Способ получения 3-(4-аминоэтоксибензоил) бензо( @ ) тиофенов или их солей

 

Способ получения 3-

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

О

° с

° Ю

° В

О

П

К-с оси сн К где

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3417550/23-04 (22) 02.04.82 (31) 246.334; 246.335; 331.045 (32) 03.04.81; 03.04.81; 16.12.81 (33) США (46) 07.05.85 Бюл. Ф 17 (72) Чарльз Дэвид Джонз и Кэри Злизабет Гоэттел (ClllA) (71) Зли Лилли Знд Компани (США) (53) 547.738 ° 07(088.8) (56} 1. Патент СССР Ф 701539, кл. С 07 D 333/56, 1979 (прототин). (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-(4-АИИНОЗТОКСИБЕНЗОИЛ)БЕНЗО(Ь)ТИОФЕНОВ ИЛИ ИХ

СОЛЕЙ. (57) Способ получения 3-(4-аминоэтоксибензоил)бензо(Ъ)тиофенов общей формулы где R . и Р— каждый С .-С 1-алкил нли 2 вместе образуют полиметилен с 4-6 атомами углерода, группу —.(СН ) 0(CH2)z— или -CH>CH(CH )CH2CH2-, или™их солей ацилированием пройзведного фенилбензо(Ъ)тнофена соединением общей формулы ю

Ry -хлор, бром нли йод;

R - Х или -NR<-R2-группа, где

Х - хлор или бром

R1 и R.< имеют укаэанные значения, .,SU „„и5ДДУ А (51) С 07 D 333/56 // А 61 К 31/38 в условиях реакции Фрицеля-Крафтса в инертном органическом растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан или дихлорметан, при температуре от комнатной до 100 С с последующей последовательной в случае необходимости обработкой полученного соединения, где R --X, амином формулы )1 )! ) 2 у где R к К имеют указанные эначения, и гидролиэом, о т л и ч а ю щ к и с я тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, в качестве. произ-. водного фенилбензо(Ъ)тиофена используют соединение общей формулы где R — группа - CÎR

R — нераэветвленный. или разветвленный С1-С -алкил или фенил, или группа -ЯО R» где R7 — неразветвлен- ный С>-С4-алкил или фенил; и гидро-. лиз проводят основанием, таким как гидроокись натрия, при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной среды в растворителе, таком как ннзщий спирт и/или тетраГидрофуран В случае, если К - -SO- -СОКЬ.

Приоритет по признакам:

03.04.81 R1 и R2 — каждый С1-С алкил или вместе образуют полиметилен с 4-6 атомами углерода.и группу. (СН2) 20(CH2) г

16.12.81 К1 и Кт вместе образуют группу — CH

1155157

QR5 (И) Изобретение относится к способу получения 3-(4-аминоэтоксибензоил) бензо() тиофенов общей формулы

3 где R u R — каждый С -С4-алкил или ! 2 вместе образуют полиметилен с 4-6 атомами углерода, группу

-(CHg > 0(СН2) — или

СН СН(СН))СН2СН2 или их солей, которые обладают биологической активностью и могут найти применение в медицине.

Известен один способ получения 20 соединений формулы (I), заключающийся в ацилировании соединением формулы где К1 — хлор, бром или йод1

R < — Х или — NR,R -группа, где Х вЂ” хлор или бром;

К! и К2 имеют укаэанные значения, Соединения формулы где R> —. алкилгруппа, фенацил- и п-галоидфенацилгруппа, в условиях реакции Фриделя-Крафтса в инертном органическом растворителе, таком как

1,2-дихлорэтан или дихлорметан, при температуре от -20 С до температуры о кипения реакционной смеси с последующим, в случае необходимости, переводом полученного соединения, где К4- Х, в соответствующее аминосоединение, и гидролиэе, например, путем обработки цинком в уксусной кислоте, если

R — фенацил- илип -галоидфенацил50

5 группа, и хлоргидратом пиридина, этилмеркаптидом натрия н трехбромистым бором, если Rg — алкилгруппа j13 .

Недостатком известного способа является низкий выход промежуточного продукта, полученного на стадии ацилирования, который не превышает 39Х, что соответственно сказывается на общем выходе целевого продукта (до

14%) .

Цель изобретения — повышения выхода целевого продукта.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения 3-(4аминоэтоксибензоил)бензо().тиофенов общей формулы (1), заключающемуся в том, что соединение общей формулы (Ш), где Š— группа — СОК, где R< — неразветвленный или разветвленный С -С1— алкил или фенил, или группа -SOzR>, где R — неразветвленный С -С -алкил

1 или фенил, подвергают ацилированию соединением общей формулы П в условиях реакции Фриделя-Крафтса в инертном органическом растворителе, таком как 1,2-дихлорэтан или дихлорметан, о при температуре от комнатной до 100 С с последующей последовательной, в случае необходимости, обработкой полученного соединения, где Rq — Х, амином формулы где К1 и R > имеют указ анные з н ачения, и гидролиз проводят основанием, таким как гидроокись натрия, при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной среды в растворителе, таком как низший спирт и/или тетрагидрофуран в случае, если R - S02R>, или водный низший спирт, в присутствии s качестве кисяотного катализатора метансульфокислоты, в случае, если

1 5 COR6

Выход на стадии ацилирования 7193Х общий выход 27-87%.

Пример 1. Гидрохлорид 6-ацетокси-2-(4-ацетоксифеиил)-3-(4-(2-пирролидиноэтокси)беизоил бенз(ь)тиофена.

25 г (0,092 моль) 4-(2-пирролидиноэтокси)бензойной кислоты в виде его гидрохлорнда нереводят в хлорангидрид растворением в 200 мл 1,2-дихлорэтаиа и добавлением одной капли диметилформамида к 36,5 г тионилхлорида. Смесь перемешивают в атмосфере азота в течение 2 ч, а затем упаривают в вакууме с получением хлорангндрида кислоты грязно-белого цвета.

К хлораигидрнду кислоты добавляют

1л 1,2-дихлорэтана, 20 r (0,0613 моль). ,6-ацетокеи-2-(4-ацетоксифенил)-бенз (Ь)тиофена и 73,4 г хлорида алюминия; в процессе добавления смесь энергич-, . 1155157 но перемешивают в течение 3 мин. Затем смесь перемешивают в течение

1 ч и выпивают в 1 л ледяной воды.

Слои отделяют и водный слой три раза экстрагируют порциями по 200 мл теплого хлороформа. Органические слои объединяют, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают

1 в вакууме с получением желтого масла, которое далее не очищают.

Пример 2. Гидрохлорид 6-бензоилокси-2-(4-бенэоилоксифенил)-3f4-(2-пирролидиноэтокси)бензоил)бенз(Ь)тиофена.

Хлорангидрид кислоты готовят из

18, 1- (0,066 моль) 4-(2-пирролидиноэтокси)бензойной кислоты гидрохлорида, как описано в примере 1. Хлорангидрид кислоть. затеи используют цля ацилировання 20 г (0,044 моль)

6-бензоилокси-2-(4-беизоилоксифенил)-бенз(ь)тиофена, как описано в примере t, с использованием 53,2 г (0,40 моль) хлорида алюминия. Образец неочищенного продукта в виде коричневой пены перекристаллизовывают из денатурированного этанола для получения аналитического образца, т.пл. 218-222 С.

30

Пример 3. Гидрохлорид 6-метансульфонилокси-2-(4-метансульфонилоксифенил)-3-(4-(2-пирролидинозтокси)бензоил)бензо(1)тиофена.

Хлорангидрид 20,4 r (0,075 моль) ЗЗ гидрохлорида 4-(-пирролидинозтокси) бензойной кислоты готовят, как описано в примере 1,и далее используют для ацилирования 20 г (0;05 моль) 6-метансульфонилокси-2-(4-метансульфонил.4В оксифенил)бензо()тиофена, как описано в примере 1, за исключением того, что все количество хлорида алюминия весом 60 r (0,46 моль) добавляют порциями сначала 30 г, а затем по 10 г с интервалом 15 мин. Реакционную смесь перемешивают 16 ч и обрабатывают, как описано в примере 1, с получением масла, которое крнстал лизируют из денатурированного спирта M с получением 27,5 г (0,042 моль) очищенного продукта, т.пл. 196-199 С.

