Способ получения производных карбациклина или их физиологически приемлемых солей

 

Способ получения производных карбациклина общей формулы (1) С где один из R, и RJ - независимо друг от друга водород или метил; (Л С ЕЗ - С -Сд-алкил; X - СООН или СООУ-группа, где У - катион органического основания,. или. их физиологически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы (II) Ч/ СН СВг-СН-С-СН2-С С-гЕз SL - 1 - . отгп ОН где R,,Rj и RJ имеют указанные зна-. чения, ТГП - тетрагидропиранильнвй:. остаток подвергают взаимодействию с реагентом Виттйга формулы (III) .0 с: (СбН5)зР-СН-(СИг)з о 9 RI R2 и полученные продукты разделяют и выделяют в виде эпимеров, отщепляют защитные группы и при необходимости делевой продукт, где X - СООН переводят в соль путем взаимодействия с физиологически приемлемым основанием . ,

СОЮЗ COBETC . 1ИХ

СО, ИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

Г1О ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPblTHA (21) 3534779/23-04 (22) 1-7. 01. 83 (31) Р 3204443. 7 (32) 08.02.82 (33) ФРГ (46) 15.03.85. Бюл. ll 10 (72) Вернер Скубалла, .Бернд Радюхель;

Хельмут Форбрюгген (ФРГ), Хорхе Казальс-Стенцель (Испания), Герда Маннесманн (ФРГ) и Майкл Гарольд Tabs (Великобритания) (71) Шеринг АГ (ФРГ) (53) 547. 714. 71. 07(088. 8) (56) 1. Акцептованная заявка ФРГ

Р 2845770, кл. С 07 С 61/38, опублик. 1980.

2. Е.I.Ñoråó et al. "Total

Synthesis of Prostagbandins F» and

Е as the naturally Occuring богаз", 7. Аш. Селеш. Вос., 92, 397 (1970). (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

КАРБАЦИКЛИНА ИЛИ ИХ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ

ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ ° где R,R и В., имеют указанные значения, П П вЂ” тетрагидропиранильный остаток подвергают взанмодействйю с реагентом Виттига формулы (ТТХ)

- 0 6 1 )3Р Си. (Сна 3 С

„„Я0„„114 92

4(51) C 07 C 177 00 // А 61 К 31/557 (57) Способ получения производных карбациклина общей формулы (1) где один из R, и  — независимо друг от друга водород или метил;

В С С алкил

Х . — СООН или СОСУ-группа, где

У вЂ” катион органического основания, или их физиологически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы (?Х) и полученные продукты разделяют и выделяют в виде зпимеров, отщепляют защитные группы и при необходимости делевой продукт, где Х " СООН переводят в соль путем взаимодействия с физиологически приемлемым основа- нием.

114592б

Изобретение относится к способу получения новых производных класса простагландинов-I,, а именно производных карбациклина общей формулы

Н 2

С= — С-|H-- С-CH2-C == C- 8,, ОН

15 где g и Н независимо друг от друга

1 водород или метил; з

Х вЂ” СООН или СООУ-группа, где

У вЂ” катион органического 26

Основания обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Известны производные карбациклина общей формулы 25 где R,R a R имеют указанные зна° - ° чения р

ТГП вЂ” тетрагидропиранильный остаток, 5О подвергают взаимодействию с реагентом Виттига формулы

О ((. . К ) g Р = CH — (СН y j g — СОВ где R — водород, алкил, циклоалкил, арил или гетероциклический остаток, А — группа СН,-СН,-транс- СН=СНили -С=С-, M-свободная или функционально измененная гидроксиметильная группа, или свободная или функцио-Сйа нально измененная -С- Группа, причем он

ОН-группа находится в — положении, В и Е-вместе представляют собой прямолинейную или разветвленную насыщенную или ненасыщенную алкиленовую группу с 1-10 углеродными атомами, необязательно замещенную атомом фтора, Е-атом кислорода или -С=Ссвязь или прямую связь, R --алкил, е циклоалкил или в соответствующем случае замещенный арил или гетероцикли" ческий остаток, R-свободная или функционально измененная гидроксильная группа, обладающие свойствами снижати периферийного артериального и коронарно-о давления, ингибирования тромбообразования, снижения системного кровяного давления 11.

