанола

4у. к остатку добавляют этиловый эфир уксусной кислоты и воду. Нерастворимое твердое вещество фильтруют, в.результате чего получают (R,S) 1-(3бензилокси-4-метоксибензоил)-3-окси4 2-пирролидинон с т.пл. 182-183 С. Из органической фазы фильтрата выделяют другую порцию этого продукта с той же точкой плавления. Выход 707.

100

) 4000

1- (n -метоксибензоил)-2пирролидинон (аналог) 50 f 5000

100

50.

Соединение формулы (!) может применяться как лекарство. Его можно вводить орально, например в виде таблеток, лаковых таблеток, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсии или суспензии, или же ректально, например в виде суппозиториев, или парентерально, например в виде растворов для инъекций.

S-энантиомер соединения формулы (!) проявляет при более низких дозах более значительную активность, чем аналог, и что R-энантиомер и рацемат соединения формулы (!) проявляют значительную активность не только при более низких дозах, но в более широких пределах дозировки, чем аналог.

Предлагаемое соединение формулы (!) можно применить для предупреждения мозговой недостаточности и борьбы с ней, а также для улучшения интеллектуальной трудоспособности, например, в случае мозговых инсультов, в гериатрии, при алкоголизме и т.д. Дозировка препаратов может колебаться в широких пределах и в каждом случае определяется индивидуальным состоянием пациента. При пероральном введении можно применять суточную дозу 10-2500 мг соединения формулы (1), причем в случае необходимости верхний предел дозировки может. быть превышен.

Пример

А. К 4,3 г (R,S)-4-амико-2-оксимасляной кислоты в 80 мл деионизиро-. ванной воды, хорошо перемешивая, добавляют 20,0 г 3-бензилокси-4-меВ. 1,8 г (R, S) — 1-(3-бензилокси-4метоксибензоил)-3-окси-2-пирролидинона растворяют в 70 мл ТГФ и гидрируют на .1,5 r 57.-ного Pd/Ñ водородом при атмосферном давлении. После фильтрации катализатора и концентрирования фильтрата остаток перемешивают в диэтиловом эфире при комнатной температуре. Фильтруют твердое вещество . и получают таким образом (R,S) 11143315

12 (3-.окси-4-метоксибензоил)-Э-окси-2пирролидинон с т.пл. 131-132 С. Выход 917.

Пример 2.

А. 4,6 r (R,S)-4- ((Э-бензилокси- 5

4-метоксибензонл)амино)-2-оксимасляной кислоты 15 мин нагревают в 12 мл ангидрида уксусной кислоты при температуре дефлегмации. После выпаривания реакционной смеси остаток 6 раз встряхивают с толуолом, а затем упаривают толуол под вакуумом. Получают (R,S)-1-(Э-бензилокси-4-метоксибензоил)-2-окси-3-пирролидинилацетат с т.пл. 140-141 С. Выход 947. 15

Б. 4,60 г (R,S) 1-(3-бензилокси4-метоксибензоил)-2-окси-3-пирролидинилацетата в 100 мл уксусной кислоты гидрируют на 2,0 г 5Х-ного Pd/C водородом при атмосферном давлении, 20

После фильтрации катализатора и упаривания уксусной кислоты под вакуумом неремешиванием с диэтиловым эфиромполучают (R,S)-1-(3-окси-4-метоксибензоил)-2-окси-3-пирролипинилацетат 25 с т.пл. 141-142 С. Выход 757.

В. К 0,50 г размолотого (R,S)1-(3-окси-4-метоксибензоил)-2-окси3-пирролидинилацетата в 20 мл 0,05молярного буфера, состоящего из фос- ЗО фата калия и натрия, со значением рН 6,61 добавляют 1710 ел. эстеразного энзима (гидролиза эфира карбоновой кислоты), после чего перемешивают 195 мин при комнатной темпе5 ратуре и фильтруют нерастворимую долю. Фильтрат перемешивают еще 135 мин при комнатной температуре и потом экстрагируют уксусным эфиром. Уксусноэфирную фазу промывают водой.

Водные фазы дополнительно экстрагИруют уксусным эфиром. Собранные уксусноэфирные экстракты высушивают сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают. Двухмерная ТСХ остатка пока- 5 зывает наличие (R,S)-1-(Э-окси-4-метоксибензоил)-3-окси-2-пирролидинона. Выход 20-357.

Пример 3.

А. 6, 0 г (R, S) -3-окси-2-пирролиди-SO нона растворяют в 120 мл пиридина, после чего при 0-5 добавляют 24 мл бенэилового эфира хлормуравьиной кислоты и перемешивают 22 ч при комнатной температуре. Геакционную мас- 55 су выпаривают, после чего остаток перемешивают с толуолом.и вновь выпаривают. Остаток растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты и воде. Органическую фазу промывают водой и водные фазы дополнительнО экстрагнруют этиловым эфиром уксусной кислоты.

Собранные уксусноэтилэфирные фазы высушивают сульфатом натрия и упаривают. Кристаллический остаток растворяют в 700 мл диоксана при температуре дефлегмации и выдерживают при

+5О . Получают (К,S)-3-(бензилоксикарбонилокси)-2-пирролидннон с . т.пл. 81-82 С. Выход 797.