Выход стадии ацилирования 84Х. Образец 4 r очищают далее путем хроматографии с получением аналитического образца, т.нл. 207-207,5 С. о

Н р и м е р 4. Гидрохлорид 6-метансульфонилокси-2-(4-метансульфонилоксифенил)-3-(4-(2-диметиламинозтокси)бензоил) бензо(о)тиофена.

Из 8,8 r (0,036 моль) гидрохлорида 4-(2-диметиламииоэтокси)бензойной кислоты готовят хлорангидрид, как описано в примере 1, к этому хлорангидриду кислоты добавляют 4 г (0,01 моль) 6 — метансульфонилокси-2(4-метансульфонилоксифенил)бензо(b)— тиофена, 150 мл 1,2-дихлорэтана и

14,4 г (0,108 моль) хлорида алюминия, из которого 4,,8 г добавляют сначала, а остаток — порциями по 3,2 г с интервалом 15 мин после начала добавления. Реакционную смесь через 45 мин после окончания добавления хлорида .алюминия выливают на лед. Образовавшийся осадок в водно-галоорганической смеси собирают фильтрованием с сушкой воздухом с получением 6,2 r неочищенного продукта, который рекристаллизуют из 90 мл метанола с получением

5,4 r (0,086 моль) очищенного продукта, т.пл. 204-208 С. Выход на этой о стадии составляет 86Х.

П р н м е р 5. Гидрохлорид 6-метансульфонилокси-2-(4-метансульфонилоксифенил)-3- 4-(2-гексаметилениминозтокси)бензоил)бензо(о)тиофена.

Из 4-(2-гексаметилениминоэтокси) бензоиой кислоты в виде ее гидрохлорида получают 5,6 г (0,019 моль) хлорангидрида, как описано в примере 1, за исключением того, что в качестве растворителя используют 50 мл толуола.

К хлорангндриду кислоты добавляют

150 мл 1,2-дихлорэтана, 13,4 г хлори" да алюминия и 5,0 г (0,013 моль)

6-метансульфонилокси-1 †(4-метансульфо" нилоксифенил)бензо(Ъ)тиофена. Смесь перемешивают 30 мин и дополнительно добавляют 1,7 г хлорида алюминия. Через 15 мин дополнительного переиешивания реакционную смесь выливают на лед. Слои отделяют и водный слой дважды промывают порциями по 50 мл хлороформа. Органические слои объединяют, промывают 25 мл водного раствора поваренной соли и высушивают сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают досуха с образованием 9,5 r масла, которое далее не очищают.

Пример 6. 3-(4-(2-диэтиламинозтокси)бензоил)-6-метансульфонилокси-2-(4-метансульфопилоксифенил)бенэо (Ь)тиофена гидрохлорид.

Порцию 5,2 г (0,019 моль) гидрохлорида 4-(2-диэтиламиноэтокси)бен115515" зойной кислоты превращают в хлорангидрнд и используют для ацилирования 5 (0,013 моль) 6-метансульфопилокси-2(4-метансульфонилоксифенил) бснзо (Ь ) тиофена согласно примеру 5. Количество хлористого алюминия составляет

15,1 r, и реакционную смесь перемешивают 1,5 ч после добавления хлористсго алюминия. Смесь обрабатывают как описано в примере 5, и получают желтую 1О пену, которая начинает кристаллизоваться после нескольких дней стояния. =e растирают вместе с денатурированным спиртом и рекристаллизуют из денатурированного спирта с получением 6,5 г 15

1 (О, 010 моль) очищенного кристаллического продукта, т.пл. 172-174 С.

П р и и е р 7. Гидрохлорид 3-(4(2-диизопропиламиноэтокси)бензоил)—

6-метансульфонилокси-2-(4-метансуль20 фонилоксифенил} бензо(6) тиофена.

Порцию 7,6 г (0,025 моль) гидрохлорида 4-(2-диизопропиламиноэтокси)— бензойной кислоты превращают в хлор25 ангидрид, как описано в примере 1, и используют для ацилирования 5 г (0,025 моль) 6-метансульфонилокси-" (4-метансульфонилоксифенил)бенэо(Ь)-тиофена в присутствии 20 r . (0,151 моль):хлористого алюминия.

Смесь обрабатывают как описано в примере 4, и получают 7,4 г кристаллического продукта после его растирания вместе с денатурированным спиртом. Продукт рекристаллизуют из де- 35 натурированного спирта с получением

6,5 г очищенного продукта, а порцию

1„5 г дальше очищают путем хроматографии на силикагеле с использованием смеси 1:3 метан/хлороформ в качестве элюента с образованием 1,15 г аналитического образца, т.пл. 198201 С.

3l р и м е р 8. Хлорангидрид 6-ме- 5 тансульфонилокси-2-(4-метансульфонилоксифенил)-3 - f4 (2-морфолиноэтокси)— . бензоил) бе.нзо(Ь) тиофена.

Указанный продукт получают согласно примеру 7 исходя из 7,2 г, 50 . (0,025 моль) гидрохлорида 4-(2-мор фопиноэтокси) бензойной кислоты и

5 г (0,025 моль) 6-метансульфонилокся-2-(4-метансульфонилоксифенил) бензо()тиафена. 55

Получают 4,25 r (0,064 моль) рекристаллизованного продукта, из которого 1,25 г очищают хроматографией, как о Ihcано в примере 7, с получени-: ем 0,9 r продукта, т.пл. 197-200 C.

Пример 9. Гидрохлорид 6-ацетокси- 2-(4-ацетоксифенил)-3- (4-(2-пи-. перидиноэтокси}бензоил) ензо(о) тиофена.

Лцилирующий агент в ниде хлорангидрида кислоты готовят взаимодействием 26,3 г (0,920 моль) гидрохлорида 4-(2-пиперидиноэтокси)бензойной кислоты, 36,5 г(0, 306 моль) тионилхло- рида и одной капли диметилформамида в 200 мл 1,2-дихлорэтана при перемешивании смеси и атмосфере азота при кипении. Затем реакционную смесь упаривают в вакууме досуха с получением требуемого гидрохлорида 4-(2пиперидиноэтокси)бензоилхлорида, который растворяют н 1 л 1,2-дихлорэтана. K этому раствору добавляют 20 r (0,613 моль) б-ацетокси-2-(4-ацетоксифенил)бензо(о}тиофена и смесь энергично перемешивают. После чего к этой смеси добавляют в течение 3 мин

73,4 r хлористого алюминия. Во время прибавления реакционная смесь становится темно-коричневой и вь деляется хлористый водород. Смесь затем перемешивают в течение 1 ч и выливают в 1 л ледяной воды. Слои отделяют и водный слой трижды экстрагируют

1 порциями по 200 мл теплого хлороформа.

Органические слои об >единяют, высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают в вакууме с образованием коричнево-желтого масла, кото-рое не очищают. Присутствие требуемого продукта подтверждено тонкослойной хроматографией (ТСХ) на скликагеле при использовании в качестве элюента

9/ 1 смеси хлороформ/метанол, которая подтверждает, что основное вещество имеет тот же К, что и 6-ацетокси-2(4-ацетоксифенил)-3-(4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил)бензо()тиофен.

Пример 10. Гидрохлорид 6-бензоилокси-2-(4-бензоилоксифенил)3-14(2-пиперидиноэтокси}бензоил)бензо(в) тиофена.

Пример осуществляют так яе, как и пример 9, исходя из 18,9 r (0,066 моль) гидрохлорида 4--(2-пиперидиноэтокси)бензойной кислоты и 20 r (О, 044 моль) б-бе н з оилок си.-2- (4-бензоилок сифенил) бензо (o) тиофена. Реакционную смесь перемешивают 1,5 ч и обрабатывают, как описано в примере 9, с получением требуемого продукта .в ви115515? де масла. Небольшую порцию требуемо о продукта кристаллизуют из денатурированного этанола для получения аналитического образца т.пл. 230-233 С, о индентичность которого подтверждена

ЯМР-спектром, Ь:1,30-2,50 (6Н, а.

NH (СН СН«)zСН 2) 2, 50-3, 75 (бН, МН(СН «:Н ) СН и ОСН СН Б); 4,56 (2Н, m., ОСН СН>N); 6,77 (2H, d, J=9 Гц, ароматические протоны в орто †положении к ОСО); 7,10-7,90 (17Н, m., арома. тический); 8,00-8,2? (6Н, ш., ароматический в орто-положении к С01; 12,30

12,80 (1Н, широкий синглет; NH).

Пример 11. Гидрохлорид 6-бен- 15 зосульфоннлокси-2-(4-бензолсульфонилоксифенил)-3-(4-(2-пиперидинозтокси)бензоил)бензо(Ь|п офена.