Цель изобретения — получение новых производных карбациклинов, обладающие преимуществами в свойствах перед их ближайшими структурными аналогами.

Цель достигается согласно способу, основанному на известной реакции по Виттигу 2 ), и заключающемуся в том, что соединение общей формулы и полученные продукты разделяют и выделяют в виде эпимеров, отщепляют защитные группы и при необходимости целевой продукт, где X — СООН, переводят в соль путем взаимодействия с физиологически приемлемым основанием.

Взаимодействие соединения общей формулы (II) с реагентом Виттига формулы (III), который получают из соответствующей соли фосфония с ме3 l тансульфинилметилнатрием или метансульфинилметилкалием или трет-бутила том калия в диметилсульфоксиде или смеси диметилсульфоксида и тетрагидрофурана, осуществляют при температуре от О до 100 С, предпочтительно от 20 до. 60 С, в апротонном раствоб рителе или в смеси растворителей, предпочтительно пиметилсульфоксиде. диметилформамиде или тетрагидрофуране. Разделение получающихся при этом 2 и Е-конфигурированных олефинов проводят обычным образом, например колончатой или тонкослойной хроматографией. В случае олефинирования Виттига одновременно протекает при отщеплении бромистого .водорода образование 13,14-ацетиленовой связи.

Отщенление защитной группы проводят в водном растворе органической кислоты, например соляной кислоты.

Для улучшения растворимости целесообразно добавлять инертный органический растворитель, смешивающий с водой. Подходящими органическими растворителями являются, например, спирты, как метанол или этанол, и эфиры, как диметоксиэтан, диоксан и тетрагирофуран. Предпочтительно применять тетрагидрофуран. Отщепление выгодно проводить при температурах от 20 до 80 С.

Пример 1. (5E)-(l6RS) — 13914

-Дидегидро-16-метил-18,18,19,19тетрадегидро-ба-карба-простагландин-I, .

К раствору 9,4 г 4-карбоксибутилтрифенилфосфонибромида в 20 мл диметилсульфоксида и 7,8 мл тетрагидрофурана при 5 С в течение 45 мин добавляют 4,75 r трет-бутилата калия и перемешивают 45 мин при 5 C. К красному илен †раство добавляют раствор 1,83 r (1R, 5$, 6R, 7R) 7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6 в ((3$, 4R) 2-бром-4-метил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окт-1-ен-6-инил3-бицикло(3,3,0)октан-3-она в 3 мл тетрагидрофурана и перемешивают 4 ч при 40 С. Реакционную смесь вылио вают в воду со льдом, подкисляют

357-ным раствором лимонной кислоты до значения рН 4-5 и трижды экстра-, гируют метиленхлоридом. Органическую фазу встряхивают с раствором соли, высушивают над сульфатом магния и испаряют в вакууме. Остаток

145926 4 очищают с помощью хроматографии через силикагель элюирующей жидкостью гексан:этилацетат (3:2). Сначала получают 180 Hr 5-конфигурированного . олефина, а также в качестве полярного компонента 680 мг 11,15-бис-(тетрагидро-пиранилового эфира) (5E)-316RS-13,14-дидегидро-16-метил†,18,19,19 — тетрадегидро-6а-карба10 -простагландина I в виде бесцвет2 ного масла.

HK (CHC1, ): 3500 (широкая), 2940, 2860, 2225, 17l0, 1440 см ".

Для отщепления защитной группы

15 680 мг полученного выше продукта олефинирования перемешивают с 25 мп смеси уксусная кислота-вода-тетрагидрофуран (65/35/ 10) в течение

20 ч при 25 С. Непосредственно после

20 этого испаряют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле.Элюирующей жидкостью этилацетат/уксусная кислота (99,9:О,i) получают 345 мг целевого соединения в виде бесцвет25 ного масла.

