Способ получения производных пиридина

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИдаНА общей формулы Nf3 CH2-S-9,OR где В, - атом водорода, метил, - Ся-С -алканоил У. - пропилен или этилен, незамещенный или замещенный одной метильной группой или фенилом, при условии, что у атома углерода, соединенного с OR,-группойV содержится не более одного заместителя , или группа-CH-i-CH - где X - нитроили метоксигруппа, при условии, если R, является метилом , У отличен от пропилена, отличающийся тем, что, соединение общей формулы X CH -S-W-C где V/ - метилен, незамещенный или замещенный одной метильной или фенильной группой Z- С;,-С4-алкоксигруппа, метил, фенил или группа - / 4U где X имеет указанные значения О восстанавливают гидридом и, если необходимо получить соединение, в тором RI отличен от водорода, полученньй продукт, где R, является водородом , подвергают ацилированмо или алкилированию.

СОЮЗ COBETCHHX

«Nl«

РЕСПУБЛИК

1(д) С 07 -D 213/32//А 61 К 31/44

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ГЮ ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ

Ц « .",.

К ПАТЕНТУ

° 0 с с."

N СН вЂ” S — 9 — 0R>

Ъ (21) 3349450/23-04 (62) 2993951/23-.04 (22) 04.11.81 (23) 14.10.80 . (31) 85011 (32) 15. 10. 79

; (33) США (46) 07,03.85. Бюл., 8 9 (72) Джозеф Джордж Ломбардино и Чарльз Армон Харберт (США) (71) Пфайэер Инк. (США) (53) 547.825.07(088.8) (56) 1 Бюлер К., Пирсон Д. Органи,ческие синтезы. M., 1973, т.1, :с. 222.

2. Zdenek,».Vejdefek и др.

Pyridine derivatives of pharmacofogicat interest. VII.. -"СЬев.Risty".

1953, 47., 49-58. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДИНА общей формулы где p,, — атом водорода, метил, С -С -алканоил

Э у — пропилеи или этилен, незамещенный или замещенный одной метильной группой или фенилом, при условии, что

„SU,„, 1144617 А у атома углерода, соединенного с ORãðóïïîé, содержится не более одного заместител, или группа- СН вЂ” ».,Н—

I где Х вЂ” нитро- или метоксигруппа, при условии, если Ц» является метилом, У отли»ен от пропилена, отличающийся тем, что, соединение общей формулы

СН, — З- Ы-С

i О где % — метилен, незамещенный или замещенный одной метильной или фенильной группой;

4 — С»-Ñg-àëêîêсигруппа, метил, фенил или группа 3( где Х имеет указанные значения восстанавливают гидридом и, если необходимо получить соединение, в ко тором R» отличен от водорода, полученнъ»й продукт, где 8» является водородом, подвергают ацилированию или алкилированию.

114461/

Изобретение относится к способу получения новых производных пиридина общей формулы («2 " 1 ()« 1

5 где К вЂ” атом водорода, метил, С -С 5-алк аноил;

У вЂ” пропилен или этилен незамег щенный или замещенный одной метильной1О группой или фенилом, при условии, что у атома углерода, соединенного с ОК,-группой, содержится не более одного заместителя, или группа — СН2 — СН—

2 г, — С < -С у-àëêîêсиг руппа, метил, фенил или группа где X имеет указанные значения, восстанавливают гидридом и, если необходимо получить соединение,в котором

R отличен от водорода, полученный продукт, где 1,является водородом, подвергают ацилированию или алкилированию, В качестве восстановителя могут быть использованы алюминийгидрид лития, боргидрид лития или боргидрид натрия, или цианборгидрид натрия, или выпускаемое промьппленностью менее реакционноспособное производное алюмогидрида лития (марка "Рэдэл"), являющееся 70Х-ным раствором гидрида бис(2-метоксиэтокси)алюминия в бензоле, или алюминийгидрид лития в виде 507-ной суспензии в масле.

=сн,-ь-w-c 4 - метилен, незамещенный или 55 замещенный одной метиль-ной или фенильной группой; г где где Х вЂ” нитро- или метоксигруппа, при условии, если g является метилом, У отличен от пропилена, которые обладают противовоспалительной и иммунорегулирующей активностью 25 и могут найти применение в химикофармацевтической промьпппенности, Известно восстановление кетонов или сложных эфиров гидридами до соответствующих спиртов. В качестве гидридов используют алюминийгидрид лития, боргидрид натрия„ цианборгидрид натрия и другие, реакцию проводят в инертном органическом растворе как при нагревании, так и при охлаждении (1) .