Из 8,21 r (о,029 моль) гидрохлорк.да 4- (2-пиперидиноэто;,. и) бензин=.,:;о -:: 26 кислоты получают хлорангидрид «ъ.с«к

r описано в примере 9, и его объединя:::. с 10 г (0 019 моль) 6--«= ензолсульфы:,"р:.:окси-2-(4-бензолсульфонилоксифенил) бенз(ь)тиофена в 500 мл 1,2-дихлорэта25 на и обрабатывают 22,9 r хлорида алюминия. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и обрабатывают, как описано в примере 9.

Продукт весом 15 r в виде грязной пе-щ

1 ны не подвергают дальнейшей кристаллизации. Образец, 1 г сырого продукта, очищают на хроматографической колонке размером 4 20 см с силикагелем, элюируя сначала хлороформом, а затем смесью 252 метанола в хлороформе: Фракции, содержащие продукт, объединяют и обрабатывают соляной кислотой для получения солянокислой соли, после чего упаривают в вакууме досуха с образованием продукта в виде масла, идентифицируют которое по максимуму поглощения при 1646 см в ИК-спектре, указывающем на -СО» функциональную группу продукта. Его идентичность также подтверждена в дальнейшем превращением в Ь-окси-2-(4-оксифенил)-3(4-(2-пнперидиноэтокси)бензоил)бенз(Ь)тиофен..

П р и и е р t2. Гидрохлорид 6 >< тансульфоннлокси-2-(4-метансульфонилоксифенил)- 3- (4-(2-ииперидиноэтокси)" бензоил бензо(1«)ткофена.

Хлорангидуид кислоты, полученный как описано s примере 9, иэ 2,0 г (0,07 моль) 4-(2-пинеридиноэтокси) бейэойиой кислоты хлоргидуата объединяют с 2 г (0,005 моль) 6-метансуль" фонилокси-2- (4-метансульфонилоксифе-, нил)бензо(Ь)тиофена в 50 мл хлористого метилена. Добавляют порцию 2,4 r трифторметансульфокислоты и смесь перемешивают в течение ночи при кипении. Затем реакционную смесь выливают на лед и в раствор бикарбоната натрия.

Органический слой высушивают над сульфатом магния и отфильтровывают. Фильтрат упаривакт в вакууме до желтой пены, которую обрабатывают избыточным количеством ЗЖ хлористого водорода в безводном метаноле. Смесь затем упаривают в вакууме досуха с получением белой пены, которую растворяют в 18 ил кипящего метанола. Раствор охлаждают и получают 3,1 г (0,0047 моль) продукта с т.пл. 128-130 С, который идентифицирован с помощью ЯИР-спектра, 1, 60-2,00 (6Н, m.,N(CH CHg ) CHg);

2,5? — 3, 75 (6Н, m ЯН(СИ СН ) CHg н (л,1 СН Ь); 3,36 (ЗН,S, СН БО );

Ç,46 (ЗН, S, CH>SO>); 4,45 (2Н широкий триплет, Л=б Гц, OCH>CH>N);

6,97 (2Н, д., J=9 Гц, ароматический в орто-положении к ОСИ ); 7,25 — 7,.80 (8Н, и., ароматические протоны); 8,25 (1Н, д., J=2 Гц, ароматический протон в орто-положении к О и S) 10,7011,00 (1Н, широкий сичглет, NH). Поглощение в ИК-спектре в таблетке с

KBr для кетонной СО наблюдается при

1640 см

Поглощение УФмакс « маке (E) в эта- ноле, нм: 273 (экстнинция 26,000);

290(коэффициент экстнинции 29,5000).

Выход на стадии ацилирования 93Х.

Пример 13. Гидрохлорид 6-метансульфонилокси-2-(5-метансульфонилоксифенил)-3-f4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил)бензо(Ь)тиофена.:

Из 19,7 r (0,069 моль) 4-(2-пиперидиноэтокси)бензойной кислоты гидрохлорида в 200 мл толуола с 44,9 г хлористого тионпла готовят хлорангидрид кислоты; который используют для ацилирования 20 г (0,050 моль) 6-метансульфонилокси-2-(4-метансульфонилоксифенил)бензо(1«)тиофена в присутствии 59,6 г хлористого алюминия.

Хлористый алюминий добавляют порциями в течение 30 мин, после чего реакционную смесь перемешивают 16 ч. Затем смесь выливают на 2 л ледяной воды и продукт экстрагируют из водного слоя двумя порциями по 200 мл теплого хлороформа. Органические фракции объединяют, вЫсушивают и упа1155157

10 ривают с получением масла, которое кристаллизуют из 350 мл метанола с получением 28 г сырого процукта с о

l т.пл. 133-135 С.

В следующей серии примеров защитные группы отщепляются от ацилированных соединений.

Пример 14. 6-гидроокиси-2(4-гидроксифенил)-3-j4-(2-пирролиди10 ноэтоксибензоил| бензо (b ) тиофен .

6-Ацетокси 2-(4-ацетоксифенил)-3 4-(2-пирролидиноэтокси)бензоил1— бензо(Ь)тиофен, полученный при ацилировании 10 r (0,031 моль) 6-ацетоксифенил-бенз(ь)тиофена хлорангидри15 дом кислоты, приготовленным из 25 г (0,092 моль) гидрохлорида 4-(2-пирролидиноэтокси)бензойной кислоты, добавляют в 275 мл метанола, после чего добавляют 55 мл 5 н. раствора едкого иатра. Смесь перемешивают при кипении в течение 45 мин и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в 300 мл метанола и дважды экстрагируют простым диэтиловым эфи25 ром. Слои простого эфира объединяют и снова промывают 1 н. раствором гидроокиси натрия. Водные слои объединяют, подкисляют до рН 2-3, после чего снова обрабатывают щелочью до рН ® около 8. Этот щелочной раствор несколько раз экстрагируют этилацетатом, органические слои объединяют, высушивают над сульфатом магния, отфильтровывают и упаривают в вакууме досуха. После многочасового высушивания в вакууме при кбмнатной темпера. туре вес остатка составляет 10,4 кг.

Анализ методом ЯИР показывает, что продукт представляет собой 6-окси-2- 40 (4-оксифенил)-3-(4-(2-пирролидино этокси)бензоил) бенз(Ь)тиофен, однако оВ содержит примерно эквимолярное количество этилацетата. Образец

1,02 г хроматографируют на 8,0 г си-. 4 ликагеля с использованием для элюирования смеси этилацетат/метанол (9:1). Размеры колонки 3 27 см, собирают 50 мл фракции. Фракции 13

27 дают желтое масло, которое растчо- . ряют в 30 мл 1 и. раствора гидроокиси натрия и перемешивают 15 мин при комнатной температуре, После одкисления 32 ил 1 н. соляной кислоты и придания основных свойств с помощью избытка бикарбоната натрия собирают желтое твердое вещество, которое высушивают в вакууме в течение ночи до веса 0,57 г. Этот продукт является чистым веществом, что подтверждает

ЯМР-анализ, данные УФ-спектров, а также элементный анализ.

Порцию i г полученного полупродукта снова хроматографируют на колонке с силикагелем (размер 3r30 см) с использованием в качестве элюента раствора метанол/хлороформ (1/9).

Собирают образцы объемом 50 мл и фракции 13-30 объединяют и упаривают досуха с получением желтого масла, которое растворяют в 30 мл 1 н. раствора гидроокиси натрия. Через раствор барботируют азот в течение 15 мин и добавляют лед и 32 мл 1 н. соляной кислоты. Затем добавляют 8 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, смесь перемешивают 1 ч и отфильтровывают. Твердое вещество промывают водой и сушат в вакууме„ после чего образец анализировали на 100 МГц.

ЯМР-спектр (06-диметилсульфоксид),, 0: 1 72 (4Н M э N(CHgCHg)z ) y 2 68 (

ОН-группе); 6,85 (1Н, к., Х> Нч- Hg

=9 Гц,J<

7, 18 (2Н, д., J=9 Гц, ароматический в мета-положении к ОН-группе);

7,25 (iH, д., J=9 Гц, 4 Н бензотиофенового кольца}; 7,67 (ZH, д., .1=9 Гц, ароматический в орто-положении к СО-группе); 9,75 (2Н, широкий синглет, ОН).

Пример 15. 6-окси-2-(4-оксифенил)-3-(4-(2-пирролидиноэтокси)— бензоил бензо()тиофен.

