Способ получения производных гетероциклсодержащего фениламидина или их кислотно-аддитивных солей

 

Способ получения производных гетероциклсодержащего фениламидина общей формулы 1 RjHK R. ( C-N-Hei/ «zN ИЙ- « где Rj независимо друг от друга атом водорода или С 2 злкил, неразветвленный или а. разветвленный С.,-алкил , С:,.-алкокси-С., ал кил, .-алкилтиоС ь-алкил , циано-С алкил , окси-С.-алкил, аллил, незамещенный или замещенный метильными группами, пропаргил ,норборнил, циано, Cj .-циклоалкил, фенил или пиРИДилJ или Rj и Rj вместе с атомом азота образуют пирролидиновое или морфолиновое кольцо R атом водорода или хлора , метил или метокси Не-1 - двухвалентный радикал тиазола, оксазола, 1,3,4-тиадиазола, 1,2, 4-тиадиазола или 1,2, (Л 4-оксадиазола, пунктирная линия означает наличие двойной связи атома углерода с одним из атомов азота и необязательное наличие связи атома водорода и радикала R у одного из атомов азота, или их кислотно-аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы 11 RiHN d-N-H6t НгК где R, R и He имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы lit R2 :(ieHsO)«-d-N К: н

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

PECflVEi JlHH

«ю ««

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЙ

H ПАТЕНТЪГ

« н.о),г <:=-н

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

llO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3566497/23-04 (22) 23.03.83 (31) 20356-А/82 (32) 24.03.82 (33). Италия .(46) 15.04.85. Бюл. У 14 (72) Джузеппе Биетти, Энцо Цереда, Артуро Донетти, Пьеро Дель Сольдато, Антонио Д какетти н Роэамария Михелетти (Италия) (71) Институто дэ Анд кели С.п.А (Италия) (53) 547.787.2 789 .5 793 794.3.07 (088.8) (56) 1. Brower W,, Syntheses and

farmocology activity of cimetidine.

I.Med.Ñhåâ., 1977, ч. 20, р. 901.

2. Яновская Л.А., Юфит С.С., Кучеров В.Ф. Химия ацеталей. М., "Наука", 1975, с. 178. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ГЕТЕРОЦИКЛСОДЕРЖАЩЕГО. ФЕНИПАМИДИНА

ИЛИ ИХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Способ получения производных гетероциклсодеркащего феннламидина общей формулы 1 к,нн Re

С я- Hei. .. R3

H H Ra где К„и  — независимо друг от друга атом водорода или л, R — неразветвленный ипи

5 разветвленный С -алС1 -алкокси-С алкил, С1 -asucHst THoС -алкил, циано-С1. <<51) С 07 D 263/48; С 07.D 271/06.3

С 07 D 277/42; С 07 D 285/08;

С 07 D 285/12; А 61 К 31/155 д

< алкил oKcH С алкил у аллил, незамещенный или замещенный метильными группами, пропаргил,норборнил, циано, С -циклоалкил, фенил илй пиридил; или R и R вместе с атомом азота образуют пирролидиновое или морфолиновое кольцо

R — атом водорода или хлора, метил или метокси

Не1 — двухвалентный радикал тиазола, оксазола, 1,3,4-тиадиазола, 1,2, 4-тиадиазола или 1,2, 4-оксадиазола, пунктирная линия означает наличие двойной связи атома углерода с одним иэ атомов азота и необязательное наличие связи атома водорода и радикала R< у одного из атомов азота, или их кислотно- аддитивных солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы II в,нк б=к-Het н ж _#_Ht где RÄ, R и Не имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

1151208 где В„и R2

Нерв где R2 и R имеют указанные значения

1 или 2, причем при v=1 атомы углерода и азота связаны двойной связью, атом азота связан только с радикалом R» а раИзобретение относится к способу получения новых производных гетероциклсодержащего фениламидина общей формулы независимо друг от дру- 1О га атом водорода или

С1 2 - GJI KH Jl нераэветвленный или разветвленный С„>-алкил

С» -алкокси-С„-алкил, С -алкилтио-С, -алкил, циано-С1 -алкил, оксиС -алкил, аллил, незамещенный или замещенный метильными группами, пропаргил, норборнил, циано, С -циклоалкил, фенил или пиридил, или R и R вместе с атомом азота обРазуют пирролидиновое или морфолиновое кольцо, — атом водорода или хлора, метил или метокси, двухвалентный радикал тиазола, оксазола, 1,3,4.-тиадиазола, 1,2, 4-тиадиазола или 1, 2, 4-оксадиазола, пунктирная линия означает наличие двойной связи З5 атома углерода с одним иэ атомов азота и необязательное наличие связи атома водорода и радикала R2 у одного иэ 40 атомов азота, или их кислотно-аддитивных солей.