Извес ен близкий по структуре

3-(2-оксиэтилтиометил}пиридин, но его фармакологическая активность не изучалась f2) .

Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа получения новых производных пиридина, обладающих ценными фармацевтическими свойствами.

Поставленная цель достигается способом получения производных пиридина общей формулы (g), заключающимся в том, что соединение общей формулы

Восстановление сложных эфиров соединений общей формулы (П) осуществляют в присутствии сильного гидридного восстановителя (алюминийгидрид лития нли боргидрид натрия}.

Растворителем для этого восстановления служит.апротонный растворитель, не содержащий восстанавливаю- . щихся групп (карбонильная функция любого тица, нитрил, нитро, алифатический галоген, сульфонат и т.д.).

Предпочтительными растворителями являются простые эфиры, такие как тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, бис-2-метоксиэтиловый простой эфир и т.д. Температура и реакционное время не являются регпающими факторами и изменяются о от 0 до 100 С в течение до 24 ч.

Можно также использовать только боргидрид лития, но при этом требуются более жесткие условия (например, дефлегмирующий тетрагидрофуран). Кроме того, весьма эффективен для восстановления сложных эфиров "Рэд-эл . Подходящими растворителями для использования с "Рэд-эл" являются толуол, бензол, диэтиловый простой эфир, тетрагидрофуран, ди-. метоксиэтан и т.д. Для восстановления кетонов, за исключением кетона, замещенного ароматическим нитро, можно использовать те же условия, что и для восстановления сложных эфиров, при этом можно также использовать боргидрид лития при мягких условиях о, (например, температура 25 С в тетрагццрофуране) с применением тех же

1144617 растворителей, что и для алюминийгидрида лития. Однако в предпочтительном варианте используется более мягкий реагент — боргидрид натрия, применяемый в некислотном протонном растворителе (вода, С! =С, -спирты) при температурах 85 С или меньших (в общем случае, при температурах о выше 35 С в воде) . Время реакции не является решающим фактором и из- 10 меняется от 1 до 24 ч. Боргидрид натрия можно применять в простых эфирах в качестве растворителя, но для того, чтобы добиться разумной скорости реакции восстановления, 15 необходимо присутствие протонного растворителя. Для восстановления кетона в присутствии функциональной ароматической нитрогруппы предпочтителен еще более мягкий гидридный 20 восстанавливающий агент — цианборгидрид натрия, с которым можно использовать подкисленную воду или метанол, хотя значение рН поддерживается на уровне 3 с тем, чтобы избе- 25 жать нежелательного разложения реао гента ° Температура Π— 40 С, время реакции до 24 ч.

Исходные соединения общей формулы (П ) могут быть получены .известными З0 путями, например взаимодействием .

4 — пиколилмеркаптана или 2-(4-пиридил)этилмеркаптана с K -галоидзамещенным эфиром карбоновой кислоты или с К -галоидкетоном или взаимодей35 ствием 4-пиколилгалоида или 2-(4-пиридил) этилгалоида с эфиром К -меркаптокарбоновой кислоты или с сб меркаптокетоном.

2Н), 1,5 (д, 2Н), rn/е — вычислено:

183, найдено: 183, 152, 118, 92, 65, ИК (пленка): 3,1, 6,25; 7, 1, 9,25; !2,15Р. С целью дальнейшей очистки продукта его помещают в хлороформ, обрабатывают активированным углем и концентрируют до масла (194 мг).

Пример 2. 4-(1-Фенил-2оксиэтилтиометил)пиридин.

Неочищенный метилфенил(4-пиридил-метилтио)ацетат (5 г 0,018 моль) растворяют в 30 мл толуола и добавляют по каплям в 7,4 мл перемешиваемого холодного "Ред-эл" (70X-ный раствор бис(2-метоксиэтокси)алюминийгидрида натрия и бензола), предварительно охлажденного в ледяной ванне. После того, как пена осядет, реакционную смесь нагревают до комнатной .температуры и перем шивают в течение приблизительно 16 ч. Чтобы выделить продукт, реакционную смесь выливают в приблизительно

60 мл холодного 1И раствора НС1, осажденную соль удаляют фильтрацией, фильтрат слабо подщелачивают бикарбонатом натрия, сливают с осажденных солей, а продукт экстрагируют избыточHhlM количеством толуола.