Желтое масло, полученное по примеру 1, растворяют в 700 мл метанола и добавляют 100 мл 5 н. раствора гидроокиси натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в 500 мл воды и промывают двумя порциями по 500 мл диэтилового эфира. Водный слой подкисляют до рН 2 холодной метансульфакислотой и разбавляют приблизительно до 3 л, после чего еще раз промывают двумя порцияии по t л диэтилового простого эфира. Водный слой отделяют, дегазируют в вакууме и делают основным путем осторожного

1155157 добавления бикарбоната натрия. Образовавшийся осадок собирают фильтрова; кием и промывают водой. Твердые вео, щества высушивают в вакууме при 70 С с получением 13 г неочищенного про- 5 дукта, который растворяют в 500 мл горячего ацетона, отфильтровывают и упаривают до объема приблизительно 100 мл. Раствор охлаждают и соскабливают с получением 11,3 г 10 (0,025 моль) продукта, который идентифицируют ЯИР-спектром, ИК-спектром, и который оказывается идентичным продуктам по примерам 14 и 18. Общий выход для ацилирования (пример 1) и 15 отщепления 40Х; по отношению к количеству используемого 6-ацетокси-2(4-ацетоксифенил)бензо(Ь) тиофена, Пример 16. 6-Окси- 2-(-оксифенил)-3- (4-(2-пирролидиноэтокси)бен- Ю зоил1 бензо (Ь ) тиофен.

К порции полупродукта, полученного в примере ?, добавляют 400 мл этанола, 400 мл воды и 55 мл метансуль25 фокислоты. Смесь нагревают в паровой бане в течение 72 ч и летучие соединения удаляют в вакууме. Остаток разбавляют 4 л воды и раствор промывают. двумя порциями по 1 л каждая, чистым диэтиловым простым эфиром. Оставшийся водный слой дегазируют в вакууме

О. и охлаждают до 20 С, добавляя лед.

Затем рН доводят до 8,4 добавляя водный раствор аммиака. Выпавший в осадок твердый материал собирают фильт- 35 рованием и промывают холодной водой.

Твердый материал высушивают при 60 С до постоянного веса !8,8 г, после чего перекристаллизовывают из ацетона с получением 16,3 г (0,0355 моль)очи-4 щенного продукта, который охарактеризован спектрами ЯМР и УФ так же, как и идентичные продукты по примерам

14 и 18. Общий выход при ацилировании (пример 2) и расщеплении 80Х по отно- 4> шению к количеству испол,зуемого при этом 6-бензоилокси-2-(4-бензоилоксифенил)бензо(в)тиофена, Н р и м е р 17. 6-Окси-2-(4-оксифенил)-3- (-{2-пирролидиноэтокси)бен-56 .зоил бензо(>)тиофен.

Порцию 5 r (0,0077 моль) гидрохлорида 6-метансульфонил-2-(4-метансульфонилоксифенил)-3-t4-(2-пирролидино" этоксй)бензоил)-бензо(Ь)тиофена раст-55

- воряют в 125 мл денатурированного спирта и 15 мл,5 н. едкого натра, по ле чего смесь перемешивают 1 ч при дефлегмиронании. Этанол упаривают в вакууме и остаток растворяют в воде. Смесь делают кислой с помощью

1 н. соляной кислоты и затем подщелачивают бикарбонатом натрия. Щелочной раствор экстрагируют три раза порциями по 100 мл этилацетата,высушивают над сульфатом магния и упаривают до масла в вакууме, вес масла 3,6 г. С помощью тонкослойной хроматографии показано; что масло содержит требуемое вещество при сравнении с заведомым образцом.

Масло очищают далее путем хроматографирования на колонке с силикагелем (размером 3,5 2,5 см) и собирают

20 мл фракций. Фракции 31 — 150 содержат 2,4 г (0,0052 моль) частично очищенного продукта, который идентифицирован тонкослойной хроматографией при сравнении с заведомым образцом требуемого продукта.

П р и и е р 18. 6-Окси-2-(4-оксифенил} -3- f4-(2-.пирролидиноэток си) бензоил) бенз о (о) тиофен ..

Порцию 23,8 r 0,36 моль) продукта из примера 3 добавляют к 600 мл тетрагидрофурана„ 240 мл метанола и

40 мл 5 и. раствора гидроокисн натрия. Смесь перемешивают 60 ч при комнатной температуре после чего упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 400 мл воды и раствор непрерывно экстрагируют диэтиловым простым эфиром в течение 8 ч. Водную фазу отфильтровывают, охлаждают до температуры ниже 10 С и подкисляют метанО сульфакислотой до рН 2. Затем фазу разбавляют водой приблизительно до 7 л и экстрагируют диэтиловьи простым эфиром. Водный слой дегазируют в вакууме и делают оеновным с ., помощью бикарбоната натрия. Выпавший осадок собирают, высушивают в вакууме и очищают хроматографировакием на колонке с силикагелем (размер колонки 4,5 60 см) с использованием в качестве элюента смеси с нзменяюшимся составом: от 2 л 1Х-ного метанола в хлороформе до 2 л 2SX-ного метанола в хлороформе, Собирают фракции по 20 мл, фракции 33 — 150 дают

13,5 г (0,029 моль) продукта с т.пл.

146-147 С после кристаллизации as

0 ацетона. Выход на стадии отщепленйя

81X.. УФ-спектр показывает полосу поглощения при 290 нм (32,500). ИКспектр имеет максимум при 1607 си

1155157 14 что соответствует конъюгированной кетоенольной системе.

П р.и м е р 19. 3- j(2-диметиламиноэтокси)бензоил1-6-окси-2-(4-оксифенил)бенэо()тиофен. 5

2 г (0,032 моль) продукта по примеру 4 растворяют в 100 мл денатури1 рованного этанола и 5 мл .5 н. гидроокиси натрия, после чего раствор перемешивают при кипячении в атмосфе- 10 ре азота в течение 1,5 ч. Смесь затем упаривают в вакууме для удаления большей части метанола, остаток растворяют в 200 мл воды и промывают

300 мл диэтилового простого эфира.

Водный слой дегазируют н барботируют азот через раствор для удаления следов простого эфира. Смесь затем .подкисляют t н. соляной кислотой и делают основной с помощью избытка бикарбоната натрия. Желтый осадок собирают, промывают холодной водой и высушивают с получением 1,21 r полупро— дукта. Затем готовят колонку с силикагелем размером.в 2 30 см и полупро -25 дукт очищают, элюируя смесью метанол/ хлороформ 1/9. Продукт, элюированный от прцмесей, собирают путем выпаривания фракций, содержащих продукт в виде желтого масла. Кристаллизация 30 из,ацетона, рекристаллизация из ацетона дают 0,64 г (0,0015 моль) требуемого продукта с т.нл. 141-144 С, который идентифицирован по ЯИР-спектру (D4 - диметилсульфоксид, 100 МГц), 3) 1 2,57 (2Н, т,, 3=6 Гц, NCHg); 4,05 (2Н, т., J=6 Гц, ОСН ); 6,66 (2Н, д., J=9 Гц, ароматические протоны в орто-положении к

ОН ру ) 6,85 (IH «, З 9 Гц 4у

J „ 2 Гц, Н5 бензотиофенового кольца); 6,90 .(2Н, д., J=9 Гц, аромати" ческие протоны в орто-положении к

ОСН -группе); 7, 18 (2Н, д., J=9 Гц, ароматмческие протоны s мета-положе- 4 нин к ОН-группе); 7,26 (tH, д., J

9 Гц, И4 бензотиофенового кольца);

7,34 (1Н, д., J 2 Гц, 07 бенэотиофенс«вого кольца); 7,65 (2Н, д., J 9 Гц, ароматические протоны в орто-положе- р ний к СО-группе); 9,73 (2Н, широкий

ОН).

УФ"спектр,3,„р„. {8) в этаноле нм:

29О (3250О) .

Ик-спектр в KBr демонстрирует нолосу 1608 см, соответствующую кето- 1 енольной системе. Масс-спектр, m/å:

433 (для C > Н NO< S рассчитано 433), Выход на стадии отщепления 46Х.

Пример 20. 3-Р4-(2-Гексаметилениминоэтокси)бензоил1-6-окси-2-(4оксифенил)бенэо(о)тиофен.

Способ по примеру 19 повторяют для гидролиза 9,0 r продукта по примеру 5.

