Способ получения 5-замещенных оксазолидин-2,4-дионов

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ЗАМЕЩЕННЫХ ОКСАЗОЛИДИН-2,4-ДИОНОБ общей формулы I К, -0. о L где R - 3-пиридил, замещенный в положении 2 метоксиили этоксигруппой или в положении 5 атомом хлора; 8 хинолил , необязательно замещенный в положении 7 атомом хлора или фтора или метоксигруппой; 6-метокси-5-хинолил; 2-пирролил, замещенный в положении 1 метилом , этилом или фенилом; 2-фурил, необязательно замещенный в положении 3 атомом брома или метоксигруппой или в положении 5 атомом хлора или брома, метилом или фенилом или в положении 1 н-бутилом; 3-фурил , необязательно замещенный в положениях 2 и 5 метилом или в положении 5 атомом йода; 2-тиенил, необязательно замещенный в положении 3 атомом брома, метиломили метоксигруппой или в положении 5 атомом хлора или брома, метилом, метоксигруппой, фенилом, бензилом или 2-фенил-1,3-диоксолан-2-илом;; 3-тиенил , необязательно замещенный в положении 4 атомом брома, метокси-, этоксиё или н-пропоксигруппой, и в СО случае, когда метоксиили этоксигруппа находится в положении 4, также замещенный в положении 2 метилом; 5-бром-З-индолил, 1-метил-3-индолил , 2-тиазолил, 2-бензтиаз.Ьлил, 6-хлор-8-хроманил , 6-фтор-8-хромаНШ1 , 3-метилизоксазолил, 5-хлор-7-бензо Ь фуранил, 5-хлор-2,3-дигидробензо V фуранил, 3-бензо Ь тиенил или 7-бензо Ъ тиенил, отличающийся тем, что соединение общей формулы II где R имеет указанные значения, обрабатывают окисляющим агентом в среде инертного растворителя. Приоритет по признакам: 28.07.80 при RT - незамещенный или соответственно за

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И flATEHTV

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

r1O ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3482651 /23-04 (62) 3310552/23-04 (22) 06.08.82 (23) 22.07.81 (31) 173206; 252962 (32) 28.07.80; 23.04.81 (33) США (46) 15.04.85. Бюл. - 14 (72) Родни, Каурен Шнур (США) (71) Пфайзер Инк (США) (53) 547.787.1.07(088.8) (56) 1. Патент США У 2721197, кл. 260-239.1, опублик. 1955.

2. Краткая химическая энциклопедия. M., "Сов. энциклопедия", 196?, т. 5, с. 149. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-ЗАИЕЩЕННЬИ ОКСАЗОЛИДИН-2,4-ДИОНОВ общей формулы I где R — 3 — пиридил, замещенный в положении 2 метокси- или этоксигруппой или в положении 5 атомом хлора; 8 хинолил, необязательно замещенный в положении 7 атомом хлора или фтора или метоксигруппой; 6-метокси-5-хинолил; 2-пирролил, замещенный в положении 1 метилом, этилом или фенилом;

2-фурил, необязательно замещенный в положении 3 атомом брома или метоксигруппой или в положении 5 атомом хлора или брома, метилом или фенилом или в по„„SU„„1512 7 А

<(51) С 07 D 263 44 А 61 К 31/42 ложении 1 н-бутилом; 3-фу— рил, необязательно замещенный в положениях 2 и 5 метилом или в положении 5 атомом йода; 2-тиенил, необязательно замещенный в положении 3 атомом брома,. метилом.или метоксигруппой или в положении 5 атомом хлора или брома, метилом, метоксигруппой, фенилом, бензилом или 2-фенил-1,3-диоксолан- 2-илом;; 3-тиенил, необя зательно замещенный в положении 4 атомом брома, метокси-, этоксиили н-пропоксигруппой, и в случае, когда метокси- или этокси- группа находится в положении 4, также замещенный в положении 2 метилом;

5-бром-3-индолил, 1 †метил†-индолил, 2-тиазолил, 2-бензтиазолил, б-хлор-8-хроманил, 6-фтор — 8-хроманил, З-метилизоксазолил, 5-хлор-7-бензо (Ь) фуранил, 5-хлор-2,3-дигидробензо (Ь) фуранил, 3-бензо (Ь1 тиенил или 7-бензо Ъ1тиенил, отличающий с я тем, что соединение общей формулы II 1„Г где К„ имеет указанные значения, обрабатывают окисляющим агентом в среде инертного растворителя.