ИК: 3600, 3400 (широкая), 2930, 2225, 1710, 1630, 1020 см

Исходное соединение для названного целевого соединения получают

30 следующим образом. а) (1Б., 5S, 6R, 7R)-3,3-Этилендиоксн-7-бензоилокси-6-f(4RS)-2-бром-4-метил-3-оксо-окт-1-ен-6-инил !-бицикло(3,3,0)октан.

К суспензии 1,81 r гидрида натрия в 180 мл диметоксиэтана по каплям при 0 С добавляют раствор 10,5 г диметилового эфира 3-метил-2-оксо40 -гепт-5-ин-фосфоновой кислоты в

70 мл дпметоксиэтана, перемешивают

1 ч при 0 С и добавляют затем 7,4 г тонкоизмельченного И-бромсукцинимида;

Перемешивают 30 мин при О"С, смеши45 вают с раствором 11,4 r (1R, 5S, 6R, 7R) 3,3-этилендиокси-7-бензоил-окси-б-формил-бицикло(3,3,0)октана в

90 мл диметоксиэтана и перемешивают

2 ч при 0 С. Реакционную смесь выпио

50 вают н насыщенный раствор хлористого аммония и экстрагируют эфиром. Органический экстракт промывают водой до нейтральной реакции, высушивают над сульфатом магния и испаряют в

55 вакууме. После хроматографирования статка на си;тикагеле смесью гексан/ эфир (3: 2) получают ненасыщенный кетон в виде бесцветного масла.

1145926 костью гексан/эфир (7:3) получают

2,17 г целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 2940, 2870, 1735, 1450, 1120, 5 1018, 965 см

Пример 2. (5Е)-(16КБ)-13,14-Диде гидро-16, 20-диме тил-18, 1 8, 1 9, 1 9-тетрагидро-6а-карба-простагландин-I

16 Аналогично примеру 1 получают из

1,6 г (1R, 5S, 6R, 7R)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- ((ЗБ, 4RS)-2-бром-4-метил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)ион-1-ен-6-инил)-бицикло(3,3,0)октан-З-она 630 мг 11,15бис(тетрагидро — пиранилового эфира) (5E) †(16КБ)-13,14-дидегидро-16,20-диметил-18,f8,19,19-тетрагидро-ба-карба-простагландина-I в виде бесцветного масла.

ИК: 3500 (широкая) 2942, 2860, 2224, 1710 см

После отнощения защитных групп в соответствии с примером 1 получают

0,3 г целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3350 (широкая), 2932,.

2224, 1710, 1602 см

Исходный продукт для названного целевого соединения получают следующим образом: а) (1R, 5Б, 6К, 710-3,З-Этилендиокси-7-бензоилокси-6- ((4к,Б)-2-бром-4-кетил-3-оксо-нон-1-ен-6-I

Аналогично примеру fa получают из 6 г диметилового эфира 3-метил-2-оксо-окт-5-инил-фосфоновой кисJIotbI 3,7 г N-áðoìñóêöèíèìèäà и 5,6 г (1R, 5S, 6R, 7R)-3,3-этилендиокси-7-бензоилокси-6-формил-бицикло(3,3,0)-октена 4,0 г ненасыщенного кетона в виде бесцветного масла.

ИК: 2935, 2883, 1713, 1687, 1602, 1596, 1275, 947 см . б) (12, 5S, 6R, 7R)-7-Гидрокси-6- ((ЗБ, 4RS)-2-бром-3-гидрокси-4-метил-нон-1-ен-6-инил -бицикло(3,3,0)октан-Ç-он. вакууке.

Остаток после испарения переке— шивают 16 ч при комнатной температуре с 300 кл смеси состоящей из уксусной кислоты в цы Гетрагидрофу рана (65/ 35; 10) 1=.: нйпосецственно 30 после зто: о испаряют B вакууме, В результате колонн атон хрокатОГрафии на силикагел . ке< ью эфчв/кетиленХЛОрнл ПОХтучаЮТ " начала 1, 6 Г1,5Ы.—

-конфигуриравангого спирта, а также д в качестве полярнОГО КО "..понента

1 Г пел Bor о coeци тения (номенкла— тура !0ПАК 15-гидрокси) в виде бесцветного IIacJIa.