Соединения общей формулы (1) представляют собой блокирующее 82 редикал R2 у атома азота отсутствует, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли. цептор средство, тормозящее выделение кислоты желудочного сока, и противоязвенное средство, и могут найти применение в медицине.

I (I

Известен N-циано-N -метилен-N —I(2-(5-метил-1Н-имидазол-4-ил)тиозтил) гуанидин(циметидин), который представляет собой блокирующее Н2 рецептор средство, тормозящее выделение кислоты желудочного сока, а также противоязвенное средство (1).

Целью изобретения является получение новых производных гетероциклсодержащего амидина, проявляющих большую активность, чем известное соединение.

Цель достигается согласно способу получения соединений общей формулы (1), основанному на известной реакции ацеталей или их производных с аминами (23 и заключающемуся в том, что соединение общей формулы

)где R„, R и Не имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (сг%0)л 1 N (zxz)

Н Вз где R2 и R имеют указанные значения, n — 1 или 2, причем при п=1 атомы углерода и азота связаны двойной связью, атом азота связан только с радикалом Н, а радикал 82 у атома азота отсутствует, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде кислотно-аддитивной соли.

3 1

Пример 1. N-циано-N — (3-(2гуанипино-4-тиазолил)фенил1 -формамидин

А. Раствор 9,33 r 2-гуанидино-4(3-аминофенил)-тиазола и 3,93 г этил-N-цианоформамидата в 65 мл этанола перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Получаемый кристаллический продукт собирают фильтрацией, промывают холодным этанолом и сушат. Получают 9,2 г указанного соединения с т.пл. 215 С (разложение).

Б. Смесь 23,3 г 2-гуанидино-4(З-аминойенил)-тиазола, 18,5 r этилортоформата и 4,2 r цианамида нагревают до 120 С в течение 15 мин. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают этанолом и фильтруют. Получают 23 r указанного соединения с т.пл. 214-215 С (разложение).

Пример 2. N N-диметил-N— (3-(2-гуанидино-4-тиазолил)фенил)формамидин.

Раствор 2,5 г 2-гуанидино-4-(3-. аминофенил)-тиазола в 7,5 г диэтилацеталя N,N-диметилформамида переме,шивают при комнатной температуре в ( течение двух дней. После добавления диэтилового эфира осаждается твердое вещество, которое фильтруют и сушат.

Получают 2,4 г указанного соединения с т.пл. 216 С в виде малеата (из этанола) .

Анализ:

Сз1Н, ИьовЗ Найдено,7: С 48,61, Н 4,70;

N 16,26

Рассчитано,7: С 48,46, Н 4,65;

N 16,15.

Пример 3. И-(2-пиридил)- М t3-(2-гуанидино-4-тиазолил) фенил)формамидин.

К раствору 9 65 r этила И -(2-пиридил)-формамидата в .120 мл этанола добавляют 5 г 2-гуанидино-4-(3аминофенил)-тиазола. После перемешивания при комнатной температуре в течение 90 мин получают твердое вещество, которое фильтруют и сушат.

Получают 3 г указанного соединения с т.пл. 140 С (разложение).

Анализ . С, Н; NçS

Найдено, Х: С 57,14; Н 4,41;

N 28,86.

151208 4

Рассчитано> 7: С 56,96; H 4,48 ;

И 29,06.

Аналогично примерам 1-3 получают следующие соединения: N-метил-N— (ГЗ-(2-гуанидино-4-тиазолил) фенил)формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 182 С вЂ” соединение 11 1.

Анализ .С Н )Ч 0 S.

Найдено, 7: С 46,98 Н 4,32;

1О И 16,41.

Рассчитано, 7: С 47,43 Н 4,38

И 16,59.