Приоритет по признакам:

28.07.80 при R — незамещенный или соответственно за11512а7 лил. мещенный 2-или

З-фурил, незамещенный или соответственно замещенный

2-или З-тиенил, 5-хлор-7-бензо (Ь ) фуранил, 5-хлор-2,3-дигидробенэо (Кфуранил, 3-бензо (Ъ)тиенил или 7-бензо (Ь)тиенил;

23.04.81 при R — соответственно эа» мещенный 3-пиридил, Изобретение относится к способу получения новых производных 5-замещенных оксазолидин-2,4-дионов общей формулы где „вЂ” 3-пиридил, замещенный в положении 2 метокси- или этоксигруппой, или в положении 5 атомом хлора; 8-хинолил, необязательно замещенный B положении 7 RToMoM хлора или фтора или метоксигруппой; 6-метокси 5-хинолил; 2-пирролил, замещенный в положении 1 метилом, этилом или фенилом; 2-фурил, необязательно замещенный в положении 3 атомом брома или метоксигруппой или в положении 5 атомом хлора или брома, метилом или фе25 нилом или в положении 1 н-бутилом; 3"фурил, необязательно замещенный в положе" ниях 2 и 5 метилом или в положении 5 атомом йода;

2-тиенил, необязательно замещенный в положении 3 атомом брома, метилом или метоксигруппой или в положении 5 атомом хлора или брома, метилом, метоксигруп"З5 пой, фенилом, бензилом или

2-фенил-1,3-диоксолан-2незамещенный или соответственно замещенный 8-хинолил соответственно замещенный 2-пирролил, 5-бром †-индолил, 1-метил-3-индолил, 2-тиазолил, 2-бензтиазолил, 6 †хл-8хроманил, 6 †фтор-8-хроманил или

3-метил-8-изоксазо-илом; З-тиенил, необязательно замещенный в положении 4 атомом брома, метоксизтокси- или н-пропоксигруппой, и в случае, когда метокси- или этокси- группа находится в положении 4, также замещенный в положении 2 метилом; 5-бром-3-индолил, 1-метил-3-индолил, 2-тиазолил, 2-бензтиазолил, б-хлор-8-хроманил, 6-фтор— 8-хроманил, 3-метилизоксазолил, 5-хлор-7-бензо Щфуранил, 5-хлор-2,3-дигидробензо(Ь)фуранил, 3-бензо-Щ тиенил или 7-бензо(Ь)тиенил которые обладают гипогликемической активностью и могут найти применение в медицине.

Известен способ получения 5-фенилоксазолидии-2,4-диона, который заключается в том, что этиловый эфир 2-фенил-2-оксиуксусной кислоты подвергают взаимодействию с мочевиной в среде этанола в присутствии этилата натрия с последующей обработкой реакционной смеси соляной кислотой в водной среде. Выход 75Х.

Вещество обладает гицогликемической активностью 13.

Целью изобретения является усиление гипогликемической активности в ряду производных оксазолидин-2,4диона.

Цель достигается способом получения соединений общей формулы I, ос1151

3 нованном на известной реакции окисле; ния группы-S до кетогруппы ? f, который заключается в том, что соединение общей формулы где R имеет указанные значения, обрабатывают окисляющим агентом в среде инертного растворителя.

Пример 1, А, 5-(8-Хинолил) оксазолидин-4-он-2.-тион

484 мг (4 9 ммоль) тиоцианата каЭ

15 лия и 370 мг (5,7 ммоль) цианида калия смешивают с 5 мл воды и смесь охлаждают до О С. Затем в нее добавляют 779 мг (4,9 ммоль) хинолин-8-карбальдегида, после чего в смесь

20 добавляют по каплям 1,9 мл ЗОБ-ной соляной кислоты, После перемешивания в течение 25 мин при 0 С реакционную смесь вьдерживают при 90-100 С в течение 25 мин охлаждают подУ

25 вергают резкому охлаждению в измельченном льду, доводят, величину рН смеси до 8 добавлением бикарбоната натрия и подвергают экстракционной обработке хлороформом. Органический слой высушивают над безводным сульфатом магния, отфильтровывают .и выпаривают досуха с получением 163 мг продукта. его распределяют между

1 н. раствором гидрата окиси натрия и этилацетатом. Основной слой подкис- 35 ляют и подвергают экстракционной обработке свежей порцией этилацетата.