Щелочные соли экстрагируют горячим этилацетатом. Экстракты толуола и этилацетата соединяют, суш .т над безводным сульфатом магния и концентрируют до масла (2,05 г). Масло подвергается хроматографии на 110 г силикагеля, причем в качестве элюента используют смесь гексана и этилацетата 1:1. Отбирают фракции приблизительно 10 мл каждая, которые затем подвергают тонкослойной хроматографии (силикагель, который элюируют этилацетатом). Фракции продукта (которые элюируются вслед за первыми тремя фракциями с примесями) имеют в системе тонкого слоя Р =0,25.

Фракции продукта соединяют и выпаривают.

Пример 1. 4-(1-Окси-2-про- 40 пилтиометил)пиридин.

"Ред-эл" (70X-ный раствор бис(2метоксиэтил)алюминийгидрида натрия в бензоле, 1,2 r, 1,1 мл, 5,86 ммоль) охлаждают в атмосфере азота в ледя- 45 ной ванне. По каплям в течение

10 мин добавляют раствор этил-2-(4пиридилметилтио)пропионата в 10 мл сухого тетрагидрофурана. Далее смесь нагревают и мягко дефлегмируют в те- 50 чение 1 ч, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 16 ч. Реакционную смесь выливают в 40 мл охлаждаемого льдом

1 N раствора НС1, саги удаляют филь- 55 трацией. К фильтрату прибавляют бикарбонат натрия и продукт экстрагируют этилацетатом (четыре раза порциями по 50 мл) ° Соединенные экстракты этилацетата сушат (при помощи промывки насыщенным раствором хлорида натрия и затем над безводным сульфатом натрия) и концентрируют, в результате чего получают 4-(1-окси-2пропилтиометил)пиридин в виде масла, приблизительно 200 мг ЯПМР (CBCE /ТМ 5) i :8,6(ä, ЗН) 7,2 (с, y øèðîêèé, 1Н), 6,3 (м, 5Н), 2,7 (д, 1144

Найдено, %.: С 67,57, H 6, 30;

Н 5 32, m /е 245.

N0S 0,25Н О

Вычйслено> %: С 67,39, Н 6,21, 5,60, m/å 245.

Другие пики масс-спектра: 214, 136, 121, t03, 92, 91, 77 и 45.

Пример 3. 4-(2-Окси-1-пропилтиометил)пиридин.

В атмосфере азота 4-пиколилтио1О ацетон (9, 10 r 50 ммоль) растворяют в 130 мл перемешиваемого изопропилового спирта. Аккуратно порциями добавляют боргидрид натрия (0,76 г

20 ммоль, 1,6 эквив.), Образуется

tS небольшое количество пены. Реакционную смесь помещают в атмосфере азота и нагревают до температуры дефлегмирования, которая поддерживается в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждают и концентрируют до масла. В масло добавляют 150 мл 4 1 раствора НС(с тем, чтобы контролировать образование пены. Раствор перемешивают еще в течение 15 мин и затем сильно подщелачивают добавлением

10 И раствора гидрата окиси натрия.

Масло, которое образуется при подщелачивании, экстрагируют хлороформом (три порции по 250 мл), соеди- З0 ненные слои хлороформа промывают разбавленным раствором окиси натрия.

Раствор в хлороформе сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают, в результате чего получают 4-(2окси- l-пропилтиометил)пирицин 8,71 г

ЯПМР (СЗСР /ТМБ}7:3,56 (м, 2Н), 2,28 (м, 2H) 3,90 (секстет, 1H), 3,87 (с, 1Н, обменивается с

3 О), 3,72 (с, 2Н), 2,52 (д, 2Н) и 1,23 (д, ÇH).

Соль хлоргидрата образуется в виде маслг в результате растворения

О, 367 r (2 ммоль) свободного основания в 2 мл t N раствора НС (2 ммоль) <5 и выпаривания растворителя.

Двукислая соль фосфора получаегся в результате растворения свободного основания (5,00 г, 27,3 ммоль) в 1 1,6 мл этилацетата, охлаждения раствора до 0 С, добавления 85,5%ной фосфорной кислоты (3,13 г, 27,3 ммоль) в 11,6 мл этилацетата.

Соль осаждается в виде клейкого твердого вещества. Для очистки соли добавляются метанол (100 мл), смесь нагревается с тем, чтобы раствор стал прозрачным, и концентрируется

Ь

1 до масла, которое кристаллизуется при стоянии, Перекристаллизовывание из изопропилового спирта дает очищенную двукислую соль фосфата (3,78 r 88 — 91 С, ИК (КВ г) 2,95, 3,55; 6,10 6,65 Pl; ЯПМР (СЗ)SO/TMS)

8,57 (м, 2H) 8,33 (с, 4Н, об: менивается с g О), 3,80 (с, 2Н), 3,77 (секстет, 1Н), 2,44 (д, 2H) и 1, 10 (д, ÇH) .