ИК: 3600. 3430 (широкая), 2960, 40

2920„ 2870 1738, 1600, 400 ск 1. и) (1В, 5Б, 6R 7R)-7-(Тетрагидропиран-2-илокси)-6- "(38, 4R)-2-бром-4 †мет-3-(тетрагидропиран-2-илокси)

-окт-1-ен-б--инил)-бицикло(3,3,0)ок- 45 тан-Ç-он.

Раствор 1,6 г полученного по примеру 1б Ы-спирта, 16 кг п--.oóoëñóëüфокислоты и 1,5 г дигидропирана в

50 мл-метиленхлорида и рекешивают so

35 мин при 0 С. Непосредственно после этого разбавляют эфиром встряхивают с разбавленным раствором бикарбачата натрия, промывают водой до нейтральчой реакции, высушивают над 55 сульфатом магния и испаряют в вакууме. После хрокатографирования остатка через силикагель элюирующей жид-.

ИК: 2930, 2880, 1712, 1688, 1602

1595, 1450, 1275, 945 см . б) (Я, 5Б, 6К, 7R)-7-Ридрокси6- ((ЗБ, 4Р)-2-бром-6-гидрокси-4-метил †о-1-ен-б-инилj-бицикло(3,3,0)-октан-З-он.

К раствору 5,9 Г полученного по примеру 1а кетона. в 140 мл метанола добавляют при -40 C порцияки 2

5 боргидрида натрия и перемешивают в течение 30 кин при -40 С- Непосредственно после этого разбавляют эфиром, промывают водой до нейтральной реакции. высушивают над сульфатом маГния и испаряют в вакууме.

Сырой продукт (смесь 15-зпикеров) . растворяют в 200 кл метанола, добавляют 2„5 г карбоната калия и перемешивают 17 ч при 23 С в атмосфере аргона. Непосредственно после этого испаряют смесь в вакууме, разбавляют зфигок и промывают соленым раствором до нейтральной реакции Яысу1дивают над cульфаток каГния и испаряют B

Аналогично примеру 1б получают из 3 г полученного по примеру 2а кетона после восстановления 1,3 г боргидрида натрия, омыления 1,2 г карбоната калия и непосредственного расщепления кеталя 150 мл смеси: уксусная кислота/вода/тетрагидроФуран i 2 I" целевого соединения

7 1 (15 - гидрокси) в виде бесцветного масла.

ИК! 3610, 3400 (широкая), 2960, 2870, 1739, 1600 см . в) (1R, 5S, 6R, 7R) 7-(Тетрагидропиран-2-илокси)-6-(3$, 4RS) -2-бром-4-метил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-нон-!-ен-6-инил †бицикло(3,3,0)октан-З-он.

Аналогично примеру 1в из 0,78 r полученного по примеру 2б диола и

0,7 г дигидропирана получают 1,1 r целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 2940, 2872, 1736, 1450, 1120, 965 см 1.

П р и и е р 3. (5Е) — (16RS) 20-Э тил-1 3, 1 4-диде гидр о-16-метил-1 8, 18, 19, 19-тетрагидро-ба-карба-простагландин-I

Аналогично примеру 1 получают из

2 г (1R, 5S, 6R, 7R)-7-(тетрагидро-. пиран-2-илокси)-б-(3, 4Р)-2-бром-4-метил-3 †(тетрагидропиран-2-илокси)—

-дек-1-ен-б.-инил)-бицикло(3,3,0)—

-октан-3-она 900 мг 11,15-бис †(тет1 рагидропиранилового эфира) (5Е)†(16RS)-2О-этил-13, 14-дидегидро- 1б-метил-18,18, 19, 19-тетрадегидро-ба-карба-простагландина-I в виде бесцветного масла.

ИК: 3500 (широкая), 2948, 2862, 2220, 1708 см " .

После отщепления защитных групп в соответствии с примером 1 получают

420 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3360 (широкая), 2930, 2858, 2220, 1708, 1601 см .