Два этилацетатных слоя объединяют, высушивают, отфильтровывают и выпаривают с получением 72 мг целе- 40 вого продукта; Rg 0,65 (этилацетат).

Исходный водный слой с рН 8 подвергают высаливанию и экстракционной обработке этилацетатом с получением дополнительно 114 мг продукта. За- 45 тем эту последнюю водную фазу подкисляют и подвергают экстракционной обработке этилацетатом с получением еще одной дополнительной порции (115 мг) продукта, 50

Б. 5- (8-Хинолил)-оксазолидин-2,4-дион.

Полученное в стадии А соединение (280 мг, 0,94 ммоль) растворяют в 55

6 мл смеси метанола с водой в соотношении 2:1 и охлаждают раствор до

0 С. Затем в раствор добавляют

207 4

0,07 мл (21,7 мг, 7 ммоль) брома и реакционной смеси дают постепенно нагреваться до комнатной температу— ры, после чего ее перемешивают 1 ч.

Далее реакционную смесь выпаривают досуха и остаток разделяют между

1 н. раствором гидрата окиси натрия и этилацетатом. Водный слой отделяют, подкисляют и подвергают экстракционной обработке 2 порциями смежего этилацетата. Кислые экстракты объединяют, высушивают и выпаривают с получением 114 мг маслоподобного продукта. В результате кристаллизации из смеси толуола с хлороформом и перекристаллизации из толуола получают 40 мг очищенного продукта; ш/е — 228.

Данные элементарного анализа для

О, 33Н 20 °

Вычислено, 7.: С 61,54; Н 3,70;

М 11,96

Найдено, 7: С 61,50; Н 3,89;

N 11,52

Пример 2. А. 5-(6-Ацетокси-5-хинолил)оксазолидин-4-ок-2-тион .

Аналогично примеру 1 А 0,77 г

6-метоксихинолин-5-карбальдегида подвергают конверсии в целевой.продукт. После резкого охлаждения с помощью льда первую порцию продукта (190 мг) вьделяют экстракционной обработкой этилацетатом, высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают досуха. Вторую порцию продукта (176 мг) выделяют аналогичным путем, доведя величину рН водной фазы до 8 добавлением бикарбоната натрия и экстракционной обработкой дополнительным количеством этилацетата.

Величина m/å для обеих порций про", дукта составляет 274. Величина m/å для второй порции составляет 253, что указывает на загрязнение целевого вещества продуктом следующей стадии.

Б. 5-(6-Метокси-5-хинолил)-оксазолидин-2,4-дион

0,36 г (1,81 ммоль) объединенных порций продукта стадии А растворяют в 15 мл метанола. В раствор по каплям добавляют 0,56 r (2,62 ммоль) метапериодата натрия в ?,2 мл 57.-ного раствора бикарбоната натрия. После пере-. мешивания в течение 3 ч при комнатной температуре реакционную смесь охлаждают добавлением воды, подкисляют и подвергают экстракционной обработке двумя порциями этилацетата.

Э 11512

Органические экстракты объединяют, высушивают над безводным сульфатом магния, отфильтровывают и выпаривают досуха с получением 110 мг продукта. Величину рН водной фазы доводят до 7 и экстракционной обработкой этилацетатом получают дополнительно

100 мг сырого продукта. Порции сырого продукта объединяют, растворяют в 1 н. растворе гидрата окиси 10 натрия, подкисляют до рН 4, добавляют уксусную кислоту и подвергают экстракционной обработке дополнительным количеством этилацетата. Органические экстракты объединяют и выпа- 15 ривают досуха. Растирание остатка в диэтиловом эфире и последующая выдержка смеси в спокойном состоянии до завершения кристаллизации позволяет получить 34 мг целевого продукта с т. пл. 144-146 С.

Пример 3. А. 5-(7-Иетокси-8-хинолил)-оксазолидин-4.-он-2-тион 25

Аналогично примеру 1А, но с доведением величины рН до 7 добавлением бикарбоната после охлаждения водой и путем экстракционной обработки этилацетатом, проводят конверсию 2,0 r Зр (10,7 ммоль) 7-метоксихинолин-8-карбальдегида в 1,17 г целевого продукта; Rf.. 0,7 (смесь этилацетата с хлороформом в соотношении 2: 1).