Б. 5,0 г (R,S)-3-(бенэилоксикарбонилокси)-2-пирролидинона силилируют в ТГФ триметилхлорсиланом и триэтиЛамином. Получают (R,S)-3-(бензилоксикарбонилокси)-1-.триметилсилил-2-пирролидинон с т.пл. 56-58 С. Выход 86Х.

В. 3,30 r (R,S)-3-(бензилоксикарбонилокси)-1-триметилсилил-2-пирролидинона перемешивают с 2,97 r 3бензилокси-4-метоксибензоилхлорида, после чего перемешивают при комнатной температуре. Потом образовавшийся триметнлдихлорсилан отгоняют под пониженным давлением в масляной бане (100 Ñ). Остаток растворяют в этиловом эфире уксусной кислоты и воде.

Органическую фазу обрабатывают активным углем, высушивают сульфатом натрия и выпаривают. После и".ремешивания остатка в диэтиловом эфире получают (R,S)-3-(бензилоксикарбонилокси)-1-(Э-бензилокси-4-метоксибензоил)2-пирролидинон с т.пл. 125-126 С. .Выход 687.

Г. 3,0 г (R,S)-3-(бензилоксикарбонилокси)-1-(3-бензилокси-4-метоксибензоил)-2-пирролидинона гидрируют в 60 мл ТГФ на 1,5 г 57;ного Pd/Ñ водородом при атмосферном давлении.

После фильтрации катализатора и концентрирования фильтрата поскучают (R S)-1-(3-окси-4-метоксибензоил)Э-окси-2-пирролидинон,который после перемешивания с диэтиловым эфиром плавится при 125-126 С. Выход 92Х.

Пример 4.

А. К 4,3 r (R)-4-амико- 2-оксимасляной кислоты в 80 мл деиониэйрованной воды с интенсивным перемешиванием добавляют 20,0 r 3-бензилокси-4-метоксибензоилхлорида и 20 мл ТГФ. 3атем 2 н. раствором едкого натра доводят значение рН смеси до 10,5 и в течение 200 мин добавлением 2 н. раствора едкого натра выдерживают

13 11433 смесь при этом значении рН. Взвесь затем фильтруют, к фильтрату добавляют лед и 25 -ной соляной кислотой устанавливают значение рН 1,4. Выпавшее твердое вещество отфильтровывают, промывают деионизированной водой, высушивают и хроматографируют на 90 г силикагеля (крупность зерна

0,2-0,5 мм). Элюированная этиловым эфиром уксусной кислоты почти чистая (R)-4- ((3-бензилокси- 4-метоксибензоил)амино3-2-оксимасляная кислота после перекристаллизации из ацетонитрила имеет точку плавления

138-140ьС. Выход 55 . 15

Б. 5,0 г (R) -4- ((3-бензилокси-4метоксибензоил)амино)-2-оксимасляной кислоты и 0,70 r трифторацетата натрия в 30 мл ангидрида трифторуксусной кислоты двое суток с перемешиванием кипятят при температуре дефлегмации. После выпаривания реакционной массы остаток 3 раза встряхивают с толуолом, после чего толуол упаривают под вакуумом. Остаток, содержащий (R)-1-(3-бензилокси-4-метоксибен. зоил)-2-окси-3-пирролидинилтрифторацетат нагревают в абс. метаноле

30 мин прн температуре дефлегмации.

После упаривания метанола к остатку добавляют этиловый эфир уксусной кислоты. Нерастворимые доли фильтруют и после перекристаллизации из этилового эфира уксусной кислоты /игексана получают (R)-1-(3-бензилокси— - 35

4-метоксибензоил)-3-окси-2-пирролидинон с т.пл. 164-166 С.let(y . +143

Iс gag . +177,!Ы(sáq +866 (хлороформ, с = 1,0). Выход 57, В. 2 20 r (R)-1-(3-бензилокси-41 40 метоксибензоил)-3-окси-2-пирролидинона в 60 мл ТГФ гидрируют на 1,80 г

8 -ного М/С водородом при атмосферном давлении. После фильтрации катализатора, концентрации фильтрата и

-йерекристаллизации остатка из эти- лового эфира уксусной кислоты / h —гексана получают (R)-1-(3-окси-4-метоксибензоил)-3-окси-2-пирролидинон с т.пл. 129-131 С. (dl: +175, 546 +216, jail 345 + 451 (хлороформе с = 1,0) . Выход 90Х.

Пример 5.

A. К 5,06 г (S)-4-амино-2-оксимасляной кислоты в 130 мл деионизирован-55 ной воды с интенсивным перемешиванием добавляют 15,5 r 3-бензилокси-4метоксибензоилхлорида и 20 мл ТГФ.

15 l4

Затем 2 н. раствором едкого натра доводят значение рН смеси до 10,5 и 180 мин добавлением 2 н, раствора едкого натра выдерживают смесь при этом значении рН. Взвесь затем фильтруют, а к фильтрату добавляют лед, 25Х-ной соляной кислотой устанавливают значение рН 1,4 и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты.