Исходное соединение для названного целевого соединения получают следующим образом. а) (1R, SS, 6R, 7R)-З,З-Этилендиокси-7-бензоилокси-6-)(4RS)-2-бром-4-метил-4-оксо-дек-1-ен-б- 1 (инил)-бицикло(3,3,0)октан.

Аналогично примеру 1а из 6,29 г диметилового эфира 3-метил-2-оксо-ион-5-инил-фосфоновой кислоты, 3,7 г И-бромсукциномида и 5,6 г (1R, 5

5S 6R, 7R)-З,3-этипендиокси-7-бензоилокси--б-формил-бицикло(3,3,0)октанй получают 4,5 г ненасыщенного кетона в виде бесцветного масла.

ИК: 2940, 2880, 1712, 1688, 1601, 5

1592, 1225, 949 см б) (1R, 5S, 6R, 2R)-7-Гидрокси.. «..6-(ÇS, 4R)-2-бром-3-гидрокси-4-ме145926 8 тил-дек-1-ен-б-инил)-бицикло(3,3,0)- октан-З-он.

Аналогично примеру 1б из 4 г полученного по примеру За кетона после

5 восстановления боргидридом натрия, оьжления карбонатом калия и последующего расщепления кеталя смесью уксусная кислота/вода/тетрагидрофуран (65/35/ 10) получают 1,5 r целевого (15-гидрокси)соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3610, 3400 (широкая) 2955, 2868, 1738, 1601 см в) (1К, 5S, 6R, 7R)-7-(Тетрагидропиран-2-илокси-6-) (ÇS, 4RS) -2-бром-4-метил-3-(тетрагидропиран-2илокси)-дек-1-ен-б-инил)-бицикло(3,3,0)октан-3 — он.

Аналогично примеру 1в из 1,2 г полученного по примеру Зб диола получают 1,81 г целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 2942, 2868, 1738, 1450, 1125, 960 см г) Диметиловый эфир 3-метил-2-оксо-нон-5-инил-фосфоновой кислоты.

К раствору 15,8 г натрия в 340 мп этилового спирта по каплям добав30 ляют при 20 С 120 г диэтилового эфира метилмалоновой кислоты. Через

30 мин по каплям добавляют 135 г

1-бром-2-гексин (получен из гекс-2-ин- 1-ола трибромидом фосфора в пиридине) и нагревают в течение 16 ч до температуры кипения флегмы.

Непосредственно после этого раствор фильтруют, остаток промывают метиленхлоридом и испаряют в вакууме.

40 Остаток растворяют в 500 мл метиленхлорида, дважды встряхивают с водой, взятой порциями по 50 мл, высушивают над сульфатом магния и испаряют в вакууме. Остаток дистиллируют в вакууме при 14 мм рт.ст. и температуре 148- 152 С. Получают в виде днстиллята алкилированный эфир метилмалоновой кислоты, который нагревают в 1200 мл диметилсульфоксида и 12 мл воды с 52 r хлорида лития в течение 4,5 ч до темпв а ратуры кипения флегмы. Непосредственно после этого выливают реакцион» ную смесь в 5 мл воды со льдом, экстрагируют эфиром, встряхивают экстракт с водой, высушивают над сульфатом магния и испаряют в ваку» уме. Дистилляцию остатка проводят

ИК: 3500 (широкая), 2944, 2862, 222 2, 1708 см .

После отщепления защитных групп в соответствии с примером 1 получают

290 мг целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3400 (широкая), 2930, 2862, 1708, 1600 см 1. а) ()R, 5S, 6В., 7К)-3,3 †Этилендиокси-7-бензоилокси-6-(2-бром-4,4-диметил-"-оксо-окт- l-åí-6-инил)— бицикло(3 3 0) октан.

По аналогии примером 1а из 6,26 г диметилового эфира З,З-диметил-2-оксо-гепт-5-ин-фосфоновой кислоты„

3,7 г К-бромсукциминида и 5,6 г (1R, 5S, 6R, 7R)- 3,3-этилендиокси-7-бензоилокси-б-формил-бицикло(3,3,0)50

11459

9 при 94-96 С и 14 мм рт.ст., получая при этом 95 r этилового эфира 2-.,метил-окт-4-иковой кислоты в виде бесцветной хащкости.