Этот продукт не разделяют между вод- ным раствором основания и этилацетатом и не выделяют второй порции высаливанием водной фазы с последующей экстракционной обработкой..

Б. 5-(7-Метокси-8-хинолил)-окса- 4 холидин-2,4-дион

0,74 г (2,7 ммоль) продукта стадии А объединяют с 30 мл метанола и

15 мл 57-ного раствора бикарбоната натрия. Затем в смесь добавляют по каплям 1,15 r (5,4 ммоль) метаперио" дата натрия в 15 мл воды. После перемешивания в течение 3 ч. при комнатной температуре реакционную смесь охлаждают водой, подкисляют до рН 2-3 и подвергают зкстракционной обработке двумя порциями этилацетата. Экстракты объединяют, высушивают и выпаривают досуха с получением 350 мг продукта. В результате перекристаллизации из воды получают 100 мг очищенного целевого продукта с т.лл.207208 С.

07 6

Данные элементарного анализа для

С э "óNòОз" 1,2" Н О

Вычислено, 7: С 59,40; Н 4,34;

М 10,66

Найдено, 7: С 59,33; Н 4,01;

N 10,66

Пример 4. А. 5-(5-Бром-2-тиенил)2-тиоксооксазолидин-4-он

7,9 г (0,123 ммоль) цианида калия и 10 г (О, 104 ммоль) тиоцианата калия смешивают между собой в 8 мл воды и перемешивают при 0 С. В .смесь добавляют затем 20 г (0,104 ммоль)

5-. бром-2-тенальдегида, в результате чего образуется шлам.

Далее. добавляют 50,7 мл 507-ной соляной кислоты. Реакционную смесь разбавляют 104 мл воды и перемешивают 48 ч. За этот промежуток времени образуется гранулированный твердый материал. Его выделяют фильтрованием и распределением между хлороформом и 57.-ным раствором бикарбоната натрия. Затем смесь отфильтровывают, водный слой отделяют, подкисляют и выпавший в осадок продукт отделяют фильтрованием. Перекристаллизация из толуола позволяет получить

2,08 г очищенного 5-(5-бром-2-тиенил)

-2-тиоксооксазолидин-4-она с температурой плавления 119-120 С, ш/е—

279-277.

Данные элементарного анализа для

С1H

Вычислено, 7: С 30,23; Н 1,95;

N 5,04

Найдено, Х: С 30,54; Н 1,72;

N 5,26

Б. 5-(5-Бром-2-тиенил)-оксазолидин-2,4-дион.

1,5 r 5-(5-бром-2-тиенил)-2-тиоксооксазолидин-4-она растворяют в 10 мл смеси воды с этанолом в соотношении 1: 1 при 50 С. Затем в раствор добавляют 7,0 мл 303-ной перекиси водорода, одновременно перемешивая раствор до помутнения. После добавления 1 мл этанола реакционная смесь светлеет. Далее смесь 30 мин выдерживают при 70 С, несколько охлажда-ют, разбавляют 100 мл воды и подвергают экстракционной обработке хлороформом. Хлороформовый экстракт промывают двумя 50-миллилитровыми порциями раствора бикарбоната натрия. Объединенные водные экстракты,осветляютфильтрованием, подкисляют добавлением соляной кислоты до рН 1,0 и от1151207 зуют здоровых самцов белой крысы.

Подопытным животным не давали корма

18-24 ч. Затем крыс взвесили, пронумеровали и распределили по группам по 5-6 особей. Затем животным каждой группы внутрибрюшинно ввели глюко зу (1 r/êã животного веса), а перорально — либо воду (контрольная rpynfna), либо испытываемые соединения (0,1-100 кг/мг). Содержание глюкозы в крови определяли путем взятия крови на анализ из хвостов животных как контроЛьной, так и подопытных групп в течение 3 ч. Принимая во вниГипогликемическое действие соеди- 15 мание эквивалентное содержание глюнений общей формулы I определяют в козы в крови у животных контрольной соответствии с процедурой испытаний и подопытных групп в нулевой час, на глюкозную толерантность, которая процентное снижение содержания глюкоописана ниже. С этой целью в качест- зы в крови животных по истечении ве подопытных животных для проведе- 20 0,5; 1; 2 и 3 ч рассчитывают следуюния экспериментов испытаний исполь- щим образом . (Содержание глюкозы в крови (Содержание глюкозы в крови животных контрольной группы) животных подопытной группы)