Остаток после упаривания экстракта кипятят в 240 мп метиленхлорида при температуре дефлегмации. Нерастворимую (S)-4- ((3-бензилокси-4-метоксибензоил)амико)-2-оксимасляную кислоту фильтруют„ после перекристаллизации иэ ацетонитрила она плавится при 138-140 С. Выход 60 .

Б. 6,5 г (S)-4- ((3-бензилокси-4метоксибензоил)амино)-2- оксимасляной кислоты и 1,0 г трифторацетата натрия в 40 мл ангидрида трифторуксусной кислоты с перемешиванием кипятят двое суток при температуре дефлегмации. После выпаривания реакционной массы остаток три раза встряхивают с толуолом, а толуол затем упаривают под вакуумом. Остаток, содержащий (S)-1-(3-бензилокси-4-метоксибензоил)-2-окси-3-пирролидинилтрифторацетат, в 40 мл абс. метанола кипятят 30 мнн при температуре дефлегмации. Затем перемешивают еще 1 ч при комнатной температуре, фильтруют твердое вещество и промывают метанолом. Получают (S)-1-(3-бензилок-. си-4-метоксибензоил)-3-окси-2-пир-. ролидинон, который после перекристаллизации из метанола плавится при

166-167 С. 14I g .-146,!ь(1q 4 . -180

toLf " 879 (хлороформ, с= 1,0) .

Выход 58Х.

В. 2,40 г (Б) — 1-(3-бензилокси-4метоксибензоил) -3-окси-2-пирролидинона гидрируют в 100 мл ТГФ на 2,00 r

5 -ного Pd/Ñ водородом при атмосферном давлении. После фильтрации.ка-, тализатора, концентрации фильтрата и перекристаллизации из этилового эфира уксусной кислоты и диэтиловогс эфира получают (S)-1-(3-окси-4-метоксибензоил)-3-окси-2-пирролидинон с т.пл. 131-132 С,(Ы р. -180, с (5, аь -233,(gj .-464, (хлороформ, с =

-I 0) Выход 83Х . Характеристика. (R,S)-1-(3-окси-4-метоксибензоиюг)

3-окси-2-пирролидинон (примеры 1-3).

1143315

Составитель P-Марголина

Редактор М.Циткина Техред Л.Коцюбянк КорректорМ.Самборская

Заказ 755/46 Тирах 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ултород, ул. Проектная, 4

Элементарный» анализ:

С1 Н NO (251,24)

Вйчислено: С 57,37; Н 5,22; N 5,58

Найдено: С 57,31, Н 5,51, N 5,59

ИК (КВt ), см : 3358, 3410 (ОН), 2843 (ОСН ), 1745 (С " 0,5-кольц. амид), 1692, 1708 (амид), 1530, 1606 и 1635 (СС, аромат) 1218, 1237, 1259 и 1279 (ариловый эфир).

ЯМР (80 Мгц, D -ДМСО) (ч.милл.): 10

9.20 (с, НО аромат),: 6,9-7,2 (м 3Н аромат); 5,8 (ширина; НО), . 4,164,54 (т -СН, -СН- СО-), 3 ° 86, (с, СН,-О), 3,3-3,9 (м, -СН,-Н), 1,62,5 (м, -СН -СН-ОН). !

Соответствующий (R)-энантиомер (пример 4).

Элементарный анализ:

С„, Н,,НО (251,24)

Вычислено: С 57,37;Н 5,22; М 5,58

Найдено: С 57,51; Н 5,31; N 5,55

ЯМР-спектр идентичный с ЯМР-спект ром рацемата. л

ИК-спектроскопия не осуществлялась.

Соответствующий (5)-знантиомер (пример 5).

Элементарный анализ: (251,24)

Вычислено: С 57,37; Н 5,22;N 5,58

Найдено: С 57,74; Н 5,42; N 5,59

ЯМР-спектр идентичный с ЯМР-спектром рацемата.

Способ получения 1-/3-окси-4-метоксибензоил/-3-окси-2- пирролидинона Способ получения 1-/3-окси-4-метоксибензоил/-3-окси-2- пирролидинона Способ получения 1-/3-окси-4-метоксибензоил/-3-окси-2- пирролидинона Способ получения 1-/3-окси-4-метоксибензоил/-3-окси-2- пирролидинона Способ получения 1-/3-окси-4-метоксибензоил/-3-окси-2- пирролидинона Способ получения 1-/3-окси-4-метоксибензоил/-3-окси-2- пирролидинона Способ получения 1-/3-окси-4-метоксибензоил/-3-окси-2- пирролидинона Способ получения 1-/3-окси-4-метоксибензоил/-3-окси-2- пирролидинона Способ получения 1-/3-окси-4-метоксибензоил/-3-окси-2- пирролидинона 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому биологически активному соединению (БАС), в частности 5-(1-адамантил)-2-пирролидону, проявляющему психотропную активность, и способу его получения

Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным средствам, обладающим антигипоксическим и актопротекторным действием, а также их производству
Наверх