Полупродукт весом 5,2 г представляет собой желтое твердое вещество., которое очищают хроматографированием, как описано в примере 19, за исключением того, что элюент переменного состава представляет собой 1,5 л 57.-ного метанола в хлороформе до 1,5 л 10Х-ного метанола в хлороформе. Собирают фракции по 20 мл, фракции 78 — 100 дают

2,45 г (0,0050 моль) желтой пены, которую идентифицируют по ЯИР-спектру (D -диметилсульфоксид, 100 ИГц), 1«53 (8Н„ c °, N(CH2CHgCH2) ; 2,65 (4H, м., Н(СН СН СН ); 2,81 (2H, ...

3=6 Гц, N(CH>CH

Я=6 Гц, NCH СН 0); 6,68 (2Н, д

J=9 Гц, ароматические протоны в ортоположении к OH-группе)„ 6„85 (IH, к., Ля4 н =9 Гц, J<> =2 Гц, Н5 бенэотиофенового кольца); 6,90 (2H, д., 1=

=9 Гц, ароматические протоны в ортоположении к ОСН -группе); 7,18 (2Н, д., J"-9 Гц, ароматические протоны в мета-положении к ОН-группе); 7,26 (IH, д., J 9 Гц, Н4 бензотиофенового кольца); 7,34 (1H, д,, Х=2 Гц, Н7 бензотиофенового кольца); 7,66 (2Н, д., J 9 Гц, ароматические протоны в орто-ноложении к СО-группе); 9,71 (2Н, широкий синглет, ОН).

Масс-спектр высокого разрешения: рассчитано для С > Н э NO

УФ-спектр.%„ „ (C) в этаноле демонстрирует полосу 290 нм (32,500) .

ИК-спектр в KBr показывает полосу

4 при 1608 см, относящуюся к кетоенольной системе. Общий выход на стадин ацилирования вместе с отщеплени" ем 41Х.

П р и и е р 21. 3-)4-(2-Диэтиламиноэтокси)бензоил) -6-оксн-2-(4-оксифенил)бенэо(Ъ)тиофен.

Порцию 4 r (0,006 моль) продукта по примеру 6 добавляют к 100 мл те рагидрофурана, 40 мл метанола и

t0 мл 5 н. гидроохиси натрия, после чего смесь перемешивают 24 ч нрн«комнатной температуре. Летучие соединения отгоняют в вакууме и щюдукт обрабатывают, как описано s примере 19.

16

1155157

Полученное желтое твердое вещество высушивают и подвергают очистке хроматографированием, как описано в примере 20. Очистка дает 2,0 г, (0,0043 моль) желтой пены, которая 5 идензична искомому продукту.

ЯИР-спектр (D -диметилсульфоксид

6, при 100 ИГц},3:0,93 (6Н, т., 3=7 Гц, CH CH ); 2,50 (4Н,к., 3=7 Гц, СН СН }

2,72 (2Н, т., 3=6 Гц, NCHz); 4,01 О (2Н, т., 3 6 Гц, OCH CHzN); 6,67 (2H, д., 3=9 Гц, ароматические протоны в орто-положении.к ОН-группе);

6 85 (1Н, к., J<<> =9 Гц, 3н

2 Гц, Н5 бензотиофенового кольца); 15

6,88 (2Н, д, 3=9 Гц, ароматические протоны в орта-положении к OCH );

7, 18 (2H, д., 3=9 Гц, ароматические протоны в мета-положении к ОН-группе); 7,27 (1H, д., 3=9 Гц, 4Н бензо- 20, гиофенового кольца); 7,34 (18, д., 3=2 Гц, Н7 бензотиофенового кольца);, 7,66 (2Н, д., J=9 Гц, ароматические протоны в орто-положении к CO-группе); 9,72 (2Н, широкии сииглет, ОН). 25

Масс-спектр высокого разрешения: рассчитано для С Н7 NO S 461,16607„ найдено 561.16551.

УФ-спектр Яц„„(Я) в этаноле."

290 нм (34000). 30

ИК-спектр в KBr: полоса при

1608 с 1, которая относится к кетоенольной системе. Выход на стадии отщепления 72Х Общий выход по ацилированию (пример 6) и otùåïëåíêî 54Х.

Пример 22. 3-I4-(2-Диизопро= пиламиноэтокси)бензоил1-6-окси-2-(4аксифеннл)бензо(Ь)тиофен.

Порцию продукта по примеру 7 весом

5 г (0,0073 моль) гидролизуют, как описано в примере 21 и остаток, полученный после удаления летучих компонентов смеси, растворяют в 300 мл воды. Раствор промывают 150 мл смеси диэтиловый эфир/этилацетат, 15:1, а затем подкисляют метансульфокислотой.

Раствор затем промывают 200 мл диэтилового простого эфира и дегазируют в вакууме, после чего делают основным путем добавления бикарбоната натрия.

Выпавшее твердое вещество собирают, промывают в вакууме с получением

3,2 г полупродукта. Подупродукт хроматографируют на колонке (2,54 6 1 см) с силикагелем, используя для элюирова ния смесь переменного состава, начи. ная от 2 л 2Х-ного метанола в хлороформе до 2 л 20Х-ного ме-анола в хлороформе> и полученныи ».родукЗ h3 Hp. скольких фракций нсушивают в вакууме до постоянного веса 2,5 г (0,0051 моль) оч;-,щенного вещества, которое охарактеризовано ЯИР-спектром

» (В диметилсульфосид, 100 N1 ц), о

0Ä.96 (12Н, д., 3=7 Гц (СН(СН ) )

2,?2 (2H, т., 3=-6 Гц, NCH ); 2,96 (2Н, и., 3=7 Гц, (СН{СН ) ) ); 3,88 (2Н, т.. 3=6 Гц, ОСН ); 6 65 (2Н, д., 3=9 Гц, ароматические IIpoTOHbl B opto положении к ОН-группе); 6,83 (1Н, к., 3„ „ =9 Гц, 3н „. =2 Гц, Н5 бензстиофенового кольца); 6,87 {2H, д,, J=

=9 Гц.,ароматические протоны в ортоположении к ОСН -группе); 7,15 {2Н, д., 3=9 Гц, ароматические протоны в мета †положен к OH-группе); 7,26 (1Н, д., J=9 Гц, Н4 бензотиофенового кольца); 7.,32 (1Н, д., J=2 Гц, Н7 бензотиофенового кольца); 7,64 (2H, д., J=9 Гц, ароматические протоны в орто-положении к CÎ-группе); 9,70 (2H, широкий =инглет, OH).

Nacc-спектр высокого разрешения:

pace"- для 3 на .-;=° . о: -69.,99. ™

УФ-с":,=-ктр в этаноле „, Е ; д с

290 нм (32000} .

ИК-спектр в KHr: голоса при

1605 см, относящаяся к кетоеноль" ной системе. Выход на стадии отщелления 7оТ. Общий выход стадий ацилирования (пример 7) и отщеиления 27Х

H p и м е р 23. 6-Окси-2-(4-оксифенил)-3-„4-(2-морфолиноэтокси)бензоил1 бензо(»}тиофее».

3 г продукта (0.0045 моль), полученного по примеру 8, гидролизуют, обрабатывают и хроматографируют в соответствии с примером 22. Получают

1,95 ". {0,0041 моль} желтой пены, которая не кристаллизуется,.но по данныч ЯКР-спектра идентифицирована как искомый продукт.

ЯИР-спектр {В -дииетилсульфоксьщ, 100 ИГц}, 3 -2„42 (4Н, м., N(CH@CHz))

0) 2,б4 (2H, »., J=6 Г»», NCH СН ВАЛ»

3,54 (4H, м., N(CHzCHz)z0); 4,08 (2H, т., 3=6 Гц, ИСН СН OAr); 6,64(2Н, д., 3=9 Гц, аромзти:PcKBB протоны в ортоположении к OH-группе ; 6,82 (1Н, к., 3н 1, --9 Гц, J>> „, =.2 Гц, Н5 бензотиофенового кольца); 6,89 (2H, д., 3=9 Гц,, ароматические протоны в opto-, положении к ОСНg-группе); 7, 15 (2Н, д., 3-9 Гц, ароматические протоны в мета-положении к OH--группе); 7,23

1155157 18 (1H, д., J=9 Гц, Н4 бензотиофенового кольца); 7,31 (1Н, д., 3=2 Гц, Н7 бензотиофенового кольца; 7,63 (2Н, д., J=9 Гц, ароматичекие протоны в орто-положении к СО); 9,68 (1Н, с °, ОН); 9,72 (1Н, с., OH) .