К раствору 176 r диметилового эфира метанфосфоновой кислоты в 2 мл тетрагицрофурана по каплям добавляют

640 мл 1,«N раствора бутиллития в б гексане при -70 С. Через 15 мин медленно добавляют раствор 90 г этило- 1О вого эфира 2-метил-окт-4-иновой кислоты в 300 мл тетрагидрофурана, Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при -70 С,, нейтрализуют ук— сусной кислотой и испаряют в вакуу- 15 ме. Остаток смешивают с 20 мл воды, трижды экстрагируют метиленхлоридом порциями по 500 мл, встряхивают экстракт с водой, (100 мл), высушивают нац сульфатом магния и испаряют N в вакууме. Дистилляция остатка при

0,35 мм рт,ст. и 126-128 С дает

80 г целевого соединения в виде бесцветной дижкости.

Пример 4. (5E) — 13„14-Дидегидро-1,,16-диметил-18,18,19,19-тетра. гидро-áa-карба-простагландин I *

Аналогично примеру 1 получают из 1,5 г (18., 5S, 68, /В)-7-(тетра- ЗО гицоопирап-2 1s UQKcH) -6 ((ЗS) -2-бром-4,4-диметил-З)-тетрагидропиран-2-илокси(-окт-1-еп-6-инил)--бицикло(3.,"-,О) — октан-3 †о 610 мл 11,15†б-(тетрагидропиран-2 — илового эфира) (5E) — 13,14-дидегидро-16,16—

" диметил-18,18,19,19-тетрагидро-ба--карба-простагландина-I, в виде бес-!

„ âåòêîão масла.

10 октана получают 4,7 r ненасыщенного кетона в виде бесцветного масла.

ИК: 2940, 2878, 1710, 1688, 1602, 1594, 1448, 1270, 944 см . б) (1R, 5S, 6R, 7R)-7-Гидрокси-6)(ЗБ)-2-бром-4,4-диметил-З-гидрокси-окт-1-ен-б-инил)-бицикло(3,3,0) ктан-З-он.

Аналогично примеру 1б из 4 г .полученного по примеру 4а кетона после восстановления боргидридом натрия, омыпения карбонатом калия и последующего расщепления кеталя получают

1, 40 r целевого соединения (15 А -гидрокси) в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3410 (широкая) 2958, 2865, 1738, 1600 см в) (iR, 5S, 6R, 7R)-7-(Тетрагидропиран-2-илокси) †6 в;38)-2-бром-4,4-диметил-3-) тетрагидропиран-2-илокси(-окт-1 — ен-б-инил)-бицикло(3,3,0)октан-Ç-он.

Аналогично примеру 1в из 1,2 г полученного по примеру 4б диола с дигидропираном получают 1,6 г целевого соединения в виде масла.

NK: 2942, 2870, 1738, 1450, 1132, 960 см 1.

Пример 5. (5Е)-13,14-Дидегидро-,18, 18, 19, 19- тетрадегидро — 16, 16,20-триметил-ба-карба-простагландин-I2 .

Аналогично примеру 1 из 1 г

i1R, 5S, 6R, 7R)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- ((ЗБ)-2-бром-4,4-диметил-3 — Jтетрагидропиран-2-илокси(-нон-1-ен-б-инил)-бицикло(3,3,0)—

-октан — 3-она получают 400 мг 11,15-бис-(тетрагидропиранилового эфира) (5Е)--13,14-дидегидро-18, t8, 19, 19-тетрадегидро- 16,16,20-триметил-ба-карба-простагландин-I, в виде бесцветного масла.

ИК: 3510 (широкая), 2940, 2858, 2220, 1708 см ".

После отщепления защитных групп согласно примеру 1 получают 410 мг

1 целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3340 (широкая) 2940, ZB32, 2220, 1708, 1600 см .