N-этил- и - (3-(2-гуанидино-4-тиазолил)-фенил)-формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 175-177 (разложение) — соединение 9 2.

Анализ, . g Н N О S

Найдено, 7: С 47,95; Н 4,70;

N 15,98.

Рассчитано, 7: С 48,46; Н 4,65, N 16,14.

N-пропил- H -(3-(2-гуанидино-4тиазолил)фенил)-формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 180 С

25 (разложение) — соединение Ф 3.

Анализ .(Н И 0 S

Найдено, 7: С 49,43, Н 4,88;.

N 15,59.

Рассчитано. 7.: С 49,43, Н 4,90

30 И 15 ь72 °

N-изопропил-И -(3-(2-гуанидино-4-! тиазолил)фенил)-формамидин в виде цитрата (из этанола) с т.пл. 135 С (разложение) — соединение Ф 4.

35 Анализ С БН о1 02„ 2

Найдено, 7: С 46,96; Н 5,18 ;

N 14,32.

Рассчитано, 7: С 46,78, Н 5,12;

И 14,23.

N-бутил-N -(3-(2-гуанидино-4-тиазолил)фенил)-формамидин в виде малеата (из зтанола) с т.пл. 196 С

:(разложение) — соединение У 5.

45 Анализ: С зЪИ воз 8

Найдено, Ж: С 49,86 Н 5,03

И 15,21.

Рассчитано, Ж: С 50,36 Н 5,14 ;

N 15,32.

50 N-втор.-бутил-И - 3-(2-гуанидино-4-тиазолил)фенил)-.формамидин в ниде малеата (из этаиола) с т.пл. 190 С (разложение) — соединение М Ь.

Анализ Q Н И О S

SS Найдено, Х: С 49,81; Н 5 18;

N 15,02.

Рассчитано. Х: С 50,36; Н 5,14

И 15,32.

1 218 а

N-пропар гил-N — (3- (2-гуанидино4-тиазолил)-фенил)-формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл.

170 ОС (разложение) — соединение № 13.

5 Анализ: С?гНггИ Ов $

Найдено, Х: С 49,06 Н 4,12

И 15,89.

Рассчитано, %: С 49 81 Н 4,18;

И 15,84.

10 N-циклопропилметил-N -(3-(2-гуаницино-4-тиазолил)фенил)-формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 183-185 С (разложение) - соединение № 14.

15 Анализ: С Н И Ов$

Найдено, : С 49,82; Н 4,71;

И 15,28.

Рассчитано, %: С 50 54; Н 4,79,.

N 15,38.

20 N-циклогексил-N -(3-(2-гуанидино4-тиазолил)фенил1 — формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 190 С (разложение) — соединение ¹ 15.

Анализ С Нв,ИьОв $

25 Найдено, С 52,00; Н 5,34>

N 14,81.

Рассчитано, %: С 52, 26; Н 5, 26

И 14,63.

И-норборнил-И -(3-(2- гуанидино30 4-тиазолил)фенил)-формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 196 С (разложение) — соединение № 16, Анализ: С в НзР сОв $

Найдено, %: С 53, t5; Н 5,22

И 14,2t.

Рассчитано, %: С 53,23; Н 5,15;

N 14,33.

3 115

И-изобутил-N -{3-(2-гуанидино-4тиазолил)фенил)-формамидин в виде ма леата (из этанола) с т.пл. 208"С (разложение) — соединение № 7.

Анализ С Н,ИвОв $

Найдено, %: С 50,16 Н 5,16

N 15,33.

Рассчитано, % С 50,36, Н 5,14

N 15,32.

И-неопентип-N -(3-(2-гуанидино4-тиазолил)фенил -формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 187- .

190 С (разложение).

И-неопентил-И -(3-(2-гуанидино4-тиазолил)фенил)-формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 187190 С.(разложение) — соединение № 8.

Анализ: С Н N ОвS

Найдено, %: С 50,73 Н 5,33", И 14,81.

Рассчитано, %: С 51,24; Н 5,37, N 14,94. (И-гексял-И -(3-(2-гуанидино-4тиазолил)фенил|-формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 196 С (разложение) — соепинение ¹ 9.

Анализ: (,Н И О $

Найлено, %: С 51,71; Н 5,65

И 14,70.