Найдено, %: С 38,6, Н 5 3, N 5,2

rn/е 183.

С9 H((NOgH РО

Вычислено, %: С 38,4, Н 5,7, N 5,0, rn/е 183.

617

Пример 4. 4-(2-Окси-2-фе, нилэтилтиометил)пиридин.е

В атмосфере азота g, -(4-пиколилтио)ацетофенон (852 мг, 3,5 ммоль) растворяют в 3,75 мл изопропилового спирта и добавляют боргидрид натрия (54 мг, 1,4 ммоль, 1,6 эквив,). После перемешивания в течение 0,5 ч при комнатной температуре реакционную смесь кипятят в течение 1 ч, затем охлаждают и упаривают до масла. При перемешивании в масло медленно до бавляют НС3 (4Н, t0 мл) так, чтобы, можно было регулировать выделение тепла и образование пены. После того, как добавление завершено и нет никаких признаков выделения газа, кислот" ный раствор сильно подщелачивают при помощи 20%-ного раствора гидрата окиси натрия Масло, которое выпадает в осадок, экстрагируют хлороформом, Хлороформ промывают разбавленным раствором гидрата окиси натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют до масла (0,86 г), которое кристаллизуется в восковидное твердое вещество при стоянии.

Твердое вещество растирают в простом эфире и фильтруют, в результате чего получают неочищенный продукт (0,61 г), Перекристаллиэовывание из этилацетата дает очищенный 4-(2-окси-2-фенилэтилтиометил)пиридин (0,42 r т.пл. 116,5-119 С, данные неполные), О

ИК (Квг): 3,17, 5,2-1,8, 6,22; 6,88, 9,49, 12,25, 13,88 и 14 25 (4 массспектр: m/е — вычислено 245, найдено 245, ЯПМР (С ) CR /ТМ э) ь

8,73-9,27 (м, 2Н), 7,57-7, 10(м, 7Н), 4,75 (т, 1Н), 3,63 (с, 2Н), 3,10 (с, 1Н, обменивается с 2<0) и

2,72 (д, 2Н).

44617 8

7 11

Пример 5. 4-(2-(4-Метокси- фенил)-2-оксиэтилтиометил)пиридин.

В атмосфере азота о4 -(4-пиколилтио)-П-метоксиацетофенон (1,99 г, 7,3 ммоль) растворяют в 25 мл перемешиваемого этанола и порциями добавляют боргидрид натрия (0,45 г, 11,7 ммоль), затем слабо кипятят в течение 30 мин. Смесь охлаждают и выпаривают досуха. В остаток добавляют воду (50 мл), которая з тем под" кисляется избыточным количеством

1Й раствора НС . Кислый раствор экстрагируют с этилацетатом. Этилацетат сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют до масла, которое кристаллизуется при выдерживании. В результате растирания в диэтиловом эфире и фильтрации образуется очищенный 4- (2-(4-метоксифенил)-2-оксиэтилтиометил|пиридин, 1,50 r, т.пл. 72,5 С,ЯПМР (СОСО/

/РМ5) 7 . 7,2 (д, 2Н), 6,4 (с., 2Н), 6,3(1Н, обменивается с 2 О), 6,2 (д, ЗН), 5,3 (т, 1H), 3,2 (широкий дублет, 2Н), 2, 7 (д и с, 4Н), 1,5 (д, 2Н), ИК (КВг): 3,25, 6,25

° 6,65; 8,05, 8,6; 12,5 (0 .

Найдено, X: С 64,34, H 6,06;

N 4,95.

С(Н, МО Я О 25Н20

Вычислено, 7: С 64,34 Н 6,12

К 5,00.

П р и,м е р 6. 4- (2-Окси-2-(4нитрофенил)этилтиометил пиридин.

В атмосфере азота Ы -(4-пиколилтио)-П-нитроацетофенон (0,45 г

1,56 ммоль) и цианборгидрид натрия (0,10 г, 1,56 ммоль) растворяют в, 15 мл сухого метанола и добавляют следы бромкрезола, зеленый индикатор рН (голубой при рН 5,5, желтый при рН 3,8). Реакционная смесь име,ла зелено-голубой цвет. По каплям добавляют метаноловый раствор хлористого водорода до тех пор, пока реакционная смесь не окрасится в желтый цвет (pH приблизительно 4).