Исходное соединение для названного целевого соединения получают следующим образом:

a) (1R, 5S, 6R, 7R)-З,3-Этилендиокси-7-бензоилокси-6-(2-бром-4,44, -диметил-3-оксо-нон-1-ен-Ь-инил)-бицикло(3,3,0)октан.

f145926

Аналогично примеру 1а из 12,6 г диметилового эфира 3,3-диметил-2-оксо-окт-5-инил-фосфоновой кислоты, 7,4 г N-бром-сукцинимида и 11,2 r (1R, 5S, 6R, 7R)-З,З-этилендиокси-7-бензоилокси-б-формил-бицикло(3,3,0)-октана получают 8,7 г ненасьпценного кетона в виде бесцветного масла.

ИК: 2946, 2880, 1712, 1687, 1601, 1594, 12?2, 948 см . б) (1R, 5S, 6R, 7R)-7 †Гидрокси †6— ((ЗБ)-2-бром-4,4-диметил-Ç-гидрокси-нон-1-ен-б-инил)-бицикло(3,3,0)октан-4-он. 15

Аналогично примеру 1á из 5 г полученного по примеру 5а кетона после восстановления боргидридом натрия, омыления карбонатом калия и последующего расщепления кеталя попучают 20

1,80 г целевого соединения (154-гидрокси) в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3404 (широкая) 2958, 2864, 1738, 1601 см

a) (1R., 5S, 6R, ?К)-7-3-Тетрагид- 25 ропиран-2-илокси-6- ((3$)-2-бром-4,4-диметил-3-) тетрагидропиран-2-илокси(-нон-2-ен-б-инил)-бицикло(3,3,0)октан-Ç-он.

Аналогично примеру 1в из 1,5 г ЗО полученного по примеру 5б диола получают 2,20 г целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 2942, 2878, 1738, 1125, 968 см ".

Пример 6. (SE)--13,14-Дидегидро-18, 18, 19 „19 -тетрадегидро-бакарба-простагландин-I

Аналогично примеру 1 из 400 мг (1R, 5S, 6R, 7R) 2-(тетрагидропиран-

-2-илокси)-6- f(3$)-2-бром-3-)тетрагидропиран-2-илокси(окт- 1-ен-6-инил)бицикло(3,3,0)октан-З-она получают

130 мг 11,15-бис-(тетрагидропиранилового эФира) (5E)-13,14-дидегидро-fS,f8, 19,19-тетрадегидро-ба †карба-простагландииа-I, в виде беспветного масла.

ИК: 3500 (широкая), 2948, 2862, 2226, 1708 см .

После отщепления защитных групп в соответствии с примером 1 получают

62 мг целевого соединения в виде бесцветного масла, ИК: 3610, 3350 (широкая), 2930, 2862, 2226, 1709, 1600 см .

Исходное соединение для названного целевого соединения получают следующим образом: а) (1R, 5S, 6R, 7К)-Ç,З-Этилендиокси-7-бензоилокси-6-(2-бром-3-оксо-окт-1-ен-6-инил)-бицикло(3,3,0)октан.

Аналогично примеру 1а из 5,8 г диметилового эфира 2-оксо-гепт-5-инил-фосфоновой кислоты, 3,7 г

N-бромсукцинимида и 5,7 г (1R, 5S, бК, 7R)-3,3-этилендиокси-7-бензоилокси-6 †формилбицик-(3,3,0)октана получают 4,7 г ненасыщенного кетона в виде бесцветного масла.

ИК: 2932, 2880, f?12, 1688, 1592, 1272, 948 см . б) (iR, 5S, 6R, 7R)-7-Гидрокси-б-((3S)-2-бром-3-гидрокси-окт-1-ен-6 — инилj-бицикло(3,3,0)октан-З-он.

Аналогично примеру Iб из 4 г полученного но примеру ба кетона после восстановления боргидридом натрия, омыления карбонатом калия и последующего расщепления кеталя получают

1,35 г целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 3600, 3410 (широкая), 2962, 2866, 1740, 1601 см ". в) (1 R, 5 S, 6R, 7R} 2-(Тетрагидропиран-2-илокси)-6- ((3 $) -2-бром-31 тетрагидропир ан- 2-илокси (-окт-1-ен — 6 — инил)-бицикло(3,3 О) октан-З-он.