Содержание глюкозы в крови животных контрольной группы

Таблица 1

Физико-химические характеристики соединений общей формулы I

Физико-химические данные

3-Пиридил

Т. пл. 183-186 С;

Rf 0,32 (1:2 этил ацетат:хлороформ) ш/е 272

2-Метокси

2-Этокси

Т. пл. 140-14 3 С;

Т. пл. 212-214 С; m/е 244/242; (KBr) 3174, 3074, 2980, 1830, 1752 см

5-Хлор-2-метокси

Т. пл. 145-147 С; m/е 256, Rf 0,56 (1:1 этил ацетат: хлороформ) 5-Хлор-2-этокси

m/е 228

8-Хинолил фильтровывают с п:учением 0,51 г (367.-ный выход) 5- 5-бром-2-тиенил)— оксазолидин-2,4-диона с т.пл. 139139,5 С, m/е — 263/261.

Данные элементарного анализа для 5 1 ™3

Вычислено, Х: С 32,08; Н 1,54;

N 5,34

Найдено, 7: С 32,16; Н 1,69;

N 5,47 10

Аналогично получают другие соединения общей формулы I представленные в табл.- 1.

В ходе проведения испытания снижение содержания глюкозы в крови на

9Х или более обычно рассматривает ся как удовлетворительная или

: заметная гипогликемическая актив1 ность.

В таил.2 представлена гипогликемичес. кая активность предлагаемых соединений.

1151207

1 ) Продолжение табл, 1

6-Хлор б-Фтор

7-Метокси

5-Хинолил

6-Метокси

Т. пл. 144-146"С

2-Пирр олил

1-Метокси

Т. пл. 90-93 С; m/е 194

1-Этил

1-Фенил

Т. пл. 101-103 С

2-Фурил

3-Метокси

3-Бром

5-Хлор

5-Бром

5-Метил

5-Фенил ш/е 222; Rf 0,72 (этилацетат)

Т. пл. 86-88 С; m/e 167

5-Йод

2-Тиенил

Т. пл. 138-140 С; m/е 183

3-Метил

3-Метокси

3-Хлор

3- Бром

1- (1-Бутил)

3 Фурил

2, 5-Диме тил

Т. пл. 207-210 С (KBr) 1839, 1825, 1740 см-."

Т. пл. 202-204 С; m/е 246; (KBr) 1819, 1743, 1363 см

Т. пл. 207-208 С

Т. пл. 108-114 (разложение), m/е 180

Т. пл. 130-132 С; m/e 242, Rf 0,47 (1:1 этилацетат:гексан) Т. пл. 102-104 С; Rf О, б (1:1 гексан: этилацетат, содержащий 5 .-ную уксусную кислоту) Т. пл. 128-130 C; Rf 0,20 (5:1 гексан:этилацетат, содержащий 5 -ную уксусную кислоту) Т. пл. 112-114 С; m/е 201; Rf 0,25 (5:1 гексан: этилацетат, содержащий 5 -ную уксусную кислоту) Т. пл. 126-129 С; m/ei245,247; Rf 0,2 (5: 1 гексан:этнлацетат, содержащий 5 ;ную уксусную кислоту) яъ

Т. пл. 136,5-137,5 С

Т. пл. 216-218 С, Rf 0,6 (1:1 гексан:этилацетат, содержащий 5 .-ную уксусную кислоту) Т. пл. 144-145 С; m/е 195 Rf 0-,3 (1:5 этилацетат:гексан, содержащий 5 -ную уксусную кислоту) Т. пл. 140-144; Rf О, 55 (1: 1 этилацетат: гексан) Т. пл. 119-121 С; m/е 197

Т. пл. 147-148 С (разложение)

Т. пл. 126-130 С

Т. пл. 138-139 С

1151207

Продолжение табл 1

5-Метил

Т. пл. 108-109 С, m/е 197

5-Метокси

5-Бром

5-Фенкл

5- Бензоил

3-Тиеннл

Т. пл.

4-Бром

Т. пл.