В течение примерно 4 ч всякий раз, когда реакционная смесь мутнеет, добавляют небольшое количество метанолового раствора хлористого водорода. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 16 ч, затем концентрируют до масла, которое помещают в 10 мл воды, и продукт экстрагируют этилацетатом (3 раза по

20 мл). Соединенные экстракты этил5

55 ацетата прог ывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 раза по

15 мл) и затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и упаривают, в результате чего получают 4- 32-окси-2(4-нитрофенил) этилтиометил) пиридин, 0,347 r, т.пл. 135-137 С, HK(KBr ):

7,2 (д, 2Н), 6,5 (широкий с., 1Н), 6 2 (с, 2Н), 5 1 (т, 1Н), 2 6 (д, 2Н), 2,3 (д 2Н), 1,7 (д, 2Н), 1,4 (д, 2Н) .

Найдено, X: С 56,50, Н 5,87;

Н 9,50.

С, Н(N О S 0,5H О

Вычислено, 7.: С 56,23, Н 5,05, М 9,36.

Пример 7. 4-(1-Окси-1-фенил-2 — пропилтиометил)пиридин.

В атмосфере азота альфа-(4-пиколилтио)-пропиофенон (2,0 r, 7, 8 ммоль) растворяют в 20 мл пере мешиваемого этанола. Порциями в течение 10 мин добавляют боргидрид натрия (0,48 r, 12,4 ммоль) и затем реакционную смесь кипятят в течение

0,5 ч, охлаждают и упаривают досуха. Остато помещают в воду, добавляют 1г1 раствора НС с тем, чтобы разложить избшток боргидрида, затем сильно подщелачивают при помощи

207-ного раствора гидрата окиси натрия, продукт несколько раз экстрагируют этилацетатом. Соединенные экстракты этилацетата промывают насьпценным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют до масла. Масло подвергают хроматографии на GO r силикагеля, в качестве элюента используется смесь гексана и этилацетата

1:1. Фракции, содержащие продукт, соединяют и выпаривают, в результате чего получают 4-(1-окси — 1-фенил-2пропилтиометил)пиридин, 1,45 r, масло, ЯПМР (С3С (ТМ ) : 8,8(д, ЗН), 7,0 (м, 2Н, 1Н обменивается с 2 0}, 6,4 (с, 2Н), 5,5 (к, 1Н), 2,7 (с, 5H),,7 (м, 2Н), 15(м, 2Н), ИК (СНСК ): 3,25-3,5; 5 80, 6,25, 6,95, 8-8,25, 10,05 p .

-Найдено, 7.: С 69,00, Н 6,54, Й 5,14, п /е 259.

С Н ЮЯ

Вычислено, Ж: С 69,48, Н 6,61, .К 5,40, m /е 259.

t 144617

Пример 8. Метил-3-(4-пи-. колилтио)пропиоиат.

В атмосфере азота метилат натрия (3,7 г, 68 ммоль) растворяют в 45 мл метанола и раствор охлаждают в ледяной ванне. Затем медленно добавляют

4-пиколилхлорид хлоргидрат (5,0 r, 30 ммоль), суспендированный в

7,5 мл метанола. Спустя 10 мин в 10 течение последующих 10 мин добавляют раствор метил-3-меркаптопропионата в 7,5 мл метанола. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры . и перемешивают приблизительно в те- 15 чение 16 ч. Реакционную смесь фильт- руют и маточный раствор концентрируют до масла. Масло хроматографируют на 250 г силикагеля с использованием короткой, но широкой колонны с этил-. 20 ацетатом в качестве элюента. Фракции, содержащие продукт, соединяют и выпаривают, в результате чего получают метил-3-(4-пиколилтио)ацетат, 63 г масло, ЯПМР (СОСНА/TM5) 2: 7,4 25 (д, 4Н), 6,3 (с, 5H), 2,7 (д, 2Н), 1, 6 (д, 2H), ИК (пленка): 3, О, 3, 5, 5 80, 6 25; 7 0; 7, 15; 12 25/м

Найдено, : С 55,87, Н 5,99, И 6,59, rn !е 211. З0

Cl Н @028 1 25 H О

Вйчйслено, : С 55,74, Н 6,27, 6,49", m/e 211.

Пример 9. 4-(3-Оксипропилтиометил)пиридин.