Рассчитано. %: С 52,07, Н 5,59;

И 14,57, N-октил-N -(3-(2-гуанидино-4I тиазолил) фенил)-формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 17 1180 С (разложение) — соединение ¹ 10..

Анализ: С,„Н, И Ов S

Найдено, !: С 53, 15 Н 6, 00

N 13,86.

Рассчитано, %: С 53 63- Н 6,0, N 13,89

N-аллил-N -(3-(2-гуанидино-4-тиазолил)фенил1-формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 168-170 С (разложение) — соединение № 11.

Анализ: Сг Н2 И 08$43

Найдено, %: С 49, t9 Н 4,47;

N 15,50.

Рассчитано, %: С 49,62;. Н 4,54;.

N 15,78.

И-диметилаллил-N -t3-(2-гуанидино50

4-тиазолил) фенил)-формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 163 С (разложение) — соединение № 12.

Анализ: С Н N Î S

24 21

Найдено, %: С 51,12 Н 4,98 5

N 14,64.

Рассчитано,%: С 51,42, Н 5, И 14,99.

И-(2-метоксиэтил)-N -(3-(2-гуанидино-4-тиазолил)фенил)-формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл.

182-184 С (разложение) — соединение № 17.

Анализ . H P Î S

Найдено,й С 47,67; H 4,71, N 15,15

Рассчитано, %: С 48,00; Н 4,76;.

И 15,26.

И-(2-метилтиоэтил)-N --(3-(2-гуанидино-4-тиазолил)фенил1-формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 180-183 С (разложение) — соединение №.18.

Анализ: С Н N 0 $г

Найдено, %: С 46,13; Н 4,57;

N 14,71.

Рассчитано, %: С 46,63-, Н 4,62

N 14,83.

1151208

7

N-2 (цианоэ тип) -И вЂ” (3- (2-гуанидинс"

4-тиазолил)фенил)-формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 160164 С (разложение) — соединение ¹ 19

Анализ: (2H„N 08 S 5

Найдено, 7: С 48,03; Н 4,16 ;

N 18,15 °

Рассчитано, 7.: С 48,44, Н 4,25 ;

N 17,97. (N-(3-оксипропил)-N --C3-(2-гуаниди- 10 но-4-тиазолил)фенил)-формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл.

184 С (разложение) — соединение № 20

Анализ: С „Н N О S

Найдено, : С 47,08:, Н 4,57;.

N 16,95.

Рассчитано, 7: С 46,98; Н 4,66 ;

N 17,06.

N-метил-N — (4-(2-гуанидино-4-тиазолил)фенил )-формамидин в виде гидро- 20 хлорида (из этанола) с т.пл. 264 C (разложение) — соединение № 21 °

С,гН сС 2 "4 S

Найдено, 7: С 41,25; Н 4,55, N24,,31. 25

Рассчитано, 7: С 41,50; Н 4,,64;

N 24,20.

N-этил-N — (4-(2-гуанидино-4-тиа( золил) фенил-формамидин в виде фумарата а (иэ этанола) с т.пл. 136 С (разложе- дц ние) — соединение № 22.

Анализ. С Н N 0в S

Найдено, 7,: С 48,37 Н 4,85, N 16,16.

Рассчитано, X: С 48,46, Н 4,65;.

N 16,.14

N èçîïðîïèë-N L4 (2-гуанидино4-тиаэолил)фенил)-формамидин,в свободном виде с т.пл. 249-250 С (разложение) — соединение № 23.

Анализ С,Н„вН6

Найдено, X: С 56,07; Н 6,04;.

N 27,32.

Рассчитано, Х: С 55,61, Н 6,00;

N 27,79.

Ф

И-этил-N †(2-(2-гуанидино-4-тиазолил)фенилj-формамидин в виде тартрата (из этанола) с т ° пл. 110 С (разложение) — соединение № 24, Анализ: СвЬН54NIp4вS

Найдено, 7.: С 44,03 EI. 5,14, И 16,67.

Рассчитано, 7.: С 44,44, Н 4 91.

N 16,36.

N-пропил-N -(2-(2-гуанидино-4-тиа-55 эолил)фенил)-формамидин в видетартрата (из этанола) с т.пл. 135 С (разложение) — соединение № 25.