Масс-спектр высокого разрешения: вычислено для С> Н НО Я 475,14533; найдено 475,1456

Выход стадии отщепления 91Х. Об- 10 щий выход стадий ацилирования (пример 8) и отщепления 23Х.

Пример 24. 6-Окси-2-(4-оксифенил)-3-(4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил) -бензо(Б) тиофен.

4 г (0,0061 моль) гидрохлорида

6-метансульфонилокси-2-(4-метансульфонилоксифенил)-3- (4-2-пиперидиноэтокси)бензонл)бензо(Ь)тиофена объединяют со 100 мл денатурированного 20 спирта и 10 мл 5 н. гидроокиси натрия и перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение

1,5 ч в атмосфере азота. Затем реакционную смесь упаривают в вакууме 25 досуха и остаток растворяют в 200 мл воды и промывают 300 мл диэтилового . простого эфира. Водную фазу дегазируют в вакууме и затем барботируют через нее азот, чтобы удалить следы щ эфира. Затем смесь подкисляют 1 н. соляной кислотой, а затеи делают основной с помощью избытка бикарбоната натрия. Осадок собирают фильтрацией и промывают холодной водой, при этом- получают 2,4 г полупродукта. Полупро,дукт очищают на колонке с силикагелем (2 ° 30 см): сначала элюируют

700 мл 5Х-ного раствора метанола в хлороформе,а затеи 1 л 10Х-ного раст-4в вора метанола в хлороформе. Сначала выходят примеси, фракции, содержащие искомый продукт, объединяют и упаривают в вакууме, при этом получают

t,78 г желтого масла. Масло растворя.45 ют в 6 мл ацетона, вводят затравку и охлаждают в холодильнике; при этом получают 1,2 г (0,0025 моль) очищенного продукта с т.пл. 143-147 С. Иден0 тичность продукта подтверждают сле- $Q дующим образом.

ЯИР-спектр (100 ИГц, 0 -диметил сульфоксид),11: 1,20-1,65 (6Н, м., й(СН СН ) ЗСН ); 2,30 — 2,45 (4Н, м., Н(СН СН ) СН ); 2, 60 (2Н, т., J=6 Гц, ОСН СК Н); 4,06 (2Н, т., Л6 Гц, ОСН СН Н); 6,68 (2Н, д., J 9 Гц, ароматйческие протоны в орто-положении к ОН-группе); 6,85 (1Н, д., J„

=9 Гц, J>< „=2 Гц, Н5 бензотиофенового кольца); 6,90 (2Н, .д., 1=9 Гц, ароматические протоны в орто-положении к ОСН СН М); 7,18 (2Н, д., 1=9 Гц, ароматические протоны в мета-положении к ОН-группе); 7,25 (1Н, д., J=

=9 Гц, Н5 бензотиофенового кольца);

7,66 (2Н, д., J=9 Гц, ароматические протоны в орто-положении к CO) 9,72 (2Н, широкий синглет, OH).

УФ-спектр в этаноле h „ (E):

290 нм (34,000).

Электронный ударный масс-спектр:

Ф

М при m/е 473. Выход на стадии отщепления составляет 42Х.

Пример 25. 6-Окси-2-(4-оксифенил)-3-(4-(2-пиперидиноэтокси)бемзоил) бензо ($) тиофен .

3,6 г (0,0054 моль) 6-метансульфо= нилокси-2-(4-метансульфонилоксифемил)3- (4-(2-пиперидиноэтокси) бензоил бензо(Ь)тиофена растворяют в 100 мл теграгидрофурана и добавляют 40 мл метанола и 10 мл 5 н. раствора гидроокиси натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и затем обрабатывают, как описано в примере 24, при этом получают 3,5 r желтого вещества. Грязный продукт очищен на хроматографической колонке с силикагелем, с помощью элюента переменного состава: от 5Х-ного до ЗОХ-ного раствора метанола в хлороформе. Фракции, содержащие продукт, упаривают, при этом получают 1,85 г маслянистого продукта, который рекристаллизуют из ацетона, после чего получают 1,25 г (0,0026 моль) очищенного продукта с о т.пл. 141-144 С. Выход на стадии отщепления 49Х.

Пример 26. 6-Окси-2-(4-оксифенил)-3-(4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил)бензо(Ь)тиофен.

Маслянистый продукт, полученный в примере 9 — гидрохлорид 6-ацетокси2-(4-ацетоксифенил)-3-j4-.(2-пиперидиноэтокси)бензоил) ензо(Ь)тиофена растворяют в 700 мл метанола и 100 мл

5 н. гидроокиси натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем упаривают до масла при температуре ниже 440 С. Оста0 ток растворяют в 500 мл воды и дважды промывают порциями диэтиловог6 простого эфира по 500 мл. Водную фазу подкисляют до рН 2 холодной 50Хной метансульфокислотой, разбавляют

1155!57 до объема около 3 л и дважды промывают 1-литровыми порциями диэтилового простого эфира. Затем воднув фазу отделяют, тщательно дегазируют в вакууме и деллют основной водным раство- 5 ром аммиака. Полученные твердые вещества отделяют фильтрованием и высуо шивают в вакууме при 40 С, при этом получают 14,2 г неочищенного продукта, который хроматографируют на ко- !О лонке 5 ° 5 см с силикагелем активности 1, элюируя 15Х-ным раствором метанола в хлороформе. Фракции, содержащие продукт, упаривают досуха, .при этом получают желтую пену, которую 15 перекристаллизовывают из ацетона, при этом получают 11,9 г (0,025 моль) продукта, который практически идентичен продукту, описанному в примере 24, по данным ЯИР-,УФ- кИК-спект- 20 роскопии. Общий выход при ацилировании (пример 9) и отщеплении 41Х.

П р и и е р 27. 6-Окси-2-(4-окси— фенил)-3-(4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил)бензо(Ь)тиофен. 25

Полупродукт, полученный, как описано в примере !О, — гидрохлорид

6-бензоилокси-2-(4-бензоилоксифенил-3- 14-(2-пиперидиноэтокеи)бензоил)бензо(ь)тиофена объединяют щ с 400 мл воды и 55 мл метансульфоновой кислоты. Смесь перемешивают при нагревании на паровой бане в течение 72 ч и затем упаривают до масла, которое разбавляют во35 дой до 6 л. Водный раствор дважды промывают порциями диэтилового простого эфира по 1 л и затем полностью дегазируют в вакууме, охлаждают до

Ю

20 С и делают основным путем добавле-4в ния водного аммиака, до рН 8.4, Выпавший в осадок продукт отделяют фильтрованием и высушивают в вакууме, а затем иерекрнсталлизопывают иэ приблизительно 80 мл ацетона. Про- 45 дукт высушивают в вакууме при 40 С, ири этом получают 18,1 г (0,038 моль) кристаллов, котщые но данным ЯИР-, масс"снектров., КЕ- и УФ-анализов практически идеитичны продукту, полу- 50 чеиному в примере 24. Общий выход при ацилировании (пример 10) н отщеплении 87X.. и р и и е р 28. 6-Окси-2-(4-оксифенил)-3-(4-(2-.илерндиноэтоксн)бен- 5 зоил)-бенэ-(Ь) тиофен, Маслянистый гндрохлорид 6-бензолсульфонилокси-2-(4-беязолсульфонил20 оксифенил) -3- j4 — (2-пиперидиноэтокси)бензоил) бенза (h) тиофена, полученный, как опи àíî в примере 1 1, добавляют к 300 мл денатурированного этанола и 30 мл 5 н. гидроокиси натрия в атмосфере азота при перемешивании и кипячении обратным холодильником в течение 2 ч. Затеи смесь упаривают в вакууме и остаток растворяют в

600 мл воды, а затем промывают 800мл дизтилового простого эфира. Водный слой подкнсляют до рН 2,0 метансульфоновой кислотой, разбавляют водой до 6 л и двал;цы промывают порциями диэтилового эфира объем по 2 л. Водную фазу дегазируют в вакууме и делают основной до рН 8,4 водным раствором аммиака. Образовавшиеся желтокоричневые кристаллы отделяют, промывают водой и высушивают в вакууме о при 40 С, при этом.:нолучают 7,4 г (0,016 моль) искомого продукта. После окончательной рекристаллйэации из ацетона получают светлые желтовато-коричневые кристаллы, которые по данным ЯИР-, УФ-спектров практически идентичны искомому продукту, полученному в соответствии с примером 24. Общий выход при ацилировании (пример 1 1) и отщеплении 82Х.