В атмосфере азота перемешиваемый раствор "Ред-эл" (2,04 мл, 10,4 ммоль) охлаждают до 0 С, затем медленно добавляют раствор метил-3(4-пиколилтио)пропионата в 10 мл сухого тетрагидрофурана, Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение

45 мин, затем медленно выливают в 45 25 мл холодного 18 раствора НС, твердые частицы удаляют фильтрованием и маточный раствор экстрагируют четырьмя порциями по 25 мл этилацес тата. Соединенные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, в результате чего образуется 4-(3-оксипропилтиометил)пиридин, ll,40 r масло, ЯПМР (СРСB /тМ3) : 3,1 (K, 2Н), 7,4 (т, 2Н), 6,4 (т, 2H), 6,3 (д, 2Н), 1,5 (д, 2Н), ИК (пленка): 3,1, 10

Н.=.йдено, .: С 58,, 77, Н 7, 11; и 7,67.

С Нд„ЯОВ

Вйчислено, : С 58,98) Н i, 15

И 7,64.

П р и и е р 10. 4-(2-Ацетокси- этилтиометил)пиридин °

4-(2-Оксиэтилтиометил)пиридин (1,0 г) кипятят с 10 мл уксусного ангидрида в течение 3 ч. После выдерживания в течение ночи при комнатной температуре уксусчый ангидрид отгоняют, подщелачивают бикарбонатом натрия и продукт экстрагируют хлороформом (четыре раза по 50 мл).

Хлороформ обрабатывают углем, сушат и концентрируют до масла (1,47 г).

Масло хроматографируют на 60 г силикагеля с использованием смеси 5 -ного ме танола и хлороформа в качестве элюента. Фракции, содержащие только продукт (Hg 0,6 для тонкослойной хроматографии на силикагеле, который элюируют смесью хлороформа и метанола 18:1), соединяют и концентрируют, в результате чего образуется 4-(2ацетоксиэтилтиометил)пиридин, 300 мг, масло", ЯПМР (2СВ3(ТМ9)

7,9 (с, ЗН), 7,3 (т, 2Н), 6,3 (с, 2Н), 5,8 (т, 2Н), 1,4 (д, 2Н) .

Пример 11. 4-(2-Метоксиэтилтиометил)пиридин.

Готовят шламм гидрида натрия (170 мг, 7,1 ммоль, из 340 мл 50 ной дисперсии в масле, промытой в атмосфере азота гексаном) в 5 мл сухого тетрагидрофурана. В смесь по каплям в течение 5 мин добавляют раствор 4-(2-оксиэтилтиометил)пиридина (1,0 г, 5 9 ммоль) в 10 мл сухого тетрагидрофурана и перемешивают в течение 5 мин, Затем добавляют метилйодид (260 мг, 0,1 мл, 5,9 ммоль) в 2 мл тетрагидрофурана и полученную смесь перемешивают в течение ночи.

Реакционную массу очищают фильтрованием и выпариванием до масла (приблизительно 1,3 r), которое подвергают хроматографии на силикагеле с хлороформом в качестве элюента. Чистые фракции продукта соединяют и концентрируют, в результате чего получают 4-(2-метоксиэтилтиометил)пиридин, 210 мг, масло, п1 /е 133, ЯПМР (CDC2>(7MS)7:7,4 (т, 2Н), 6,7 (с, ЗН), 6,5 (т, 28), 6,3.

Иммунорегулирующую активность предлагаемых соединений оцечивают при

144617 !2 активным является соединение в качестве иммунорегулирующего агента). помощи процедуры Е-розетки для мышей. У мышей наличие. зобной железы является необходимым условием для полной реализацин образования нормальной розетки с эритроцитами овцы. С помощью такой процедуры исследуется способность лекарственного препарата восстанавливать чувствительные к аэатиоприну образующие розетку клетки у взрослой мыши с 10 удаленной зобной железой до уровня, характерного для нормальных животных. В частности, образование розетки анализируется у мыши CD-1 с уда- У К ленной зобной железой в возрасте четырех недель, причем мышь используют для испытания соединений спустя не менее 14 дн после операции (мьппь АТХ) . Мыши АТХ вводится стоматическим способом доза либо соляного раствора, либо препарата. Спустя

16 ч приготавливают суспензии, содержащие единственную клетку, в сбалансированном растворе соли Ханксе (HBSS) из извлеченных селезенок ! ,трех мьппей. В каждую пробирку до бавляют 0,1 мл лимфоцитов (6 10 клеток/мл) в НВЬ$ и либо

О, 1 мл HBSS либо 0,1 мл раствора аэатиоприна (40 р г/мл) в HBSS. 30

Спустя 90 мин инкубирования при 37 С

-СН -ГНклетки промываются дважды 5 мл НВ$$, 2 объем доводится до 0,2 мл и затем 6 5 добавляется 0,2 мл красных кровяных клеток (эритроцитов) овцы с концен- 2