Н 41(гО(Найдено, %: С 45, 53; Н 5, 20;

N 15,78.

Рассчитано,7.: С 45,53; Н 5,.16;

N 15,93 ° !

N-аллил-N --(2-(2-гуанидино-4-тиазолил)AeHHJI)-ôoðìàìèäèí в виде тартрата(из этанола) с т.пл. 120 С (разложение) — соединение № 26.

Анализ: СфоНвМ,г0„$г

Найдено,7: С 45,51 Н 4,68;

N 16, l2.

Рассчитано, 7: С 45,11 Н 4,79, N 15,99.

N-этил-N -(3-(2-метилгуанидиноI

4-тиазолил)фенил)-формампдин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 183 С (разложение) — соединение № 27.

Ана из: С НгрсОВБ

Найдено, г: С 49, 12 Н 4,94;

N 15,59.

Рассчитано, 7: С 49,43; Н 4,90, N 15,72.

И-пропил-N -t3-(2-метилгуанидино4-тиазолил)фенил)-формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 1?2 С (разложение) — соединение ¹ 28.

Анализ: C Нг N О S

Найдено, X: С 50,51, Н 5,11;

N 15,45.

Рассчитано, 7: С 50,36, Н 5, 14

N 15,32.

N-изопропил-N -(3-(2-метилгуанидино-4-тиазолил) фенил)-формамидин в виде малеата (из этанола) с т. пл. о

95 С (разложение) — соединение ¹ 29.

Анализ: С Н И сОв S

Найдено, %: С 50,25; Н 5,16, N 15,10.

Рассчитано, 7.: С 50,36; Н 5,14, N 15,32.

N, N-диэ тил-N — (3- (2-гуанидино-4тиазолил)феннл-формамидин в видемалеата(из этанола) с т. пл. 190-193 С (разложение) — соединение ¹ 30.

Анализ: СгРгьИвОв8

Найдено, 7: С 49,99 Н 5,06

N 15,32.

Рассчитано, 7.: С 50 36; Н 5 14;, N.15,32 °

N-(.3-(2-гуанидино-4-тиазолил)фенил)-1-пирролидинилметанимин в виде малеата (из этанола) с т.пл. о

197-199 С (разложение) — соединение № 31.

Анализ: СгвН2Р Ов S

Найдено, %: С 50 87 Н 4 86;

N 15,08.

1 1 512238

9

Рассчитано, 7: С 50, 54", Н 4, 79

N 15,38

М - ГЗ-(2-гуанидино-4-тиаз олил)— фенил3-4-морфолинилметанимин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 208210 C (разложение) — соединение В 32

Анализ: С Н И 0>S

Найдено, Я: С 48,88; Н 4,70 ;

N 15,05.

Рассчитано, 7: С 49,10 Н 4,66

-N1494.

И-пропил-И -метил-И -(3- (2-гуанидино-4-тиазолил) феиил) -формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл.

105-106 С (разложение) — соединение

Ф 33.

Анализ 2 С Н Иь09 $

Найдено, Ж: С 50 21, Н 4,99, .

N 15,45.

Рассчитано, Ж: С 50,36, Н 5,14

N 15,32.

И-фенил-N --(3-.(2-гуанидино-4S тиазолил) фенил)-формамидин с т.пл.

167-168 С (разложение) — соединение

У 34.

Анализ: С Н N S

Найдено, 3: С 60,10:, Н 4,74

N 24,56.

Рассчитано. 7: С 60,69, Н 4,79

И 24,98.

И-этил-И -(3-(2-гуанидино-5-метил-4-тиазолил)фенил)-формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл.

155 С (разложение) — соединение

Р 35.

Анализ С„2 Н4 И О $

Найдено, 7: С 49,19; Н 4,82;

И 15,43.

Рассчитано, Ж: С 49,43 Н 4,90

И 15,72.

N-пропил-И -2 3-(2-гуанидино-5метил-4-тиазолил)фенил)-формамидин в випе малеата (из этанола) с т.пл. 160 C (разложение) — соединение Р 36.

Анализ: С25НгфЧ ьОз$ .Найдено, 7: C 49,86; Н 4,93;

И 15,52.

Рассчитано, 7: С 50,36 Н 5,14;

И 15,32.