4-Этокси

4-и-Пропокси

4-Метокси-2-метил:

4-Зтокси-2-метил

Т. пл. 182-153,5 С

1-Метил

2-Тиазолил

Т. пл. 150-152 C

2-Бенз-тиазолил Т. пл. 214-216 С (разложение) 6-Хлор-8-хроманил

6-Фтор-8-хроманил

Т. пл. 174-176 С; m/e 251

3-Метил изоксазолил

Т. пл. 172-175 С

5- (2-Фенил-1,3-диоксолан-2-ил),3-Индолил

5-Бром

5- Хлор- 7-бензо(в)фуранил

T. пл. 147-148 C (разложение) Т. пл. 139-139,5 С; m/е 263/261

T. пл. 233-235 С

Т. пл. 153-155 С; m/е 287

Rf 0,65 (1: 1 этилацетат-гексан, содержащий 15Х-ную уксусную кислоту) 136-138 С, m/е 183; (КВг) 5.5 м. 5 ° 8p

164-166 С; m/е 263-261

Т. пл. 144-145 С; m/е 227; (КВг) 1822, 1737, 1568 см

Т. пл. 134-136 С; ш/е 241 (KBr) 1827, 1747, 1564 см

Т. пл. 179-181 С; m/е 227 (КВг) 1820, 1750, 1727, 1583 см

Т..пл. 136-138 С; m/е 241 (KBr) 1824, 1743 см

Т. пл. 185-189 С Rf 0,55 . (1: 5 этилацетат: гексан с

15Х-ной уксусной кислотой) Т. пл. 170-172 С; m/е 269/267

Т. пл. 154-157 С; m/е 251, 253

1151207

Т. пл. 197-199 С; m/е 255/253; (KBr} 3084, 1833, 1810, 1746 см-

Т. пл. 202-205 С; m/е 233

T. пл. 130-132 С

Таблица 2 йюпогликемическое действие оксадолин-2,4-дионов в ходе проведения испытаний по определению глюкозной толерантности

0,5 ч

1 ч

2-Тиенил10

5-Бензоил25

3-Бром10

6 (11 через 2 ч) 5-Бром

100

26

5-Хлор

100

13

25

3-Метил100

10

18

5-Метил

10

5-Фенил50

5 (9 через 2 ч) 20

3-Тиенил23

4-Бромi 00

10

5-Хлор-2,3-дигидробензо (в)фуранил

3-Бенэо (в) тиенил

7-Бензо(в) тиенил

3-Метокси5-Метокси-, Доза, мг/кг

Снижение содержания глюкозы, 7

) по истечении

1151207

Сяяаение содержания глюкозы, Х, ао истечении

0,5 ч

1 ч

4-Метокси14

4-Этокси

12

4-Пропокси2-Фурил100

23

3-Бром

18

5-Бром19

5-Хлор25

3-Метокси10

5-Метил

100

19

5-Фенил17

3-Фурил10

100

2,5-Диметил16 (через 1,5 ч) 4-Йод0 (через 1,5 ч) 25

3"БензоЯтиенил

100

12(д), 100

5-Хлор10

10 (через 1,5 ч) 6-Хлор10

4-Метокси-2-метил4-Этокси-2-метил7-бензо (б) тиенил

7-Бензо (Ъ) фуранилДозв, мг/кг

2

33 (через

0,75 ч) 19(через

0,15 ч)

23 (через 0,15 ч) Продолкение табл.2

11

4 (10 через 3 ч) 1151267

18!

Доза, мг/кг

0,5 ч ) 1 ч

6-Фтор

25

5-Хлор8 (Сравнение) 2-Пирролил100

1-Метил16

1-Этил30

1-Фенил32

3-Йодолил100

5-Бром1-Метил100

3-Пиридил10

2-Метокси13

2- Эт окси20

25

10

6-Метокси

16

18

19

10 (12 через 3 ч) 10

10

3-Метил100

2, 3-Дигидр обенз офуранил2-Метокси-5-хлор2-Этокси- 5-хлор8-Хинолил

6-Хлор

6-Фтор

7-Метокси

2-Тиазолил

2-Бензтиазолил

5-Изоксазолил

Продолжение табл. 2

Снижение содержания глюкозы,X по истечении

23 (16 через 2 ч;

10 через 3 ч) 24 (через 0,75 ч)

7 (9 через 2 ч) 7 (24 через 2 ч;

14 через. 3 ч)