О

35 трацией 1,2 10 клеток/мл. 10 мл наносится пипеткой на слайды для ге- 1 магглютинации и подсчитывается число розеток. Тем самым определяется

OCH способность испытуемого соединения 40

3 восстанавливать количество чувствительных к азатиоприну образующих розетку клеток до нормального или более высокого уровня. Было установле- I но, что у нормальных мьппей чувстви- 45 тельность к азатиоприну составляет

42-12%, у взрослых мьппей с удельной МО эобной железой 3+ЗА. с

Таблица 1

Иммунорегулирующая активность производных пиридина в процедуре Е-розетки для мьппей (стоматическая доза 1 мг/кг) { Н2)0 S-9-OR1

Клетки, образующие розетку,й

1 50,43 о,Ъ

1 40

-СН -СН вЂ” Н

2 2

-СН-СН вЂ” Н

СН

-CH-СН Н

6 5

56

-СН -СН- Н !

СН

8,39

-СН,-СН вЂ” Н

36

-СН СН СН2- Н с

Способность предлагаемых соединений восстанавливать чувствительные к азатиоприну образующие рос зетку клетки до нормального и даже более высокого уровня нри различных стоматических дозах,мг/кг, т.е. мг препарата/кг веса мыши) представлена в табл. 1 (чем выше проценты и ниже эффективные дозы, тем более:

50 -СН2СН 2- CH) 33

ОСН

-СН СН

2 2

2 50

-СН СН вЂ” Н

2 2

П р и м е ч а н и е. Необработан-, ная контрольная группа (мыши с удаленной зобной железой):

13 l 1446 а) отдельные результаты получены в двух испытаниях, в) 60, 58 при 0,3 мг/кг; 42,53 при 0,3 мгlкг; 42,51 при 0,1 мг/кг, 21,33 при 0,03 мг/кг; 16 при .

0 01 Mr/Kã4 с) 50 при 10 мг/кг.

Противовоспалительная активность предлагаемых соединений опре»1еляется при помощи стандартного испытания 1О на опухоль лапки крысы, вызванную каррагенином. В этом испытании противовоспалительная активность определяется при помощи ингибирующего воздействия препарата на образование опухоли на задней лапке самцов белой крысы (вес 150-190 r) как реакции на подкожное введение в области ступени лапки крысы каррагенина..

Каррагенин вводится в виде 17.-ной водной суспензии (0,05 мл) через ч после стоматического введения лекарственного препарата. Образование опухоли затем оценивается в течение 3 ч после введения каррагени- 25 на при помощи измерения объема лапки, в которую была сделана инъекция, в начале. эксперимента и спустя 3 ч.

Увеличение объема спустя 3 ч после введения каррагенина отражает инди- ЗО видуальную реакцию. Соединения рас..сматриваются как активные, если разность в реакциях между животными, которым был введен лекарственный препарат (шесть к ь с в группе и 35 контрольной группой (т,е. животными, которым был введен только растворитель) признана значительной по сравнению с результатами, полученными при использовании стандартных 40 соединений типа ацетилсалициловой кислоты в дозе 100 мг/кг или феиил батазона в дозе 33 мг/кг, причем оба последних препарата вводятся стоматическим способом. Активность 45 испытуемого соединения выражается в процентах подавления опухоли при заданной стоматической дозе.

Способность соединений подавлять у» развитие опухоли при различных стоматических дозах (мг/кг, т.е. мг препарата/кг веса крысы} представлена в табл. 2(чем вьппе процент подавления развития опухоли и ниже доза, тем более активным является соединение). В аналогичном испытании 4-(2-оксиэтилтиометил)пиридин

17 14 дает 11Х подавления развития опухоли при дозе 33 мг/кг.

Таблица 2

Противовоспалительная активность пиридинов в процедуре с опухолью лапки крысы (стоматическая доза 33 мг/кг) и Подавление опухоли, Ж у

1 52

1 20

-СН -СН вЂ” Н

2 й.

-Н-СН- Н г н

-СН -гН- Н г

1Н, а)

29 для 10 мг/кг, 16 для 3,3 мг/кг.

4-(2-Оксиэтилтиометил) пиридин при близких дозах обеспечивает заАктивность 4-(2-оксиэтилтиомеl тил)пиридина (У является -СН -СН ;;.