N-пропил-И -(6-метил-3-(2-гуанидино-4-тиазолил)фенил )-формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл.

204-207 С (разложение) — соединение

У 37.

Анализ: С Н4ИьО S

Найдено, 9: С 50,00 Н 5,25;

И 15,45 °

Рассчитано, 7: С 50 36, Н 5,15, И 15,32.

N-пропил-N -Гб-хлор-3- (2-гуаниди-! но-4-тиазолил) фенил -формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл.

192-195 С (разложение) — соединение Ф 38.

Анализ: С гН,С1ь Nz 0< S

Найдено, 7: С 46,74; Н 4,51;

10 И 14,54.

Рассчитано, 7: С 46,44; Н 4,43, N 14,77.

N-пропил-N -(6-метокси-3-(2-гуанидино-4-тиазолил)фенил2-формамидин

15 в виде малеата (из этанола) с т.пл.

201-204 С (разложение) — соединение

У 39.

Анализ С Н И ьОз $

Найдено, 7: С 49,19, Н 5,07

20 N 14,74.

Рассчитано, Ж: С 48,93 ; Н 4,99;

И 14,89.

N-этил-N -(4-(2-гуанидино-1,3,4 тиадиазол-5-ил)фенин)-формамидин в

И виде малеата (нз этанола) с т.пл.

182-183 С (разложение) — соединение

N - 40.

Анализ:.С Н зИ„0 $

Найдено, Е: С 46,18; Н 4,49;

3p N 18,70.

Рассчитано, 7.: С 46,06; Н 4,45;

N 18,.80.

N-изопропил-И -(4-(2-гуанидино-1, 3,4-тиадиазол-5-ил)фенил)-формамиgHH B виде малеата (H3 3TBHoJIct) т.пл. 178 С (разложение) - соединение 12 41 °

Анализ: С QP 09S

Найдено, 1: С 46,95; Н 4,77;

4О N 18,42. Рассчитано, : С 47, 09; Н 4, 71;

N 18,31.

N-изопропил-N -(3-(2-гуанидино-1, 3,4-тнадиазол-5-ил)фенил)-формамидин в виде малеата (из ацетона) с т.пл.

166 С (разложение) — соединение

У 42.

Анализ С,„й,ф „0,$

Найдено,7: С 46,75; Н 4,68;

5О И 18,35 °

Расчитано, 7: С 47,09; Н 4,71;

И 18,31.

И-этил-N -(3-(5-гуанидино-1,2,4тиадиазол-3-нл)фенил - формамиднн в виде малеата (из этанола) с т.пл.

173-175 C (разложение) — соединение - 43.

Анализ: С Н N 0 S

1151208

55!!

Найдено, 7: С 45 92 Н 4, 50, N 18,69.

Рассчитано, %: C 46,06; Н 4,45;

N 18,80.

N-изопропил-N -(3-(5-гуанидиног t 2,4-тиадиаэол-3-ил) фенил) -формамидин в вице малеата (из этанола) с т.пл. 157 С (разложение) — соединение №- 44.

Анализ С „Н, Ч,О S

Найдено, %: С 46, 73; Н 4, 71;

N !8,21

Рассчитано, %: С 47,09; Н 4,71;

N 18,31.

N-этил-N — (4-(5-гуанидино-1,2,4тиадиазол-3-ил)фенил)-формамидин в виде малеата (из ацетона) с т.пл.

184 С (разложение) — соединение № 45.

Анализ: С Н вИ Ов Б

Найдено, %: С 45,70", Н 4,39;

N 18,68.

Рассчитано, 7: С 46,06; Н 4,45;

N 18,80.

N-пропил-М вЂ” (4-(5-гуанидино-1, 2, 4-тиадиаз ол-3-ил) фенил j-формамидин в виде малеата (из ацетона) с т.пл.

187 С (разложение) — соединение № 46.

Анализ Г Н „О Я

Найдено, %: С 46,86; Н 4,64

N 18,42.

Рассчитано, 7.: С 47,09, Н 4,71, N 18,31.

И-изопропил-N (4-(5-гуанидино1,2,4-тиадиазол-З-ил)фенил)-формамидин в виде малеата (из ацетона) с т.пл. 177 С (разложение) — соединение N - 47.