Л.налагично примеру 1в из 1,20 г полученного по примеру бб диола с дигидропираном получают 1,61 г целевого соединения в виде бесцветного масла.

ИК: 2945, 2882, f?39, 1125, 968 см ".

П р и и е р 7. Трис-(гидроксиметил)-аминометановая соль(5Е)(16RS)-13,14-дидегидро-16-метил-18, f88,19,19 — тетрадегидро — ба-карба-простагландина-I т

К раствору 353 мг (5E}.-(16КБ)-13, 14-дидегидро-16-метил-18, 18,19, 19-тетрадегидро-ба — карба-простагландина вЂ, в 60 м ацетонитрила добаво ляют при 65 С раствор 121 мг трис-(гидроксиметил)-аминометана в 0,4 мл воды. При перемешивании реакционную смесь охлаждают, через 16 ч декантируют от растворителя и остаток высушивают при 25 С при 0,1 мм рт.ст.

Получают 310 мг целевого соединения в. виде воскообразной массы.

Соединения в соответствии с изобретением действуют как снижающие кровяное давление и расширяющие бронхи соединения. Кроме того, они

Способ получения производных карбациклина или их физиологически приемлемых солей Способ получения производных карбациклина или их физиологически приемлемых солей Способ получения производных карбациклина или их физиологически приемлемых солей Способ получения производных карбациклина или их физиологически приемлемых солей Способ получения производных карбациклина или их физиологически приемлемых солей Способ получения производных карбациклина или их физиологически приемлемых солей Способ получения производных карбациклина или их физиологически приемлемых солей Способ получения производных карбациклина или их физиологически приемлемых солей 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине, а именно к применению производных простана для лечения бактериально вызванного менингита

(57) Предложены: продукт для лечения легочной артериальной гипертензии, содержащий мацитентан или его фармацевтически приемлемую соль в соче-тании с агонистом простациклинового рецептора (IP), выбранным из илопроста, берапроста, 2-{4-[(5,6-дифенилпиразин-2-ил)(изопропил)амино]бутокси}-N-(метилсульфонил)ацетамида, {4-[(5,6-дифенилпиразин-2-ил)(изопропил)амино]бутокси}уксусной кислоты или их фармацевтически приемлемой соли (варианты), фармацевтическая композиция того же назначения и состава действующих агентов. Также предложено применение мацитентана или его соли в сочетании с вышеуказанным агонистом для изготовления лекарственного средства для лечения легочной артериальной гипертензии. Показан синергизм действия (удвоение эффекта) заявленных сочетаний. 4 н. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 пр.

Данное изобретение относится к новому способу, композиции и набору, применимым для лечения легочных заболеваний, таких как легочная артериальная гипертензия. В частности, предусмотрены композиции илопроста, которые могут быть аэрозолированы, которые предназначены для применения в ингаляционной терапии. Их введение представляет собой болюсную ингаляцию, которая является удобной для пациента, эффективной и хорошо переносимой. Болюсная ингаляция может, например, быть достигнута с использованием эффективного небулайзера, основанного на технологии вибрирующей сетки. 3 н. и 15 з.п. ф-лы, 4 ил., 4 пр.

Изобретение относится к области медицины и органической химии и касается новых производных простагландинов F-типа, используемых в качестве глазных гипотензивных средств, а также к способу лечения глаукомы с их помощью, офтальмологическим растворам и наборам, включающим указанные растворы

Изобретение относится к новым производным простагландинов к 5-тиа--замещенному фенилпростагландину Е формулы (I), где R1 - OH или С1-6алкокси, R2 - О или галоген, R3 - Н или ОН, R4a и R4b независимо Н или С1-4алкил, R5 - фенил, замещенный С1-4алкокси С1-4алкилом, С2-4алкенилокси - С1-4алкилом, фенилокси - С1-4алкилом и др

Изобретение относится к области медицины, фармакологии и органической химии и касается новых соединений, обладающих свойствами агониста ЕР4, и их применения в качестве агониста ЕР4 для получения фармацевтической композиции для лечения нарушений, связанных с уменьшением костной массы
Наверх