В является Н) как в качестве противовоспалительного, так и в качестве иммунорегулирующего агентов (табл. 1 и 2) является примечательной. Кроме того, это соединение не оказывает влияния на синтез простагландина в лабораторных условиях в клетках МС5 (ЬС „р100 7 pk M) и, следовательно, не обладает этим известным вредным побочным действием многих других нестероидных противовоспалительных (НСПВ) препаратов, т.е. ульцерогенностью. То, что 4-(2оксиэтилтиометил)ниридин легко отли" чить от классических НСПВ препаратов, устанавливается благодаря отсутствию у него активности в процедуре, связанной с эритемой, вызванной ультрафиолетовым излучением, при применении в дозе 33 мг/кг с.п., в этой процедуре при использовании индометацина, фенилбутазона и других

НСПВ препаратов наблюдается подавление эритемы.

Составитель Ж.Сергеева

ТехРед З.Палий КоРректор(.Иекмар

Редактор И.Николайчук

Заказ 955/46 Тираж 384

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

l 1446 щиту от полиартрита, вызванного введением полной дозы вспомогательного препарата Френда крысам Уистара-Льюиса. Этот агент является активным в укаэанной процедуре в дозах

3,3-3,33 мг/кг с.п., а величина

ED для него составляет приблизительно 33 мг/кг. Его противоартритный эффект является селективным при медленном вводе в действие, вторичной реакцией является образование лимфоидных клеток (распространение заболевания на лапку, в котору э не была сделана инъекция). Тогда как не было отмечено никакого эффекта при быстром вводе в действие, развивалось острое воспаление лапки, в которую был введен вспомогательный препарат, либо на четвертый, либо на шестнадцатый день. Он не оказывает воздействия на потерю веса, вызванную заболеванием в результате введения того же препарата. С другой стороны, пироксикам и фенилбутазон являются эффективными при подавлении д как первичной, так и вторичной реакций, и, в частности, предотвращают потерю веса. Такая структура противоартритной активности также отличает 4-(2-оксиэтилтиометил)пиридин от

30 известных НСПВ лекарственных препаратов.

Четыре ежедневные стоматические дозы 4-(2-оксиэтилтиометил)пиридина в количестве 33 мг/кг не оказывают

35 воздействия на гуморальную иммунную реакцию мьппи на красные кровяные клетки овцы. При тех же условиях иммуноподавляющие лекарственные преПараты (метотрексат, циклофосфамид, азатиоприн и 6-меркаптопурин) являются абсолютно ингибиторами.

4-(2-Оксиэтилтиометил)пиридин» не вызывал каких-либо значительных

17 16 ульцерогенных эффектов у крыс в дозах примерно 100 мг/кг с.п. Хотя и была обнаружена слабая ульцерогенная тенденция для левамизола в зоне 100 мг/кг с.r.. в статическом смысле этот эффект является незначительным. Эти результаты находятся в заметном контрасте с результатами, полученными для фенилбутазона, аспирина и индометацина, для которых были отмечены различные ульцерогенные эффекты при стоматических дозах 100, 50 и 10 мг/кг соотвечствечно.

4-(2-Оксиэтилтиометил)пиридин является менее токсичным препаратом по сравнению с левамизолом, по крайней мере для крыс и мьппей. Его стоматический показатель LD5 для мышей и крыс превьппает 1000 мг/кг. При стоматическом применении в виде капсулы (без добавок) в течение 14 дн собакам в дозе 30 мг/кг в день он не вызывал каких-либо отклонений в общей патологии или гистопатологии. Не было также отмечено какихлибо изменений в клинической химии, гематологии или в весе животного.

Предложенные производные пиридина могут бьть использованы в медициНе в качестве противовоспалительных агентов или в качестве регуляторов иммунной реакции у теплокровных животных.

Такая комбинация противовоспалительной активности и активности в качестве регуляторов иммунной реакции является особенно ценной при лечении таких заболеваний, как ревматические артриты, и других заболеваний, связанных с иммунными нарушениями и сопровождающими их воспалительными процессами,

Способ получения производных пиридина Способ получения производных пиридина Способ получения производных пиридина Способ получения производных пиридина Способ получения производных пиридина Способ получения производных пиридина Способ получения производных пиридина Способ получения производных пиридина Способ получения производных пиридина 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новому химическому соединению, в частности к 4- (71) Заявитель(и): ИНСТИТУТ БИОХИМИИ АН ЛИТССР,НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ И КЛИНИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ (72) Автор(ы): КАЗЛАУСКАС Д.А.,КАЖЕМЕКАЙТЕ М.А.,АСТРАУСКАС В.И.,СТРАУКАС Ю.Ю
Наверх