В следующей группе примеров защищенное диоксиисходноое соединение аци лируют ацилирующим агентом, несущим отщепляемую группу Х, которую .затем, замещают амином с целью создания основной боковой цепи.

Пример 29. 6-Метансуяьфонилокси-2-(4-метансульфонилоксифенил)—

3-(4-(2-хлорэтокси)бензоил1бенэо(Ъ)тиофен.

Из 1,1 г (0,0048 моль) 2-(хлорэтокси)бенэойной кислоты получают хлорангидрид в соответствии с примером 9, этот хлорангидрид объединяют с 1,2 r (0,0029 моль) 6-метаисульфонилоксй-2-(4-метансульфонилоксифенил)бензо(Дтиофеном, растворенным в 25 мл 1,2-дихлорэтана в присутствии 0,5 мл трифторметансульфоновой

I кислоты. Смесь перемешивают ttpH кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч и затем выливают в ледяную воду. Органическую фазу отделяют, экстрагируют раствором бикарбоиатанатрия, высушивают над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, при этом получают 1,9 г неочищенного про-.

22 . 1155157

21 дукта. При хроматографировании на колонке (4 8 см) с силикагелем, элюированием смесью толуол/этилацетат

9/1 получают 1,2 (0,0021 моль) неочищенного промежуточного продукта, ко- 5 торый рекристаллизуют из метанола, при этом получают кристаллы с т.пл.

123-124 С. Максимум поглощения СО о функциональной группы находится в об-! ласти 1650 см, ИК-спектр снимают в хлороформе. Выход 71Х.

Пример 30. 6-Метансульфонилокси-2-(4-метансульфонилоксифенил)->

3- (4-(2-бромэтокси)бензоил1бенэо(ь)тиофен.

1 r (0,00408 моль) 4-(2-бромэтокси)бензойной кислоты превращают в хлорангидрид и соединяют с 1,2 г (0,0030 моль) 6-метансульфонилокси-2(4-метансульфонилоксифенил)бензо(Ь)— тиофеном, 20 мл дихлорметана и 0,5 мл трифторметансульфоновой кислоты.

Смесь перемешивают при кипячении.с обратным холодильником в течение ночи и затем выливают в ледяную воду. Органическую фазу отделяют, промывают раствором карбоната натрия, высушивают и унаривают в вакууме, при этом . получают 2,1 r коричневого масла.

Масло хроматографируют на колонке

4 8 см с силикагелем с помощью элюента толуол/этилацетат 9/1,îáúåäèíÿþò фракции, содержащие продукт, и упаривают в вакууме, при этом получают

1,8 r (0,0029 моль) очищенного продук.И та в виде масла. Продукт идентифицируют по ИН молекулярному иону, m/е

626, в масс-спектре с полевой десорбцией и по положению максимума полосы поглощения в HK-спектре, снятом в 40 хлороформе при 1645 см отвечакмце: функциональной группе СО . Небольшое количество вещества перекристаллизовывают из метанола, при этом получао ют белые кристаллы с т.пл. 105-107 С.4

Выход 977..

Пример 31, 6-Иетансульфонилокси-2-(4-метансульфонилоксифенил) -3(4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил) бензо(h)тиофеиа гидрохлорид.

1,5 г (0,024 моль) б-метансульфонилокси-2-(4-метансульфонилоксифенил)

3- (4- (2-бромэтокси) бен зоил) бензо (о )— тиофен соединяют с 5.мл пиперидина, 25 мл безводного диметилформамида и

150 мл иодида калия. Смесь перемешивают нри комнатной температуре в течение 2 ч и .затем упаривают в вакууме досуха. К остатку добавляют 25 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и смесь экстрагируют двумя порциями этилацетата объемом по

25 мл каждая. Органические фазы объединяют и пять раз промывают порциями водного раствора хлористого магния, упаривают досуха с образованием коричневого масла. K маслу добавляют

50 мл 3_#_.-ного раствора хлористого водорода в метаноле и смесь упаривают досуха. Затем к смеси добавляют 10 мл метанола и смесь нагревают и упаривают до объема 8 мл. Затем ее охлаждают и осаждают очищенный промежуточный продукт, т.пл. 128-130 С. Получают около 1,6 г (0,0024 моль) очищенного промежуточного продукта. Выход 99 .

Пример 32. Гидрохлорид 6-метансульфонилокси-2-(4-метансульфонилоксифенил-3- (4-(2-пиперидиноэтокси)— бензоил)бензо(Ь)тиофена.

0,58 г (0,0010 моль) 6-метансульфонилокси-2-(4-метансульфонилоксифенил)-3- 14-(2-хлорэтокси)бензоил) .:ензо()тиофена соединяют с 20 мл диметил<юрмамида, 4,8 мл пиперидина и

100 мг иодида калия, смесь перемешивают при 40 С а з,.тем 2 ч при 50 С.

Смесь упаривают до образования коричневого масла в вакууме, масло обрабатывают, выливая его в 50 мл .насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и дважды экстрагируют смесь порциями этилацетата по 40 мл. Органические фазы объединяют, дважды промывают порциями насыщенного водного раствора хлорида натрия объемом по

100 мл и концентрируют в вакууме до масла. К маслянистому осадку добавляют 50 мл ЗЖ-ного раствора хлористого водорода в метаноле, кислую смесь концентрируют снова до масла, которое растворяют в горячем денатурированном этаиоле и кристаллизуют. Первая порция очищенных кристаллов составляет 0,4 г (0,006 моль) ИК- и

УФ-спектры идентичны аналогичным параметрам продуктов, полученных в примерах 12 и 31. Выход 607..

Пример 33.. Гидрохлорид 6-метансульфонилокси-2-(4-метансульфонилоксифенил.1-3-,(4-(2-пирролидиноэтокси)— бенэоил)бензо(о)тиофена.

1,19 г. продукта (0,00188 моль) полученного в соответствии с примером 30, 20 мл безводного диметилформамида и 3,4 г (0,048 моль) свежедис-, 115515, 24

23.Власова меэей

Корректор А.Зимокосов

Заказ 2743/46 Тираж 384 . Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент";- r.Óàãîðîä, ул.Проектная, 4 тилпированного гирролидина помещают

0 в колбу при 25 С, затем добавляют

100 мг иодида калия в виде порошка и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем S смесь упаривают в вакууме, добавляют 25 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия, смесь дважды . экстрагируют порциями этилацетата по 25 мл. Экстракт пять раз промывают порциями водного раствора хлористого натрия по 20 мл, высушивают над сульфатом магния и упаривают до получения коричневого масла. Масло растворяют .в 25 мл раствора соляной кислоты в метаноле, который готовят добавлением 10 мл ацетилхлорида к

100 мл метанола в атмосфере азота при

0 С. Затем смесь упаривают досуха в о вакууме и полученную пену рекристал-20 лизуют из денатурированного этанола, прй этом получают1,07 г (0,001661 моль кристаллов с т.пл. 206-207 С. Вы-. ход 87Х.

Пример 34. Гидрохлорид 6-метансульфонилокси-2-(4-метансульфонилоксифенил-3- (4- (2-(3-метилпирролидино)этокси1бензоил)бензо(Ь)тиофена.

Порцию весом 4,92 г (0,0079 моль)

6-метансульфонилокси-2-(4-метансуль-,>0 фонилоксифенил)-3-(4-(2-бромзтокси)— бензоил)бензо(0)тиофена соединяют с

3 мл (0,035 моль) З-метилпирролидина, 60 мл безводного диметилформамида и

200 кг иодида калия. Смесь перемешивают при 70 С в течение 3 ч, и затем упаривают до масла в вакууме. Остаток .растворяют в 80 мл зтилацетата и раствор промывают 100 мл .воды, 100 мл насыщенного раствора бикарбоната нат-46 рия и 100 мл . насыщенного раствора хлористого натрия. Затем упаривают в вакууме до коричневого остатка. K этому остатку добавляют 100 мл 3Х-ного раствора хлористого водорода в ме-45 таноле и смесь снова упаривают досуха. Остаток кристаллизуют иэ денатурированного этанола, при этом получают 3,6 r (0,0054 моль) очищенного

Ф

Составитель Т

Редактор В.Петраш Техред А.Кике проме..уточного продукта, т.пл. 124127 С. Выход 687.