Анализ: С Н2вИ Ов 8

Найдено, %: С 46, 95 Н 4, 66;

N 13,27.

Рассчитано, %: С 47,09, Н 4,71, N 18,31.

N-метил-N- (3-(2-гуанидино-4-оксазолил)фенил )-формамидин в виде гидрохлорида (из этанола) с т.пл.

252-253 С (разложение) - соединение ¹ 48.

Анализ С Н, С1 ИвО Б

Найдено, 7: C 13,26; Н 4 ° 83i

N 25,37.

Рассчитано,%: С 43,51 Н 4,87;

N 25,37.

N-этил-N — 3- (2-гуанидино-4оксазолил)фенил)-формамидин в виде гидрохлорида (из этанола) с т.пл.

254-255 С (разложение) — соединение N 49.

Анализ С, Н,„С1„+ 0

Найдено, %: С 44,81, Н 5, 15, N 24, 12.

Рассчитано, 7: С 45,22 Н 5 22

5 N 24,34.

N-гексил-И -(3-(2-гуанидино-4I оксазолил)фенил)-формамидин в виде гидрохлорида (из этанола) с т.пл.

237-238 С (разложение) — соедине1О ние № 50.

А: С, Н„С1,И,О

Найдено, %: С 50,17; Н 6 57;

N 21,09.

Рассчитано, % С 50,87; Н 6,53;

15 N 20,94.

N-метил-N -(4-(2-гуанидино-4-оксазолил)фенил)-формамидин в виде гидрохлорида (из этанола) с т.пл. 239240 С (разложение) — соединение № 51.

20 Анализ: С Н, Cl2 И вО

Найдено, 7.: С 43,25; Н 4,87;

N 24,91.

Рассчитано, 7: С 43,51; Н 4,87;

N 25,37.

25 N-пропил-N - 14-(2-гуанидиыо-4оксазолил)фенил) -формамидин в виде гидрохлорида (из этанола) с т.пл.

232-233 С (разложение) — соединение

N - 52.

30 Анализ: С, НгоС1 ИвО

Найдено, 7: С 47,02; Н 5,58;

N 23,46 .

Рассчитано, 7: С 46,80; Н 5,61, N 23,39.

N-бутил-N — (4-(2-гуанидино-4оксазолил)фенил)-формамидин в виде гидрохлорида (из этанола) с т.пл.

233-235 С (разложение) — соединение № 53. .!О Анализ: С вй, Cl NвО

Найдено, %: С 38,41; Н 5,99;

N 22,14.

Рассчитано, 7: С 48,26, Fi 5 94 ;

N 22,52.

И-аллил-N — 14-(2-гуанидино-4-оксазолил)фенил1-формамидин в виде фума рата (из этанола) с т.пл. 150-152 С (разложение) — соединение ¹ 54.

Анализ C Н оИьО

Найдено, %: С 53,87; Н 5,06;

N 21,16.

Рассчитано, %: С 53 99; Н 5 04;

N 20,99, N-изопропил-N -(4-(5-гуанидино1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)-формамидин в виде малеата (иэ этанола) !!5!208

3,3

5,3

2,8

2,0

5,5

3,0

5 б

11

12,0

3,3

31,0

17

4,8

2,7

4,5

34,0

13 т.пл. 189 С (разложение) — соединение У 55.

Анализ: С,„Н,И 0

Найдено, %: С 48,10 Н 4,86;

И 18,61. 5

Рассчитано, %: С 48,55; Н 4,85, 18187.

И-метил-N - (4-(5-гуанидино-1,2, 4-оксадиазол-3-ил)фенил3-формамидин т.пл. 186-187 С (разложение) — сое- 10 динение Р 56.

Анализ: С„ Н„,И. О

Найдено, %: С 47,85; Н 4,57;

N 25,91.

Рассчитано, %: С 48,00; H 4,57; 15

N 26,12.

N-изопропил-И -(3-(5-гуанидино1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)-формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 167 С (разложение) — соеди- 20 пение !"- 57.

Анализ: С Н,И О

Найдено, %: С 48,96 Н 4,85

И 19,05 °

Рассчитано, %: С 48,55, Н 4,85; 25

N 18,87.