П .р и м е р 35. 6-Окси-2-(4-оксифенил-3-14- 2-(3-метилпирролидин)зтокси)бензоил)бензо(L) тиофен.

3 r (0,0045 м) 6-метансульфонилокси-2-(4-метансульфонилоксифенил)-3(4-(2-(3-метилпирролидин)этокси).бензоил бензо(в)тиофен растворяют в

200 мл тетрагидрофурана и 80 ид метанола и добавляют 25 мл 5 н. раствора:

f гидроокиси натрия. Смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре и затем унарнвают до образования красного масла в вакууме. Масло растворяют в 600 мл воды, экстрагируют 400 мл диэтилового простого эфира и подкисляют до рй 2 холодной метансульфокислотой. Водную фазу экстрагируют 400 мл диэтилового простого эфира, дегазируют в вакууме и делают основной, доводят рй до 8,4 холодным

333. -ным раствором аммиака. Образует-. ся осадок, который отделяют фильтрованнем; высушивают и очищают хроматографированием на силикагеле. Колонка имеет диаметр 7 см и глубину f0 сИ, продукт злюируют смесью хлороформ: метанол 95:5, при этом получают 1,6 г (0,0034 моль) искомого продукта. Его идентифицируют по молекулярному иону в масс-спектрах высокого разрешения, который равен 473, 16608; теоретичес-. кое значение 473, 164001. Выход 754 .

Таким образом, использование в предлагаемом способе в.качестве исходного соединения для ацилировамия соединения формулы (1П), в котором используют иные защитные для оксигруии группы, чем в известном, позволяет значительно повысить выход целевого пуодукта.

Приоритет но признакам: .

03.04.81 Е и R — каждый алкю 1 1

С1-С или вместе образуют нолимети» лен с 4-6 атомами углерода и груипу (СН )д 0(СНр) е

16. 12.81 — Е и К> вместе образу" ют группу — CH2CH(CH p) CHVCH -.

Способ получения 3-(4-аминоэтоксибензоил) бензо( @ ) тиофенов или их солей Способ получения 3-(4-аминоэтоксибензоил) бензо( @ ) тиофенов или их солей Способ получения 3-(4-аминоэтоксибензоил) бензо( @ ) тиофенов или их солей Способ получения 3-(4-аминоэтоксибензоил) бензо( @ ) тиофенов или их солей Способ получения 3-(4-аминоэтоксибензоил) бензо( @ ) тиофенов или их солей Способ получения 3-(4-аминоэтоксибензоил) бензо( @ ) тиофенов или их солей Способ получения 3-(4-аминоэтоксибензоил) бензо( @ ) тиофенов или их солей Способ получения 3-(4-аминоэтоксибензоил) бензо( @ ) тиофенов или их солей Способ получения 3-(4-аминоэтоксибензоил) бензо( @ ) тиофенов или их солей Способ получения 3-(4-аминоэтоксибензоил) бензо( @ ) тиофенов или их солей Способ получения 3-(4-аминоэтоксибензоил) бензо( @ ) тиофенов или их солей Способ получения 3-(4-аминоэтоксибензоил) бензо( @ ) тиофенов или их солей Способ получения 3-(4-аминоэтоксибензоил) бензо( @ ) тиофенов или их солей 

 

Похожие патенты:

Изобретение относится к производным 2-фенил-бензо(в) фурана и -тиофена, которые могут быть пригодны для лечения зависящих от экстрогенов заболеваний, например гиперплазии предстательной железы, рака молочной железы, рака эндометрия, неовуляторного бесплодия и меланомы

Изобретение относится к сульфонамидному соединению формулы I, где R1 - алкил, алкенил, алкинил; А представляет необязательно замещенную гетероциклическую группу, исключая бензимидазолил, индолил, 4,7-дигидробензимидазолил и 2,3-дигидробензоксазинил; Х - алкилен, окса, окса(низший) алкилен; R2 - необязательно замещенный арил, замещенный бифенил, его соли и фармацевтической композиции, включающей это соединение

Изобретение относится к ингибиторам тирозинкиназ типа бис-индолилсодержащих соединений формулы I где Z означает группу общей формулы II где A, B, X, Z, R1-R10 имеют значения, указанные в формуле изобретения, а также к способу их получения и лекарственному средству на основе этих соединений

Изобретение относится к новым триароматическим аналогам витамина D общей формулы (I): где R1 – СН3 или –СН2 –ОН, R2 –СН2 –ОН, X–Y – связь формул (а) или (с) где R6 – Н, низший алкил, W – О, S или –СН2-, Ar1, Ar2 – циклы формул (е), (j), (k), (m) R8, R9, R11, R12 – H, низший алкил, галоген, ОН, CF3,R3 – где R13, R14 – низший алкил, CF3, R15 – Н, ацетил, триметилсилил, тетрагидропиранил, или их соли

Изобретение относится к новому соединению, имеющему следующую общую формулу (2), и способу его получения: в которой R1 представляет атом водорода или солеобразующий металл, R2 представляет прямую или разветвленную C1-C7 галогеналкильную группу, m представляет целое число от 2 до 14, n представляет целое число от 2 до 7 и А представляет группу, выбранную из следующих формул (3)-(6), (17)-(20), (23), (25) и (26): где в формуле (6) R3 представляет прямую или разветвленную C1-С5 алкильную группу, в формулах (18) и (20) R8 представляет прямую или разветвленную C1-C5 алкильную группу, прямую или разветвленную C2-C5 алкенильную группу или прямую или разветвленную С2-С5 алкинильную группу, в формуле (23) каждый из R21, R22 , R23 и R24 независимо представляет атом водорода, прямую или разветвленную C1-C5 алкильную группу, прямую или разветвленную C1-C 7 галогеналкильную группу, атом галогена или ацильную группу, и в формулах (25) и (26) Х представляет атом галогена, или энантиомеры соединения, или гидраты, или фармацевтически приемлемые соли соединения или его энантиомеров

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), или их сольватам и фармацевтически приемлемым солям, которые обладают антиаритмической активностью, включающей аритмию предсердий, желудочковую аритмию, фибрилляцию предсердий и фибрилляцию желудочков, а также фармацевтическим композициям на их основе

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается производных аминодикарбоновых кислот общей формулы (I) и лекарственого средства, способного к стимуляции растворимой гуанилатциклазы независимо от содержащейся в ней гем-группы и способного вызывать релаксацию сосудов, содержащего, по меньшей мере, одно соединение общей формулы (I)

Изобретение относится к новым замещенным феноксиуксусным кислотам (I), в которых: Х представляет собой галоген, циано, нитро или С1-4алкил, который замещен одним или более чем одним атомом галогена; Y выбран из водорода, галогена или C1-С6алкила, Z представляет собой фенил, нафтил или кольцо А, где А представляет собой шестичленное гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее один или два атома азота, или может представлять собой 6,6- или 6,5-конденсированный бицикл, содержащий один атом О, N или S, или может представлять собой 6,5-конденсированный бицикл, содержащий два атома О, причем фенил, нафтил или кольца А все, возможно, замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, CN, ОН, нитро, COR9, CO2R6, SO2 R9, OR9, SR9, SO2 NR10R11, CONR10R11 , NR10R11, NHSO2R9 , NR9SO2R9, NR6CO 2R6, NR9COR9, NR6CONR4R5, NR6SO 2NR4R5, фенила или C1-6 алкила, причем последняя группа, возможно, замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена; R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или С1-6алкильную группу, R4 и R5 независимо представляют собой водород, С3 -С7циклоалкил или C1-6алкил, R6 представляет собой атом водорода или C1-6алкил; R 8 представляет собой С1-4алкил; R9 представляет собой C1-6алкил, возможно, замещенный одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена или фенила; R10 и R11 независимо представляют собой фенил, 5-членное ароматическое кольцо, содержащее два гетероатома, выбранных из N или S, водород, С3-С7циклоалкил или C1-6алкил, причем последние две группы, возможно, замещены одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена или фенила; или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать 3-8-членное насыщенное гетероциклическое кольцо, возможно, содержащее один атом или более чем один атом, выбранный из О, S(O)n (где n=0, 1 или 2), NR8

Изобретение относится к области синтеза новых аналитических реагентов комплексообразующего типа, пригодных для допирования наночастиц и использования в области люминесцентно-спектрального анализа, технологии биочипов, а также в качестве экстрагентов ионов тяжелых и редкоземельных металлов
Наверх