N-метил-N -(3-(5-гуанидино-1,2,4оксидиаэол-3-ил)фенил)-формамидин в виде нитрата (из метанола) с т.пл. 215-216 С (разложение) — сое- 30 динение и 58.

Анализ. С Н„ИзО

Найдено, : С 33 97; Н 3 88;

N 32,58.

Рассчитано, %: С 34,28; Н 3,92;

N 32,72.

N-аллил-И -(3-(5-гуанидино-1,2,4оксадиазол-3-ил)фенил)-формамидин в виде малеата (из этанола) с т.пл.

160 С (разложение) — соединение

Ф 59.

Анализ: ЦНЯ 1 О з

Найдено,%: С 48,21; Н 4,48;

N 18,80, 45

Рассчитано, %: С 48,74; Н 4,47;

N 18,95.

N-втор.-бутил-И -(3-(5-гуанидино1,2,4-оксадиазол-З-ил)-фенил)-форм— амидин в виде малеата (из этанола) с т.пл. 170 С (разложение) — соединение Р 60.

Анализ: С Н И О

Найдено, %: С 49,24, Н 5,18;

N 18,52. 55

Рассчитано, %: С 49,53; Н 5,10, N 18,38.

Фармакологические опыты.

Антагонистическое действие на Н рецепторы гистамина подтверждается в опытах в пробирке торможением зави сящих от Н биологических эффектов, в частности вызываемого гистамином положительного хронотропного эффекта и вызываемого гистамином выделения кислоты желудочного сока. Торможение положительного хронотропного эффекта исследовали в изолированных предсердиях морских свинок, суспендированных в 50 мл ванны, содержащей окисленный (О 95% СО 5%) раствор

Кребса-Генселейта, имеющий рН 7,4 и температуру 32 С. Ииокардиальный препарат с изометрическим натяжением

1 г стабилизировали 60 мин и миокардиальные сокращения регистрировали через изотермический рычаг, соединенный с тензодатчиком, биение регистрировали при помощи кардиотахометра.

После двухкратной контрольной реакции на гистамин (10 г/мл) к ванне добавляли исследуемые соединения в низкой концентрации и после 30-минутной выдержки предсердия снова обрабатывали гистамином. Хронотропную реакцию, которая протекала в присутствии антагониста, сравнивали с контрольной реакцией на гистамин и по полученным данным определяли процент уменьшения реакции, вызываемой гистамином. Кроме того, определяли среднюю эффективную концентрацию (ЗК )антагониста Н . Результаты опыта

Циметидин (известно) 1208 16

1 все исследуемые соединения применя- ли в виде свободного основания, следующие:

Соединение, В

115

ЭД мг/кг внутривенно

10 13

20

Циметидин(известно) Приведенные данные свидетельствуют о том, что новые соединения про являют большую активность, чем известное.

Составитель С.Кедик

Редактор М.Циткина ТехредЛ.Мартяшова Корректор Л.Пилипенкр

Заказ 2188/46 Тираж 384 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Способность исследуемых соединений к торможению выделения кислоты желудочного сока, вызываемого гистамином, исследовали после внутривенного или внутридуоденального введения крысам, у которых перфузия осуществлялась через желудок. При этом в аэрофагную н илорусно-антральную зону анестезированных животных (1 r/êã уретана внутрибрюшинно) вводили полиэтиленовую трубку при постоянной температуре. После промывки желудка для удаления остатков пищи начинали непрерывную перфузию желудка с применением 0,5 мл/мин солевого раствора с температурой

37 С, По истечении 30 мин после начала перфузии через каждые 30 мин собирали пробы, которые титровали на содержание кислоты 1 н.гидроокисью натрия. После достижения постоянного содержания кислоты начинали внутривенную перфузию гистамина (1 мг/кг-ч), которая продолжалась до окончания опыта. После достижения постоянной высокой степени выделения кислоты исследуемые соединения впрыскивали внутривенно вповышающихся дозах с целью выявления соотношения доза-реакция. Затем определяли эффективную дозу (ЭД ) . Исследуемые соединения проявляли высокую антисекреторную активность привнутривенной алпликации в дозе 100 мкг/кг или менее. Результаты опыта, в котором

0,020

О, 013

О, 019

0,035

0,073

О, 041

0,082

0,020

0,О74

0,050

0,028

0,051

0,560